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TIGIT, once hailed as the next PD-1, has suffered a series of Phase III failures, prompting Roche, MSD, BeiGene, GSK, and Gilead to abandon or halt major programs. Key issues include pathway redundancy and biomarker absence. However, Fc-silent antibodies and bispecifics such as rilvegostomig are emerging as promising alternatives, offering hope for this challenged target.
曾被寄予“下一个PD-1”厚望的TIGIT,正经历一场从狂热到冰点的过山车之旅。从罗氏到默沙东,再到百济神州、GSK、吉利德——一个又一个巨头接连折戟,累计投入超200亿美元研发资金,最终换来的却是在关键III期临床上的反复失败。然而,当纯抗TIGIT单抗几乎全军覆没之际,以双特异性抗体为代表的新一代药物设计正在悄然接棒——这个靶点的故事,还远未走到终局。一、荣耀与坠落:默沙东及其他大厂的“同一条河流”默沙东的“TIGIT滑铁卢”
在TIGIT赛道这场波及全球的研发浪潮中,默沙东既是最早押注的玩家之一,也是退场最彻底的大厂。默沙东深耕TIGIT的底层驱动力,与K药(Keytruda)的商业周期密不可分——K药核心专利在2028年前后面临到期压力,寻找“接续资产”成为关乎未来十年营收的战略命题。默沙东的核心资产是抗TIGIT单抗vibostolimab,并采取与其他药企不同的策略——开发pembrolizumab/vibostolimab的固定比例共制剂MK-7684A。
然而,溃败来得比想象中更快:
——2024年5月:K药联合vibostolimab用于黑色素瘤辅助治疗的III期KeyVibe-010试验因免疫介导不良反应导致较高停药率,被迫终止;
——2024年8月:小细胞肺癌III期研究中,MK-7684A组合总生存主要终点达到无效性标准,且不良事件率更高,试验终止;
——2024年12月:默沙东正式宣布终止vibostolimab的整体临床开发计划,KeyVibe-003和KeyVibe-002研究均未达预期。
至此,默沙东正式承认TIGIT单抗联合K药无法成为“下一个Keytruda”。罗氏:最久的坚守,最痛的收场
作为TIGIT靶点的发现者,罗氏是投入最巨、也坚守最久的玩家。2020年ASCO大会上,罗氏公布tiragolumab联合PD-L1单抗后使晚期肺癌患者客观缓解率明显提升、无进展生存期翻倍的数据——这一惊艳数据瞬间点燃行业热情,TIGIT由此正式登上热门靶点C位。然而,2022年3月,小细胞肺癌III期SHYSCRAPER-02研究未达共同主要终点,成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。同年5月,非小细胞肺癌SKYSCRAPER-01研究PFS未达主要终点。2024年7月,SKYSCRAPER-06再遭重挫,随后被终止。到2025年7月,罗氏tiragolumab仅剩的两项III期临床也正式终止——10年研发历程彻底画上句号。唯一的例外是食管鳞状细胞癌中的SKYSCRAPER-08研究,该研究显示PFS和OS均显著改善,是TIGIT大型III期研究中罕见的积极结果。百济神州、GSK与吉利德的相继折戟
百济神州在2025年4月宣布终止TIGIT抗体ociperlimab的肺癌适应症临床开发,因试验总体有效性和安全性数据评估表明,该研究或难以达到总生存期主要终点。GSK与iTeos在2025年5月终止了belrestotug项目,其6.25亿美元首付款打了水漂。
吉利德/Arcus的Fc沉默型抗体domvanalimab曾被视为“最有可能跑到终点”的TIGIT抑制剂——2025年ESMO大会上公布的EDGE-Gastric研究显示,41例患者的中位总生存期达26.7个月,ORR达59%。然而2025年12月,其在胃癌一线III期STAR-221试验中未能带来生存获益,项目宣告终止,Arcus股价当日暴跌14%。2026年4月,STAR-121(NSCLC)也因无效性终止。二、败局背后:机制远比想象的复杂
TIGIT的接连失败,源于多个层面的深层原因。
机制上,TIGIT的抑制网络远比PD-1/PD-L1复杂:它通过直接信号传导、与共刺激受体CD226竞争结合CD155配体、以及促进Treg抑制活性等多重路径发挥抑制作用。有研究指出,PD-1与TIGIT信号通路存在重叠——PD-1受体招募的SHP2磷酸酶会同时关闭CD28和CD226,因此阻断PD-1可能已经部分释放了TIGIT/CD226的刹车,使得额外添加抗TIGIT抗体带来的益处有限。
药物设计的硬伤也不容忽视。早期TIGIT单抗大多保留Fc功能,理论上可能通过ADCC效应清除表达TIGIT的Treg,但同时也很可能误伤处于战斗状态的CD8+ T细胞,导致总体抗肿瘤疗效被冲抵。而采用Fc沉默设计的domvanalimab虽避免了这一问题,却也无法通过破坏Treg来解除肿瘤微环境的免疫抑制,最终疗效仍难以逾越优效性检验。
此外,缺乏可靠的生物标志物让临床试验难以精准筛选获益人群。既往研究普遍依赖PD-L1表达水平筛选患者,而未充分考虑TIGIT/CD155/CD226这一完整通路的整体功能状态。三、绝境新生:双抗成为最受关注的破局方向
尽管单抗接连失利,TIGIT的生物学价值并未被否定。行业已从“广撒网”转向更精准、更具差异化设计的探索。
阿斯利康的rilvegostomig是目前最受关注的双抗项目。这是一款精心设计的PD-1/TIGIT双特异性抗体,能够特异性地同时结合同一个T细胞膜表面的PD-1和TIGIT分子,优先富集于肿瘤微环境中PD-1+TIGIT+双阳性耗竭性T细胞表面,同时避免对外周单靶点细胞的非特异性杀伤。在ARTEMIDE-01研究中,rilvegostomig在PD-L1≥50%的人群中ORR达到67.7%,mPFS为21.2个月,且仅12.3%的患者出现3级治疗相关不良反应,未观察到4级或5级事件。目前阿斯利康正在推进多达11项III期研究。
国内药企的差异化布局同样值得关注。泽璟生物的ZG005(PD-1/TIGIT双抗)联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌一线治疗的II期研究显示,10 mg/kg联合组的mPFS尚未达到(HR=0.41),20 mg/kg联合组mPFS为11.2个月(HR=0.35),对照组为6.74个月。康方生物的AK130是全球首个进入注册临床阶段的TIGIT/TGF-β双靶点抗体融合蛋白,2026年ASCO大会上公布的晚期胆道癌Ib期结果显示,45 mg/kg剂量组中ORR达25.0%,DCR达68.8%。
此外,学术界也在探索更多元的策略,包括靶向TIGIT的多肽类抑制剂(有望提高肿瘤组织穿透力、降低免疫原性)、以及工程化CAR-T细胞(使其对TIGIT的抑制作用产生“抗性”)等下一代创新方向。四、未来看点:从“单抗联用”到“精准卡位”TIGIT的下一步,要走向何方?
据信源,TIGIT靶向治疗的未来不在于通用性检查点抑制,而在于基于生物学证据的精准导向免疫治疗策略。这意味着研发策略需要几大转变:
一是分子设计持续革新——Fc沉默型抗体和双抗成为新主流。
二是从全人群获益转向精准定位——通过TIGIT/CD226/CD155轴的综合状态、检查点网络特征谱来筛选患者,而非单纯依赖PD-L1表达。
三是探索更丰富的联合模式——PD-1/TIGIT双抗联合抗血管生成治疗在肝癌中已显示出积极早期信号。
从更宏观的角度看,TIGIT这场大败局留给行业的遗产,远不止数百亿美元打水漂的教训——它再次凸显了“羊群效应”的风险,即当众多公司追逐同一个热门靶点时,可能导致大量资金和临床资源的浪费。这提醒我们,需要对临床前数据的解读保持谨慎,尊重科学的复杂性,方能在“靶点墓地”中开出生路。
从罗氏到默沙东、百济、GSK,再到吉利德——“押注—止损—离场”这一整场TIGIT滑铁卢,是否意味着TIGIT赛道的“单抗联用逻辑”已然终结,只剩双抗等差异化设计方向才能续命?作为关注医药行业的你,怎么看待TIGIT这个靶点的未来走向?欢迎在评论区聊聊你的观点,觉得本文有用,也欢迎关注点赞转发。点个“在看”,让更多关注新药研发的朋友看到这段大厂折戟的真实记录。
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