Seven glucagon-like peptide-1 receptor agonists and polyagonists for weight loss in patients with obesity or overweight: an updated systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials

Review

作者: Li, Mengting ; Cao, Weiling ; Zheng, Guimei ; Xie, Zeyu ; Deng, Weishang ; Liang, Zhuoru

PURPOSE:

This study aimed to provide evidence-based support and a reference for the efficacy and safety of seven glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and polyagonists for weight loss in patients with obesity or overweight through a network meta-analysis.

METHODS:

Relevant randomized controlled trials (RCTs) with an intervention duration of at least 16 weeks assessing seven GLP-1 receptor agonists and polyagonists (mazdutide, 6 or 4.5 mg; retatrutide, 12 or 8 mg; tirzepatide, 15 or 10 mg; liraglutide, 3.0 mg; semaglutide, 2.4 mg; orforglipron, 45 or 36 mg; and beinaglutide, 0.2 mg) in patient with obesity or overweight was searched using three databases (Cochrane Library, PubMed, and Embase) from creation to August 30, 2024. The primary outcome was the percentage change in body weight from baseline. Secondary outcomes included changes in waist circumference, hemoglobin A1c, and fasting plasma glucose level from baseline; adverse events, serious adverse events, adverse event withdrawal, and hypoglycemic events. We conducted a frequentist random-effects network meta-analysis to analyze the data extracted from the RCTs using Stata 16.1 software.

RESULTS:

Twenty-seven RCTs of seven GLP-1 receptor agonists and polyagonists and 15,584 patients were included in the network meta-analysis. In terms of efficacy, compared with placebo, retatrutide 12 mg (-22.10 % in body weight and - 17.00 cm in waist circumference), retatrutide 8 mg (-20.70 % and - 15.90 cm), and tirzepatide 15 mg (-16.53 % and - 13.23 cm) were the three most efficacious treatments for reducing body weight and waist circumference. However, these treatments were less effective in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). In addition, patients with a high body mass index (BMI) or longer treatment cycles exhibited significantly greater weight loss than those with a low BMI or shorter treatment cycles. In terms of safety, patients without T2DM had a higher incidence of adverse events than those with T2DM. None of the interventions increased the incidence of serious adverse or hypoglycemic events (˂54 mg/dL). There was no significant difference in the incidence of adverse event withdrawal for all interventions in head-to-head comparisons. In addition, disparities in race, BMI, and treatment cycles did not significantly increase the incidence of adverse events. Finally, the sensitivity and publication bias analyses indicated that the basic analysis results were reliable.

CONCLUSION:

Retatrutide (both doses) and tirzepatide exhibited superior efficacy compared to other GLP-1 receptor agonists and polyagonists in reducing body weight and waist circumference. Patients without T2DM, those with a high BMI, and individuals undergoing longer treatment cycles demonstrated significantly greater weight loss and reductions in waist circumference. Dual or triple receptor agonists (GLP-1 plus glucose-dependent insulinotropic polypeptide and/or Glucagon receptor) are more effective for weight loss than GLP-1 receptor agonists.

2024-11-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Metabolomics and molecular docking-directed anti-obesity study of the ethanol extract from Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino

Article

作者: Zhang, Qi ; Yang, Jiahui ; Li, Caihong ; Zhuang, Baojun ; Mosongo, Isidore ; Deng, Yaling ; Jiang, Jiaming ; Hu, Kaifeng ; Xu, Suyun ; Hu, Youfan

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (G. pentaphyllum) is an oriental herb documented to treat many diseases, including obesity, hyperlipidemia, metabolic syndromes and aging. However, the anti-obesity mechanism of G. pentaphyllum remains poorly understood.

AIM OF THE STUDY:

To reveal the anti-obesity mechanism of G. pentaphyllum Extract (GPE) in High-Fat Diet (HFD)-induced obese mice through untargeted metabolomics, Real-Time Quantitative PCR (RT-qPCR), and immunohistochemical experiments. Additionally, to tentatively identify the active constituents through LC-MS/MS and molecular docking approaches.

MATERIALS AND METHODS:

GPE was prepared using ethanol reflux and purified by HP-20 macroporous resins. The components of GPE were identified by Liquid Chromatography- Mass Spectrometry (LC-MS) system. Forty-two C57BL/6 J mice were randomly and evenly divided into six groups, with seven mice in each group: the control group, obese model group, Beinaglutide group (positive control), and GPE low, medium, and high-dose groups (50 mg/kg, 100 mg/kg, and 200 mg/kg of 80% ethanol extract). Body weight, liver weight, blood glucose, blood lipids, and liver histopathological changes were assessed. Untargeted metabolomics was employed to characterize metabolic changes in obese mice after GPE treatment. The expression of genes related to differential metabolites was verified using Real-Time Quantitative PCR (RT-qPCR) and immunohistochemical experiments. The constituents with anti-obesity effects from GPE were tentatively identified through molecular docking approaches.

RESULTS:

A total of 17 compounds were identified in GPE. GPE significantly lowered body weight, total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in obese mice and reduced liver weight and hepatic steatosis. Serum metabolomics identified 20 potential biomarkers associated with GPE treatment in obese mice, primarily related to tryptophan metabolism. GPE treatment downregulated the expression of Slc6a19 and Tph1 and upregulated Ucp1 expression. Molecular docking illustrated that compounds such as 20(R)-ginsenoside Rg3, Araliasaponin I, Damulin B, Gypenoside L, Oleifolioside B, and Tricin7-neohesperidoside identified in GPE exhibited favorable interaction with Tph1.

CONCLUSION:

The extract of G. pentaphyllum can inhibit the absorption of tryptophan and its conversion to 5-HT through the Slc6a19/Tph1 pathway, upregulating the expression of Ucp1, thereby promoting thermogenesis in brown adipose tissue, facilitating weight loss, and mitigating symptoms of fatty liver. Triterpenoids such as Araliasaponin I, identified in GPE, could be the potential inhibitor of Tph1 and responsible for the anti-obesity activities.

2024-02-01·Journal of diabetes

The efficacy and safety of beinaglutide alone or in combination with insulin glargine in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus who are inadequately controlled with oral antihyperglycemic therapy: A multicenter, open‐label, randomized trial

Article

作者: Wang, Li ; Fu, Jianfang ; Liu, Xiangyang ; Liu, Jianrong ; Fang, Yujie ; Yang, Wenjuan ; Ji, Qiuhe ; Huang, Xinxi ; Ming, Jie ; Lai, Jingbo

Abstract:

Background:

To compare glycemic control in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) whose blood glucose levels were inadequately controlled with oral antidiabetic drugs after beinaglutide alone or combined with insulin glargine (IGlar).

Methods:

In this 16‐week multicenter, randomized clinical trial, 68 participants randomly received beinaglutide or IGlar for 8 weeks, then the two drugs in combination for 8 weeks. The primary outcomes were the proportion of individuals achieving their glycemic target and the change in glucose variability as measured with a continuous glucose monitoring system from baseline to 8 and 16 weeks.

Results:

Both the beinaglutide and IGlar groups showed increased proportions achieving their glycemic target at 8 weeks, and the combination augmented the proportion reaching the glycated hemoglobin target from 25.42% at 8 weeks to 40.68% at 16 weeks. The beinaglutide group showed a significant reduction in body weight, body mass index, waist circumference, and systolic blood pressure. Beinaglutide elevated high‐density lipoprotein cholesterol by 0.08 mmol/L (95% confidence interval [CI], 0.00–0.16), and diminished low‐density lipoprotein cholesterol by 0.21 mmol/L (95% CI, 0.05–0.48), whereas IGlar showed no effect. Though IGlar was more efficient in lowering fasting plasma glucose than beinaglutide at comparable efficacies (to −1.57 mmol/L [95% CI, −2.60 to −0.54]), this difference was abolished in patients whose fasting C‐peptide was ≥0.9 ng/mL.

Conclusion:

Beinaglutide exhibited a favorable hypoglycemic effect on patients with T2DM, and in combination with IGlar, glucose level was further decreased. Low fasting C‐peptide in patients may reduce the glycemic response to beinaglutide therapy. We recommend that C‐peptide levels be evaluated when using or switching to the novel glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists beinaglutide.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov: NCT03829891.

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项与贝那鲁肽相关的新闻（医药）

2024-12-08

·药时代

国内减重赛道战局开启：礼来、诺和诺德、恒瑞、信达...

报名倒计时2天！与300+朋友们欢聚一堂！~ 2024年ADC、siRNA、分子胶等热点药物研发风向标 | 药时代直播间正文共： 4542字 6图预计阅读时间： 12分钟跨国药企巨头礼来，再为已经极度内卷的代谢领域减重赛道加了一把火。起因是礼来旗下替尔泊肽（tirzepatide）在一场临床试验中，头对头击败了最大竞争对手——诺和诺德的司美格鲁肽，且主要终点和5个关键次要终点数据均优于后者。礼来在12月4日晚间发布的官微消息中表示，替尔泊肽（tirzepatide）与司美格鲁肽（semaglutide）相比，实现了1.47倍的相对体重减轻。已上市7年，颇有下一代“药王”潜力的司美格鲁肽，即将被刚上市两年的后来者迎头赶上，行业关注度自然不会小。消息公布后，礼来股价应声上涨，前一日以813.33美元/股收盘的情况下，当地时间2024年12月4日盘中股价一度涨超846美元/股，当日成交量超32亿美元，市值破7800亿美元。但在尤为火热的减重赛道，诺和诺德司美格鲁肽的对手从来不止一个，礼来德替尔泊肽既是后来者，亦是被追赶者。国内市场，恒瑞、信达、华东医药等企业早已摩拳擦掌，一众国产同类药物蓄势正等待开局。海通国际研报指出，如今全球糖尿病减重市场正处于GLP-1类药物兑现期，司美格鲁肽和替尔泊肽带动市场快速增长的同时，下一代升级药物也逐渐成为全球关注重点。随着新产品陆续获批上市销售竞争加剧，2026年或将开启GLP-1产品商业化混战期。 01 替尔泊肽与司美格鲁肽之战作为目前减重赛道霸主，司美格鲁肽于2021年6月获美国FDA批准用于长期体重管理，同一适应症在中国市场今年6月才获批，并在11月17日正式上市，是目前全球首个且目前唯一用于长期体重管理的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂。礼来替尔泊肽用于肥胖或超重成人长期体重管理的适应症，2023年11月获得美国FDA批准。在中国市场，替尔泊肽的降糖适应症今年5月才获批上市，两个月后，减重适应症亦在7月份获批。因为先发优势，在全球市场上，司美格鲁肽已占据更大的份额。 2024年前三季度，司美格鲁肽总销售额达到1412.13亿丹麦克朗（205.90亿美元），离现任药王“K药”的216亿美元几乎只有一步之遥。其中减重版的司美格鲁肽Wegovy占比近三成，贡献了383.40亿丹麦克朗（55.90亿美元），同比增长76%。但替尔泊肽也展示出迅猛的追赶态势，同期销售额110.28亿美元，其中减重版Zepbound销售额约为30.18亿美元。今年10月份礼来还更新了Zepbound的说明书，去除了该药物使用的BMI限制，改为肥胖或合并高风险因素的超重人群，进一步扩大了人群覆盖范围。虽然仍有一定差距，然而一个已上市7年，一个仍在快速放量期，未来两者的较量可谓值得期待。更重要的是，此前也曾有过非头对头的司美格鲁肽STEP 1和替尔泊肽SURMOUNT-3的临床试验，前者减重效果略显逊色。在12月4日礼来最新公布的随机、开放标签3b期临床试验SURMOUNT-5研究的topline结果中，替尔泊肽更是头对头击败了司美格鲁肽。（来源：礼来中国官微）新康界了解到，该研究的主要终点中，替尔泊肽（tirzepatide）与司美格鲁肽（semaglutide）相比，实现了1.47倍的相对体重减轻。次要关键终点中，替尔泊肽治疗组中31.6%的患者实现了体重减轻至少25%，而司美格鲁肽治疗组仅16.1%的患者实现了这一目标。研究数据显示，替尔泊肽实现了平均减重比例达20.2%，优于司美格鲁肽的13.7%。在第72周时，在肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的非糖尿病超重成人中，无论在主要终点还是5个关键次要终点上，替尔泊肽均超越了美格鲁肽。基于目前两者的表现，有证券分析师表示，替尔泊肽有着更优的减重效果数据，加上销售增速亦较快，预计未来潜力更大。 02 礼来与诺和诺德的交锋但礼来与诺和诺德的较量并不止于市场销售上的正面交锋，提产能、扩大适应症、加速布局下一代升级药物等多个方面，双方均已展开角逐。礼来方面，11月19日才刚刚宣布与国内创新药企业来凯医药一项针对 Act RIIA 的单克隆抗体LAE102的临床合作协议，该单抗药物用于肥胖症治疗，是全球第一个进入肥胖症治疗临床阶段的ActRIIA特异性抗体，目前正在中国开展针对超重/肥胖适应证的Ⅰ期临床试验。相比目前的GLP-1类靶点药物，靶向Act RIIA 的单克隆抗体拥有更优的增肌减脂效果，和更少的副作用，因此有望成为下一代减重药物的重磅产品。在此之前，2023年礼来已通过砸下20亿美元收购Versanis获得了一款ActRⅡA/B单抗（Bimagrumab），并在今年10月启动了该药物联合替尔泊肽用于增肌减脂的Ⅱ期临床试验。此外，为扩大替尔泊肽注射剂原料药的供应及产能，2020年以来礼来陆续宣布投资超200亿美元在美国和欧洲开发新的生产基地。今年10月再度投资15亿元用于中国苏州工厂的产能升级，扩大治疗2型糖尿病和肥胖症创新药的生产规模。 12月5日最新消息，礼来宣布再投30亿美元扩建其位于美国威斯康星州基诺沙县的生产制造工厂，以扩大礼来的全球注射产品生产制造网络，帮助满足其糖尿病、肥胖症和未来治疗领域对管线药物日益增长的需求。内卷压力之下，诺和诺德动作亦不少。 CagriSema是司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量药物组合，2022年诺和诺德基于该CagriSema开展了一项肥胖症的Ⅲ期临床系列研究，其中包括一项与替尔泊肽头对头对照用于减肥的Ⅲ期临床试验，预计2025年8月可完成。早期数据显示，CagriSema可能帮助患者实现至少减轻25%的体重。另外还有两款在研的口服减重药物Monlunabant、Amycretin，前者为小分子口服大麻素受体1（CB1）反向激动剂，诺和诺德2023年8月10亿美元收购所得，后者是一款GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂。提升产能方面，诺和诺德计划未来3年每年为此投入60亿美元，今年2月份就以110亿美元重金收购了全球CDMO巨头Catalent的三座灌装工厂。随后又宣布将投资41亿美元在美国北卡罗来纳州Clayton建设第二座灌装/成品生产设施。中国同样是诺和诺德的重点布局市场，该公司增资约40亿元用于其天津制药基地的无菌制剂扩建项目，今年3月份已正式奠基。 03 千亿减重赛道战火燃起世界卫生组织曾在发布数据称，从1990年到2022年，儿童和青少年的肥胖率翻了两番，成年人的肥胖率亦翻了一番以上，世界上每8个人中就有1人患有肥胖症。2022年全球43%的成年人超重。巨大的减重需求背后，高盛在研报中预测，2030年全球抗肥胖药物市场整体规模有望达到1000亿美元。对众多药企而言，这无疑是一个足够有吸引力的市场。（GLP-1药物及司美格鲁肽、替尔泊肽减重药物销售情况，来源：海通国际研报）目前在我国获得国家药监局批准用于肥胖患者减重的药物共有5种，除了今年刚获批上市的司美格鲁肽及替尔泊肽，还有奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽，后两者也同样为GLP-1 RA 的长效制剂。值得一提的是，利拉鲁肽原研药也属于诺和诺德，2020年12月被美国FDA批准用于青少年肥胖症，华东医药旗下的中美华东公司对该药的仿制药利鲁平，在2023年7月已获中国药监局批准上市，用于肥胖或超重适应症，通化东宝、正大天晴亦有同类仿制药。海通国际研报指出，在糖尿病及减重市场，2023年我国GLP-1药物整体销售额约67.4亿元，规模快速扩大，目前全球围绕下一代产品的竞争激烈，总体趋势向多靶（以提升疗效）、口服&长效制剂（以提升便利性）和其他获益（增肌减脂等需求）发展。从企业来看，我国恒瑞医药、信达生物、齐鲁制药、华东医药、先为达生物以及九源基因、银诺医药等均有已接近商业化或临床试验尾声的产品。（我国糖尿病及减重领域产品进展情况，来源：海通国际）进度较快的当属信达生物的玛仕度肽注射液，一种GLP-1R/GCGR 双重激动剂，今年2月其成人肥胖或超重的适应症上市申请已获国家药监局药品审评中心（CDE）受理，明年或将上市，其临床试验亦包括了与司美格鲁肽的头对头研究，对降糖、减重及心血管肾脏代谢等指标均有改善。此外，拉开了今年国内创新药Newco模式出海大幕的一项交易，就是恒瑞的GLP-1R创新药物组合，主要针对糖尿病、肥胖等代谢性疾病。分别为新型口服小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂HRS-7535、靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的双激动剂HRS9531、下一代肠促胰岛素产品HRS-4729。上述三款产品目前分别处于二期临床、三期临床、临床前开发阶段，全球范围内均无同类产品上市。其中的GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531也在今年10月启动了与司美格鲁肽的头对头临床试验。 12月刚向港交所递交了IPO申请的银诺医药，亦有一款治疗2型糖尿病（T2D）的长效GLP-1受体激动剂依苏帕格鲁肽也即将进入商业化阶段，该药物临床在研适应症还包括肥胖和超重、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等。除此之外，11月28日刚刚在香港上市的九源基因旗下也有利拉鲁肽在研生物类似药、司美格鲁肽生物类似药，今年1月份其用于肥胖症及超重的司美格鲁肽生物类似药已获国家药监局（新药临床研究申请）IND批准。今年6月、9月丽珠制药及齐鲁制药的司美格鲁肽生物类似药也先后递交了上市申请。海通国际在研报中表示，诸多新产品挤入，2025年将迎来糖尿病及减重领域的国产元年，带动我国GLP-1相关市场快速增长，同时销售竞争的加剧，也会令GLP-1类产品在2026年开启商业化混战期。且随着内卷进入白热化阶段，新药研发方向也将从肥胖问题逐渐拓展至其多项并发症等更多元的需求。 11月30日于广州举办的第九届医药创新与投资大会代谢创新研发论坛上，北京大学人民医学院内分泌科主任纪立农就指出，今后肥胖药物的研发会有两条路径，一方面是减重的大众用药，另一方面就是改善相关的疾病类，例如改善脂肪肝、关节疾病、高血压、心血管等。纪立农还表示，未来肥胖类创新药物需要避免目前医保、支付等问题，得到社会支持，需要逐个适应症去研究突破。可以发现，无论礼来还是诺和诺德，亦已开始向肥胖等并发症的方向进行研发突破，希望在激烈的竞争中寻求新的增长点。如今年8月初，礼来宣布已经向欧洲和美国的监管机构递交申请，寻求批准替尔泊肽改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）肥胖患者的打呼适应症；又在11月下旬向全球监管机构递交替尔泊肽治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的适应症申请。诺和诺德方面，今年3月司美格鲁肽2.4mg（Wegovy®）已获FDA批准新适应症，用于降低心血管疾病合并肥胖或超重成年人发生心血管死亡、非致死性心脏病发作和非致死性卒中的风险，成为首个获批用于降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险的肥胖症治疗药物。另外一项III期FLOW试验结果显示，司美格鲁肽显著降低了患有慢性肾病（CKD）的2型糖尿病患者的死亡风险。诺和诺德预计今年会提交申请，将慢性肾病纳入司美格鲁肽的适应症范围。版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 范建高教授邀您出席「2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛」，共襄盛会！微芯生物CSO潘德思博士邀您出席「2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛」,共襄盛会! 扫码报名，参加行业盛会！ * 也可点击文末“阅读原文”，直通报名点击这里，报名参加行业盛会！

上市批准抗体药物偶联物siRNA

2024-12-07

·药渡

代谢疾病多肽药物盘点：肥胖/减重适应症进展情况汇总

来源：易贸医疗内容团队多肽具备高活、低毒、低免疫原性等优势，随着GLP-1大单品的市场带动，以及减肥、阿尔茨海默、NASH等更多慢性病适应症的拓展，多肽药物呈现出广阔的市场前景和巨大的发展潜力。本文盘点了部分代谢疾病-肥胖/减重适应症多肽药物的近期进展，也欢迎大家在评论区进行补充~ 肥胖/减重适应症（不完全）利拉鲁肽注射液华东医药首款GLP-1靶点上市产品，已获批用于降糖和减重。贝那鲁肽贝那鲁肽注射液采用了基因工程串联表达技术制备，与人体天然的GLP-1氨基酸序列完全相同，这意味着贝那鲁肽高亲合力和低免疫原性的特点，对应显著的疗效和更佳的安全性。司美格鲁肽/司美格鲁肽片剂司美格鲁肽是一款新型长效GLP-1类似物，可以有效抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用。因其体内半衰期在1周左右，实现每周给药一次，迅速取代了上一代降糖药。但是截至目前，口服司美格鲁肽尚未在任何国家和地区获批减重适应症。不过，已有口服司美格鲁肽针对减肥适应症的OASIS 3研究在中国开展。替尔泊肽适用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一种体重相关合并症，例如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的成年人减肥，与降低饮食热量和增加运动一起管理体重。 DR10624 是一种FGF21R/GCGR/GLP-1R三靶点多重激动剂，目前正在新西兰开展肥胖合并高甘油三酯血症的Ib/IIa期临床试验，同时在中国启动了针对重度高甘油三酯血症的II期临床。DR10624还获批在中国开展针对代谢相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎适应症的临床试验。 HDM1002 已完成中国SAD（单剂量递增）和MAD（多剂量递增）试验，并进入II期临床研究阶段。 HDM1005 HDM1005注射液已获得国家药品监督管理局（NMPA）的四项临床默示许可，适应症涵盖2型糖尿病以及超重或肥胖人群的体重管理。玛仕度肽 Mazdutide 该产品已在多项临床研究中展现出良好的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。诺利糖肽 Noiiglutide 一天一次皮下注射，其糖尿病和肥胖适应症的II期临床均已完成，剂量递增试验的结果显示，与目前已上市的GLP-1R激动剂利拉鲁肽等药物相比，诺利糖肽不良反应的发生率更低。 TJ103 TJ103是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，该药物基于hyFc长效融合蛋白平台技术，分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点，有望实现每周一次的皮下给药。格鲁塔株单抗GMA105 GMA105注射液是由鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司自主研发的全球唯一一款具有激动GLP-1受体作用的人源化单克隆抗体。其GLP-1部分与天然人GLP-1序列相似性约为90%，可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）的降解，分子量大可降低肾清除，延长了半衰期，允许每周给药一次（肥胖症）或每两周给药一次（T2DM）。 GZR18 甘李药业自主研发的GZR18注射液是一种在研1类生物新药。GZR18注射液是长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与人体内源性GLP-1同源性高达94%。 HEC88473 APL-18881（HEC88473）是东阳光药自主研发的Fc融合蛋白FGF21/GLP1R双重激动剂，正在针对2型糖尿病开展2期临床。该产品拟开发的适应症还包括非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症等。 Ecnoglutide Ecnoglutide是由先为达生物开发的一种新型、长效、具有偏向性的GLP-1受体激动剂，可每周进行一次皮下注射给药。 GX-G6 GX-G6基于HyFc技术平台，在普通的Fc融合技术基础上，对Fc进行了工程化改造：融合了IgG1半衰期长、IgG4无CDC活性、IgD铰链区灵活等优势，形成了具有更长半衰期、更好安全性的杂合Fc，即HyFc。 HRS9531 HRS9531是一款靶向GLP-1R和GIPR的在研新药。GLP-1和GIP是两种天然的肠促胰素，研究表明GIP可以减少食物摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。当GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对患者血糖和体重产生更大的影响。 Survodutide Survodutide是一种具有独特作用机制的胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂。Survodutide中的胰高血糖素受体激动剂组分能够增加能量消耗，并且直接对肝脏产生影响，有助于改善肝纤维化。而其GLP-1受体激动剂组分则能有效降低食欲，同时增加饱腹感。 MDR-001 MDR-001是德睿智药开发的β-arrestin 2高选择性GLP-1R激动剂。据悉，该药既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又能避免β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限及介导的内吞脱敏，具有明显的差异化特性及潜在临床优势。 BGM0504 BGM0504 注射液是博瑞生物自主研发的的 GLP-1 和 GIP 受体双重激动剂，属于境内外均未上市化学药品 1 类创新药。BGM0504 注射液可激动 GIP 和 GLP-1 下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物学效应，拥有多种代谢疾病治疗潜力。 MWN101 MWN101注射液是一款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，获批适应症为拟用于2型糖尿病和肥胖治疗，该产品也是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，在国际研发也属于前列。 RAY1225 可通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空等机制调节人体代谢和控制血糖，有望用于降糖、减肥、代谢综合征等多种代谢性疾病的治疗。 VCT220 闻泰医药GLP-1R激动剂今年3月获批减肥I期临床。CDE网站显示，闻泰医药GLP-1R激动剂VCT220的I期临床试验申请获国家药监局批准，拟用于成人超重/肥胖患者的体重管理。 ZT002 ZT002是一款长效GLP-1受体激动剂，有希望实现每月仅需注射1次。此前，该产品用于成人肥胖或超重患者减重治疗，以及成人2型糖尿病患者的血糖控制的适应症均已在中国获批临床。 Orforglipron 2023年10月10日，据Insight数据库显示，礼来Orforglipron（口服GLP-1）启动国内三期临床试验ACHIEVE-1，针对二型糖尿病。ACHIEVE系列目前拥有2项临床试验，另一项针对超重2 型糖尿病患者的心血管风险。 Retatrutide Retatrutide是礼来研发的一款GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂，同时也是全球首款进入临床3期的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂药物。利拉鲁肽注射液圣诺生物、万邦生化、先为达生物、诺博特生物纷纷布局了利拉鲁肽注射液减肥药仿制药。 CagriSema CagriSema 是一种组合疗法，由长效的 GLP - 1（胰高血糖素样肽 - 1）受体激动剂司美格鲁肽和长效的 amylin（胰淀素）类似物 cagrilintide 组成。胰淀素是与饥饿和饱腹感相关的激素，通过结合这两种成分，CagriSema 旨在提供更好的减重和降糖效果。 Supaglutide苏帕鲁肽苏帕鲁肽是一种尖端、人源化、长效GLP-1受体激动剂，目前正在积极研究治疗各种代谢性疾病，包括2 型糖尿病、肥胖症和NASH。 GSBR-1290 6月3日，硕迪生物宣布，小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290治疗肥胖症的IIa期研究以及胶囊和片剂PK研究均取得了积极结果。在2a阶段肥胖研究中，GSBR-1290显示出临床意义显著且统计学上显著的体重减轻效果，经安慰剂调整后，第12周平均减重6.2%（p<0.0001）。 *声明：“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。国内首个！华东医药引进的ADC「索米妥昔单抗」获批信达「信迪利单抗」+和黄「呋喹替尼」联合疗法获批上市，治疗子宫内膜癌盘点：11月FDA批准上市的重磅药物

临床2期

2024-11-28

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体重管理新纪元：减重治疗药物研发多波折，GLP-1RA周制剂提供新变革！

点击“蓝字”关注我们编者按：肥胖医学协会将肥胖定义为一种严重的、慢性的、进行性的、复发性的、可治疗的多因素神经行为疾病，其中体内脂肪增加促进脂肪组织功能障碍和异常脂肪组织的压迫，导致不良的代谢、生物学和社会心理健康等后果。肥胖患者面临着发病率和死亡率增加的问题，同时在执行日常任务（如爬楼梯）时也受到限制。肥胖与220多种并发症有关，例如2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD），这些并发症也限制了患者的能力，亟需药物治疗[1]。过去多年，减重治疗药物研发历经诸多波折，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重适应证获批为肥胖治疗提供了新变革！本刊邀请解放军总医院第一医学中心臧丽教授对减重药物的研发历史进行回顾，一起来看看！臧丽教授解放军总医院第一医学中心内分泌科副主任医师副教授硕士生导师中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长国际糖尿病杂志青年编委《Diabetes Care 中文版》青年编委《Endocrine Reviews 中文版》青年编委肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，早在19世纪末，西方就已出现用药物治疗肥胖的方法，如甲状腺激素类药物等。在随后100多年，线粒体解偶联剂、肾上腺素能药物等逐渐进入市场。但可惜好景不长，许多有前景的药物因各种问题而被陆续撤回（图1）[2-4]。图1. 目前FDA批准的减重药物预览究其根本，安全性是导致减重药物撤市的重要原因。其中，大多数药物（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹药丸）与心血管不良影响相关，而部分药物（如利莫那班）可能导致自杀风险增加，部分药物（如甲基苯丙胺）会导致药物依赖和滥用的可能性增加。此外，由于成瘾潜力或出现快速耐受，某些药物仅建议短期使用（芬特明、安非拉酮、盐酸卡汀）[2-4]。上市减重药物选择有限，研发面临多重挑战由于技术和社会原因，寻求抗肥胖药物一直极具挑战性。目前，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抗肥胖的药物有脂肪酶抑制剂的奥利司他、去甲肾上腺素（NE）激动剂/γ-氨基丁酸（GABA）激动剂和谷氨酸拮抗剂的芬特明/托吡酯组合、阿片受体拮抗剂/多巴胺（DA）和NE再摄取抑制剂的纳曲酮/安非他酮组合、GLP-1RA的利拉鲁肽和司美格鲁肽以及GIP/GLP-1双靶点激动剂的替尔泊肽（图2）[2-4]，而我国批准的药物仅有奥利司他、贝那鲁肽0.2 mg、司美格鲁肽2.4 mg、利拉鲁肽3.0 mg这4种药物[2-4]。图2. FDA批准的治疗肥胖症的药物及其作用部位其中，奥利司他作为脂肪酶抑制剂可通过抑制胃肠道和胰腺脂肪酶，从而阻断甘油三酯的水解并减少肠内皮对脂肪酸的吸收。研究发现，其通常会导致与食物一起消耗的大约1/3的脂肪酸不被吸收[2]。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，长期应用可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏[5]。 GLP-1RA占据主导地位，引领减重新变革实现体重正常化以及适当的耐受能力和安全性的长期药物治疗仍然是一个难以克服的挑战。然而，最近针对包括GLP-1RA在内的先进治疗候选药物的临床试验使大家相信，突破性的、基于药物的肥胖管理有可能实现。2014年，FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，成为首个用于体重管理的GLP-1RA[2-4]。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。究其原因，GLP-1RA一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[2-4]。 STEP系列研究证实了司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射与安慰剂相比的疗效和安全性。其结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组治疗68周后，显著降低体重达15%~17%（图3）[6-11]。图3. 司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重司美格鲁肽2.4 mg的安全性也经过了验证，不良事件发生率与安慰剂组相仿，导致停药的不良事件发生率低，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等，并随治疗时间延长而逐渐减轻或消失[6-11]。纳入STEP 1、2、3和5研究的事后分析发现，68周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅不会增加出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，而且可能与抑郁症状的小幅减少相关。结语药物研发过程漫长而艰辛，许多药物因各种原因退市，不能成为临床用药。尽管如此，临床肥胖患者需求和巨大市场仍是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。随着GLP-1RA减重适应证的批准上市，肥胖治疗出现了新变革。相信未来随着新兴生物医学工程技术的发展以及个性化多分子药物的开发，肥胖治疗会更安全、更持久、更有效，不仅能更好地减轻体重，还能改善心脏代谢健康，为肥胖症的精准医疗开辟新径。注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。参考文献（上下滑动可查看） 1.Craig HC, et al. Obes Pillars. 2024 Aug 8; 12: 100123. 2.Pilitsi E, et al. Metabolism. 2019; 92: 170-192. 3.Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21(3): 201-223. 4.Onakpoya IJ, et al. BMC Med. 2016; 14(1): 191. 5.Ludvik B, et al.Diabetes Care. 2004; 27(2): 436-440. 6.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. 7.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. 8.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. 9.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. 10.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. 11.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

100 项与贝那鲁肽相关的药物交易

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D11924	-	A10BJ	DB15072

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肥胖	中国	上海仁会生物制药股份有限公司	2023-07-25
超重	中国	上海仁会生物制药股份有限公司	2023-07-25
2型糖尿病	中国	上海仁会生物制药股份有限公司	2016-12-13

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	N/A	2型糖尿病	-	Beinaglutide	(構選築夢積夢製網膚觸) = 鏇壓積構構淵糧窪膚齋蓋簾衊鑰夢夢糧齋醖築 (鏇遞鑰醖醖繭膚衊夢蓋 ) 更多	积极	2023-07-28
ADA2019	N/A	多囊卵巢综合征	88	Benaglutide 0.2 mg ih tid + MET 1000 mg bid	廠餘憲鬱鬱膚窪繭鹹醖(簾糧獵範選醖鏇網鑰憲) = 顧鹽窪齋憲餘鏇積窪衊積糧壓製淵餘鏇範鬱壓 (構鏇鹽壓鏇窪艱糧繭觸 ) 更多	-	2019-06-01
ADA2019	N/A	多囊卵巢综合征	88	Exenatide 10ug ih bid + MET 1000 mg bid	廠餘憲鬱鬱膚窪繭鹹醖(簾糧獵範選醖鏇網鑰憲) = 選鹹醖顧鏇築簾廠鏇鏇積糧壓製淵餘鏇範鬱壓 (構鏇鹽壓鏇窪艱糧繭觸 ) 更多	-	2019-06-01