Clifutinib Besylate

2025年以来，二级市场的创新药行情，犹如凤凰涅槃，在数年沉寂之后突然爆发出惊人的势能，成为全市场最为炙手可热的投资主题之一。从表面来看，是海外MNC对中国在研创新药管线的BD，呈现数量爆发、金额不断破记录的良好趋势，直接催生了二级市场对于创新药赛道的再认识和价值重估。仅仅今年前5个月，创新药海外授权交易总金额已达455亿美元，这个数字，此前几年无人敢想象。更深层次的原因，是中国创新药产业在最近10余年的集中资源投入和不断摸索之下，所取得的实质性的长足进步。2024年，我国累计在研创新药达到4000余款，约占全球30%。量变引发质变，在创新药研发的多个细分领域，都有中国药企的在研管线，冲到了全球一线阵营。2025年夏天，东阳光药，这家在创新药赛道的一直相对“低调”的中国药企，即将以全新的姿态亮相港股。这家准IPO企业，其历来的风格都是埋头于研发，对外的曝光度相对不高，但是就相关的创新药管线而言，其布局广泛，多条技术路线齐头并进，多款重磅管线的研发进度处于行业一线位置，且具备同类产品“best-in-class”的潜力。这是一家尚未被市场所充分认知的创新药赛道的“低调大佬”。慢病领域：首个国产进入III期临床的IPF新药伊非尼酮特发性肺纤维化（IPF）是一种严重的慢性肺部疾病，其典型症状为干咳、进行性加重的呼吸困难、肺组织变硬、瘢痕化，因此被称为“肺纤维化”；而“特发性”三个字，则强调这种病的病因和发病机制尚不清楚。研究数据显示，IPF患者确诊后的中位生存期仅3-5年，是一种死亡率堪比大多数肿瘤的恶性疾病。根据弗若斯特沙利文报告，2023年中国IPF患者为16万例，预期2030年增至34万例。IPF新药的开发难度极大，2014年尼达尼布及吡非尼酮III期成功开启IPF抗纤维化治疗新纪元，此后的10多年时间，全球多项临床研究都以失败告终。然而，即使是尼达尼布和吡非尼酮这两款成功上市的药物，疗效也较为有限，而且高发生率的副作用也会导致部分患者用药中断。因此，IPF治疗领域，亟需开发出便于服用、更安全、能够有效延缓或阻止纤维化进展的全新药物。伊非尼酮是东阳光药在研的IPF治疗新药，通过同时抑制TNF-α及TGF-β1的释放以及阻断TGF-β1-smad信号通路，抑制胶原等细胞外基质的沉积和纤维化进展。体外细胞实验结果表明，伊非尼酮活性优于吡非尼酮百倍以上，在肺类器官纤维化模型和动物模型上，伊非尼酮药效明显优于吡非尼酮和尼达尼布，同时具有很好的成药性特征。伊非尼酮还有用药便捷的优势：凭借较长的药物半衰期，伊非尼酮可以实现每日1次的用药频率，服用次数少且剂量更低，远优于现有药物（每日2-3次），对于多为中老年的IPF患者来说更便于服用，有利于提高患者长期服药依从性，这对于IPF疾病控制至关重要。目前，伊非尼酮II期临床试验的期中分析已达到研究终点：伊非尼酮在IPF患者中疗效突出，安全可耐受，量效关系确切，更便于IPF患者用药。伊非尼酮具备疗效和安全性以及顺应性等多重优势，具有Best in class潜力，有望重塑IPF治疗生态，为IPF患者提供更有效、更安全、更便捷的一线治疗选择。从研发进度而言，伊非尼酮是首个国产进入III期临床的IPF原研新药，同时已在美国完成I期临床试验，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定，具备了走向全球市场的潜在预期。代谢领域：差异化设计驱动的三靶点GLP-1类药物以GLP-1类药物为代表的降糖减重药物的巨大商业化成功，激发了资本对于代谢赛道的热烈追逐，东阳光药在这个领域也早有布局，其重磅管线的进度处于全球一线序列。2025年4月24日，东阳光药对外宣布，公司自主研发的1类创新药HEC-007注射液，获国家药监局（NMPA）核准签发《药物临床试验批准通知书》，批准开展2型糖尿病以及超重或肥胖两项适应症的临床试验。HEC-007是一种脂肪酸侧链修饰GLP-1/GCG/GIP三靶点多肽新药，通过作用于胰高血糖素（GCG）受体、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，协同各自对控糖与减重的生理作用，有望带来更佳的减重、降糖及其他伴随疾病的治疗效果。如果说司美格鲁肽引领了单靶点GLP-1药物的时代，替尔泊肽在双靶点GLP-1药物时代称霸，那么降糖减重赛道的下一个时代，将属于三靶点GLP-1类药物。临床前与临床数据表明，通过在单一疗法中组合多种代谢通路，可能实现多重作用以改善疗效，GLP-1/GCG/GIP三靶激动剂通过协同激活多个受体，可以进一步强化减重，同时改善血糖血脂等代谢指标。以当下研发进度最为领先的礼来的Retatrutide（瑞他鲁肽）为例，这款同为GLP-1/GCG/GIP三靶点的药物，目前的临床试验表现堪称惊艳，其24周减重幅度已接近25%，且未达到平台期。目前，全球共有约10余个GLP-1/GCG/GIP三靶点药物处于临床研究阶段，其中除了礼来的瑞他鲁肽处于3期临床试验阶段以外，其他药物基本处于I/II期临床试验阶段。也就是说，东阳光药的HEC-007的研发进度，处于全球一线阵营。同时，HEC-007的现有研究数据，也显示了这款药物诸多的潜在优势。临床前研究中，HEC-007组的减重效果明显，其减重幅度显著优于同剂量对照组司美格鲁肽（GLP-1单靶点）、替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶点）与瑞他鲁肽（GLP-1/GCG/GIP三靶点）。此外，HEC-007还有潜在的安全性优势，大鼠和食蟹猴毒理研究数据表明，HEC-007整体毒性反应较替尔泊肽以及瑞他鲁肽更轻，胃肠道反应更小。此前，同为中国药企的联邦制药，以2亿美元首付款和20亿美元的总交易金额，将一款GLP-1/GIP/GCG三靶点管线授权给国际药企巨头诺和诺德。更早的时候，恒瑞医药将手中的GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂HRS-4729，作为核心资产之一，成立了一家NewCo，不仅收到了1.1亿美元的首付款，而且总交易金额接近60亿美元。由此可见，GLP-1三靶点药物，目前在全球医药行业具有极高的价值含量。作为全球为数不多的进入临床试验阶段的GLP-1三靶点药物，HEC-007是不折不扣的稀缺资产，随着更多临床研究的推进，HEC-007具备很大的BD出海的预期。肿瘤赛道：多个差异化优势显著的创新管线作为创新药行业最重要的赛道之一，肿瘤领域一直是东阳光药战略重点。长期以来，东阳光药坚持差异化研发策略，立足于解决未被满足的临床刚需，以显著的临床获益为目标，目前已经布局20+个创新管线，覆盖合成致死、肿瘤免疫、TCE、CAR-T、ADC等多条技术路线，其中多个管线进具备成为“BIC”或者“FIC”的潜力。克立福替尼：首个进入III期临床国产FLT3抑制剂急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病亚型，占成人急性白血病的80%，每年新发病例约2-4万例。作为一种恶性血液肿瘤，AML的生存率较低。其中，60岁以下AML患者5年生存率为35-40%，60岁以上患者5年生存率为5-15%。多年以来，虽然围绕着AML的治疗，全球医药产业开展了大量的研发工作，但是目前该领域仍然存在着未被满足的临床刚需。以FLT3突变为例，这是一种AML迄今已发现的基因突变中最为常见的类型，高达30%的 AML患者中出现FLT3突变，其中FLT3-ITD突变是最常见类型，伴有该突变的AML患者往往预后较差，复发风险增加，总生存期缩短。目前，我国针对携带FLT3突变的AML患者的靶向治疗选择极为有限，仅有一款进口药吉瑞替尼可用于FLT3突变的复发/难治性AML，但是年治疗费用高达80万元，昂贵的价格严重影响了药物的可及性。克立福替尼是东阳光药自主研发的第二代高选择性FLT3口服小分子抑制剂，拟定适应症为FLT3-ITD突变的AML。根据已经读出的临床研究数据，克立福替尼相对同类药物，已经展现出更优的治疗潜力。针对既往仅经历一线治疗的FLT3-ITD（+）的AML患者，在与在研同靶点药物奎扎替尼的非头对头数据比较中，克立福替尼的治疗效果都更加出色，其40mg完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复率（CR/CRh率）（30.8% VS 11%）、CR率（7.7% VS 4.1%）均超过奎扎替尼。目前，克立福替尼单药治疗复发/难治AML正在国内进行III期临床，这也是国内首个进入III期临床的国产高选择性FLT3抑制剂，研发进度领先。与此同时，其联合化疗针对初治AML患者的Ib/II期临床也正同步开展，展现出全面覆盖不同治疗阶段的潜力。考虑到AML领域显著的临床治疗需求，克立福替尼的商业价值极为可观。2024年，东阳光药与三生制药旗下沈阳三生制药有限责任公司（简称：沈阳三生）就克立福替尼达成国内商业化合作。该产品上市后，将依托沈阳三生在血液肿瘤领域成熟的销售网络和专业推广能力，加速市场渗透。有预测数据显示，克立福替尼达凭借其显著的临床优势和可及性提升，在中国区销售峰值有望达30-40亿人民币，成为血液肿瘤领域的重要治疗选择。根据全球白血病及AML患病率，克立福替尼全球销售潜力可达10亿美金。HEC53856：满足化疗性贫血的巨大临床需求CIA（化疗性贫血）通常是由于化疗药物的毒性作用而引发的贫血，其发生机制涉及骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道功能以及营养障碍等方面，是恶性肿瘤患者进行化疗时常见并发症之一，影响患者生活质量及治疗过程，因此CIA的治疗也是肿瘤综合管理过程中的重要环节。中国有400万~500万实体瘤患者，其中约75%的患者需要接受化疗，而这些患者中有78.8%的患者在治疗期间可能会出现CIA，因此存在巨大的未被满足的临床需求。当前临床针对CIA的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成素治疗和铁剂补充等，但这些传统疗法均存在明显的临床局限性，临床治疗迫切需要更优效、顺应性更好的药物。HEC53856片是东阳光药自主研发的HIF-PHI靶向新药，在化疗性贫血的治疗方向，展现出巨大的潜力。HIF-PHI治疗贫血的机制与既往药物迥然不同。HIF-PHI是通过模拟低氧环境下的氧感应通路，抑制脯氨酰羟化酶（PHD），提升HIF-α水平，促进EPO生成，同时改善铁代谢，从而达到治疗贫血的目的。研究数据表明，HEC53856片展现出卓越的综合优势：其安全性优于罗沙司他，药代动力学性质较恩那度司他和德度司他更具优势，并在降胆固醇的额外获益方面超越恩那司他，彰显出成为BIC药物的巨大潜力。目前，HEC53856片已在国内正式启动针对非髓系恶性肿瘤化疗相关性贫血的II期临床试验，这是国内第二个进行肿瘤化疗贫血适应症开发的HIF-PHI项目，研发进度处于行业领先位置。此外，HEC53856片针对肾性贫血适应症的临床试验也在同步推进，研发进度靠前，充分展现了该药物在多种贫血治疗领域的广阔应用前景和临床开发潜力。阿斯利康针对肾性贫血的同靶点药物罗沙司他，自2021年上市以来，已实现国内近30亿元的年销售额规模，这也充分说明了该适应症存在巨大的临床需求。 HEC5385片凭借潜在的临床优势和领先的研发进度，未来在化疗性贫血和肾性贫血这两大适应症上具有广阔的市场前景，业内预测其在中国市场的年销售额将超50亿元。HEC201625：具备BIC潜力的口服PD-L1抑制剂近年来，PD-1/PD-L1类药物已经成为肿瘤免疫治疗的基石性药物，并且这个领域的深入创新仍然在持续进行。口服PD-L1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的新兴剂型，相较于传统的静脉注射单抗及皮下注射剂型，在给药便利性、安全性、联合治疗潜力等方面，都展现出显著优势，因此也是当下该领域热门的研发方向。目前，全球范围内仍无PD-L1小分子抑制剂获批上市，所有在研的PD-L1小分子管线中，东阳光药的HEC201625，凭借着前沿的设计脱颖而出，具有“Best in class”的巨大潜力。临床前体内药效单药疗效数据显示, 在多个免疫系统人源化的肿瘤模型中，HEC201625展示与PD-L1抗体相当甚至更强的抗肿瘤活性，其中在PD-L1抗体不敏感的肿瘤模型如人非小细胞肺癌NCI-H358和人三阴性乳腺癌MDA-MB-231模型中，HEC201625的单药疗效均优于PD-L1抗体。因此，东阳光药的口服PD-L1抑制剂不仅仅是简单的剂型升级，更是具备相对PD-L1单抗治疗效果升级的潜力。基于PD-L1小分子产品的口服便利性及潜在安全性好（几乎无免疫原性）等优势，HEC201625可开发全口服小分子联用治疗方案，有望替代PD-1/PD-L1抗体与其他药物联合治疗，以降低临床免疫相关毒副作用。临床前联合给药体内药效数据显示，HEC201625与5-氟尿嘧啶（化疗药）、VEGF单抗（抗血管生成药）、KRAS G12C抑制剂（靶向药）联用均具有协同抗肿瘤效果，与更多的药物联合用药以及全口服联合用药方案正在不断探索和开发中。目前，全球PD-1/PD-L1药物的市场规模超过500亿美元，预计至2028年全球市场规模近700亿美金，作为差异性优势突出的小分子PD-L1抑制剂，HEC201625在这个广阔的市场中具备巨大的商业价值预期。结语以上项目，只是东阳光药在研项目的冰山一角，作为一家在创新药赛道积累了20多年的创新药企业，其研发团队多年潜心钻研的过程中，已经沉淀了大量高价值的知识产权。截至目前，公司已在全球范围内累计申请发明专利总量超过2400项，授权发明专利1400多项，在中国制药公司中名列前茅。根据弗若斯特沙利文报告，以2014年1月1日至2023年12月31日在中国公布的专利数量及授权专利公告数量统计，东阳光药在中国制药公司中排名第一。在创新药赛道，从慢病治疗的“Best in class”纤维化药物，到当下最热的GLP-1类药物，乃至差异性显著的肿瘤治疗药物，这种全面的赛道布局，在整个行业当中也是相对稀缺的。雄厚的管线布局背后，是东阳光药已经建成的全方位、一体化的自主研发能力，其拥有超过1100名研发人员，自有研发平台能够覆盖化学药及生物药完整生命周期。简而言之，这家手握数十款极具竞争力的创新药管线、同时拥有完备销售网络体系的创新药企业，已经成为中国创新药产业一支不容忽视的力量。近日，东阳光药已经通过了港交所聆讯，拟以介绍方式在香港主板实现整体上市，对于关注创新药板块的投资者而言，在二级市场创新药赛道，又一家极具竞争力的BioPharma公司，即将华丽亮相！