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日前，维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布成立新药研发公司Oblenio Bio，维立志博将其CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051授权给Oblenio。 NewCo的风吹到TCE三抗了，在某些程度上，TCE三抗正在成为“下一个风口”的代名词。 TCE三抗 TCE（T细胞衔接器，T cell-engager）是指一种特定类型的抗体分子，其一端为T细胞重定向臂（常为CD3靶向），另一端或多端则是连接其他目标抗原（一般为TAA），以实现T细胞与目标细胞的连接，从而激活T细胞对目标细胞的杀伤作用。 TCE双抗一般常为CD3/TAA，已经有多款上市产品，是一种已经相对成熟的抗体技术。而作为具有三个靶点的TCE三抗，可以是CD3/TAA/TAA、也可以是T cell Marker/TAA/TAA、T cell Marker/T cell Marker/TAA、T cell Marker/抗白蛋白sdAb/TAA。 也正是基于TCE三抗具有更灵活性的靶向策略、更多的作用机制，TCE三抗逐渐成为MNC们的一大重要布局，包括赛诺菲、默沙东、葛兰素史克（GSK）等。 赛诺菲是较早就布局三抗的MNC，赛诺菲基于其CODY-Ig平台开发了多款三抗，包括两个TAA/CD28/CD3项目，不过这俩项目都已经被赛诺菲放弃了。 默沙东则是在2024年1月以6.8亿美元收购TCE开发公司Harpoon Therapeutics，强势进军TCE领域，获得了以DLL3/CD3/albumin三抗HPN328（现在称MK-6070）为首的一系列TCE产品。 延伸阅读：默沙东以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics 葛兰素史克（GSK）则是重金引进国内恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46，重点开发目标为由B细胞驱动的自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE）。 延伸阅读：8.5亿美元，GSK买下国产自免TCE三抗 TCE三抗临床数据 同时，也越来越多的TCE三抗项目推进临床。总体来说，从公布的早期临床数据来说，喜忧参半。 最惨的还是赛诺菲。 赛诺菲在ESMO 2024年会上公布了其HER2/CD28/CD3项目SAR443216的临床结果，没有观察到客观反应（ORR为0），毒性高。 也正是因为临床数据的不理想，赛诺菲早在2023Q4财报中就宣布放弃SAR443216和另一款CD38/CD28/CD3项目SAR442257。 默沙东的数据还算不错，并吸引了第一三共入伙。 默沙东在世界肺癌大会（WCLC） 2024年会上公布其DLL3/CD3/albumin三抗MK-6070（HPN328）治疗小细胞肺癌（SCLC）的1/2 期临床研究，数据显示：试验数据显示：有脑转移的患者ORR为37%，颅外缓解（EC-ORR ）为52%，DCR为78%；无脑转移患者ORR 、EC-ORR均为19%，DCR为48%。 2024年8月，第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙东达成协议，共同开发和商业化MK-6070。 而国内作为全球TCE三抗研发的创新高地。根据不完全统计，全球的三抗药物研发管线，大约一半的产品来自中国药企。 国内嘉和生物、惠和生物、泽璟生物、康源博创/天广实、恩沐生物、先祥医药（先声药业子公司）、信达生物的相关TCE三抗管线均已推进注册临床。另外，还有不少正在开发TCE三抗的公司，以及研究多抗的成都百利。 不过，国内TCE三抗的数据公布的不多。小编查找了一下，近期（2024年9月）泽璟生物公布了其靶向CD3和DLL3两个不同表位的三特异性抗体药物ZG006的I期临床数据。 小结 局限来说，赛诺菲的两款TCE三抗失败，默沙东所购买的Harpoon也曾有多款药物终止研发的“黑历史”。 延伸阅读：鱼叉断：CD3XPSMA双抗被终止开发，公司股价大跌27% 国内的TCE三抗研发能力属于国际水平，这也是GSK以及其他海外资本纷纷跑到中国“扫货”的主要原因。 另外，不仅局限于TCE，近几年国内涌现了不少创新的技术和有实力的企业，也吸引了各大MNC们的青睐。 参考资料： 1.维立志博生物科技《维立志博与Aditum Bio合作成立Oblenio Bio，全力推进自免领域三特异性T细胞衔接器研发》 2.新药起航《ESMO 2024：HER2/CD28/CD3三抗被TEAEs、ADA、ORR三杀》 3. Insight数据库《默沙东、第一三共均看好，创新三抗治疗肺癌脑转移数据公布！》 4.泽璟制药《2024 CSCO I 泽璟制药发布ZG005和ZG006临床研究数据》 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

缺医少药的时代，离我们并没有多远。 曾几何时，我们迟迟无法用到国外早已上市的成熟药，多少人遗憾离世；曾几何时，我们必须付出高昂的代价才能获得国外特效药，多少人因病返贫。在那个时代，进口药尚且稀缺，更遑论产自中国的创新药能够“出海”。但时过境迁，今日的中国创新药已不可同日而语，一笔笔天价交易彰显着中国正在走近世界舞台的中央，并且，在大规模对外交易中，一些更符合中国药企利益的BD模式也已经衍生出来了。 进入双抗出海时代 以2015年中国实施新药审评审批制度改革为起点，到2024年创新药首次作为积极培育的新兴产业被写入《政府工作报告》，过去十年堪称是中国医药史上变革最为迅速的十年，中国制药业在这期间经历了从仿制药到me-too式创新，再到First-in-class和Best-in-class的跨越式发展。 时间来到2024年，曾经“被动挨打”的局面已经扭转。 根据《2024年中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》，中国创新药行业正从“引进”模式向“输出”模式转变。2023年共发生58起对外授权（License-out）事件，首次超过了许可引进（License-in）项目数量；2024年前9个月，国内创新药License-out交易记录共有48项，成交金额数以百亿。 在过去的两年里，最火爆的License-out当属ADC。 自2021年8月荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总交易额高达26亿美元的License-out以来，国产ADC出海就一发不可收拾。此后，2022年，科伦博泰与默沙东多个达成合作，涉及9款ADC产品，潜在合作金额超过百亿美元； 2023年12月，百利天恒与BMS就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议，潜在总交易额最高可达84亿美元。 这些标志性事件不仅只是ADC领域研发的胜利，也为整个中国创新药行业注入强有力的信心。 在今年成功“出海”的国产创新药中，双抗类药物成绩瞩目。如默沙东以13亿美元总交易额买入同润生物医药用于治疗B细胞相关疾病的新型在研临床阶段双特异性抗体CN201；嘉和生物将CD20/CD3双抗授予TRC 2004公司，首付款数千万美元，里程碑付款高达4.43亿美元；SynBioTx Inc.以5000万美金的首付款及近期付款，以及超过20亿美金的后续开发、注册、商业化里程碑付款获得宜明昂科IMM2510（VEGFxPD-L1双抗）及另一款在研新药；岸迈生物授出BCMA/CD3双抗EMB-06给了Vignette Bio，交易总金额达6.35亿美元。 据不完全数据统计，全球目前有超过上千款双抗在研药物，其中近400款已进入临床阶段，这其中，将近一半的管线来自中国企业，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康宁杰瑞、科望医药、普米斯、友芝友生物等都是个中翘楚。 全球处于上市申请或III期阶段的双抗管线 图源：东方证券 2024年的对外BD交易，还衍生出了新型交易模式。 出海新模式 此前由于信息不对称等因素，国内一些出海项目以大幅低于市场估值的金额达成，导致国内药企白白损失不少收入，其中以恒瑞医药SHR-1905授出给One Bio公司事件最为典型。 这一事件不仅使恒瑞医药对外BD开始觉悟，也使得整个中国创新药行业开始思考更加多元化的对外BD方式。 于是乎，一种新型交易模式开始流行。 放眼全球制药产业，NewCo并不是新模式，但在国内算是新事物。也正是由于恒瑞医药吃了亏，才逼出来NewCo模式的选择。 今年5月，恒瑞医药授出3款GLP-1产品的海外开发、生产和商业化有偿许可给Hercules，交易总金额约60亿美元。这笔交易最令人关注的一点是，作为对外许可交易对价一部分，恒瑞医药将取得美国Hercules公司19.9%的股权，成为Hercules的股东之一。通过入股，恒瑞医药可以参与公司决策，还可以参与公司对股东的利润分配或公司本身价值提升带来的资本收益。 这种模式跟传统License-out不同，在新模式下，国内创新药企业通过技术入股，与海外资本合作。既能通过早期管线创造一定价值，又能通过股权，降低自身风险、参与公司决策，并锁定更多远期收益。 有了带头大哥的示范，NewCo模式在中国受到了追捧。 2024年以NewCo模式交易的案例 来源：民生证券研报 7月，康诺亚与Belenos合作，授权两款双抗产品，将获得1500万美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7亿美元里程碑款，及分层特许权使用费，并持有Belenos约30.01%的股权；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式将其GB261产品授权给TRC2004，获得数千万美元首付款、4.43亿美元里程碑付款及分层特许权使用费，并持有TRC2004一定股权；9月，岸迈生物宣布与Vignette Bio就开发BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成了战略合作，岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 从本质上说，NewCo模式的兴起是中国创新药产业逐步成熟的体现。 相较于传统的BD模式，“NewCo模式”作为一种创新的合作方式，在资源整合、风险共担、激励机制、决策灵活性、专注与创新、财务灵活性以及品牌和市场进入等方面，展现出诸多优势。具体而言，一方回笼了现金，另一方赚到了收益，并且上市或被并购成功后依然能够分享收益，实现了多方共赢。既为国内药企提供了回血的资金和风险分散的机会，也为海外基金的市场退出提供了新途径。 可以预见，NewCo模式将在未来中国对外BD交易中占据主流。 待字闺中 在日益火爆的License-out潮流之下，事实上还有很多好项目仍然深藏深闺，有望在条件成熟的时候给市场带来惊喜。 迈威生物的9MW2821（Nectin-4 ADC）临床试验结果已表现出极大潜力，根据在2024年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的最新进展，尿路上皮癌适应症的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.2%和91.9%；宫颈癌适应症的ORR和DCR分别为35.8%和81.1%；食管癌适应症ORR和DCR分别为23.1%和69.2%；三阴性乳腺癌适应症ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。 并且，9MW2821已分别于2024年2月和5月先后获得美国FDA授予“快速通道认定”（FTD）用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌和“孤儿药资格认定”（ODD）用于治疗晚期、复发或转移性食管癌；并于2024年5月获得FDA授予FTD用于治疗既往接受过含铂化疗方案治疗失败的复发或转移性宫颈癌。 出海潜力巨大。 9MW2821结构及作用机制 来源：德邦证券研报 海思科的环泊酚是经典麻醉药丙泊酚的me-better，两者同属γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，在分子结构上，环泊酚在丙泊酚的基础上引入环丙基，增加了立体效应，因此其与GABAA受体的亲和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相对减少。 目前环泊酚在美国开展的环泊酚用于麻醉诱导的两个III期临床已经完成，有望于2024年内在美国递交环泊酚的NDA。借由美国本土企业进行商业化的想象有很大的可能。 环泊酚在海外开展的临床试验 来源：广发证券研报 亚盛医药的Lisaftoclax（APG-2575）是一款由自主研发的、全球领先的Bcl-2选择性抑制剂，它通过阻断Bcl-2来恢复癌细胞的正常凋亡过程，已在中国、美国、澳洲及欧洲开展21项针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的Ib/II期临床研究，并获得了FDA授予的五项孤儿药资格认定。 作为全球第二个进入注册临床试验的Bcl-2选择性抑制剂，Lisaftoclax相较于维奈克拉（唯一上市药物）具备更优的有效性和安全性，展现出Best-in-class潜力。在Lisaftoclax联合泊马度胺及地塞米松用于复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者中，ORR为70.4%；在Lisaftoclax联合阿扎胞苷治疗新诊断AML或复发/难治性（R/R）急性髓性白（AML）患者中，ORR为64.1%，成绩喜人。 此外，还包括荣昌生物的RC18和RC88、和黄医药的索乐匹尼布、泽璟制药的ZG005、迪哲医药的舒沃替尼等等，都展现出了较大的出海潜力。 国内有望License out出海的创新药品种 来源：西南证券研报 结语 从“引进来”到“走出去”，中国创新药行业所经历过的时间跨度仅仅几个年头，这有力地证明了中国产业资本的力量并不输给任何一个拥有成熟体系的发达国家。当然，需要完善的地方还有很多，与世界的交流仍然需要更加深入，一些如信息不对称造成损失的低级错误应该得到修补，才能够促进中国创新药继续源源不断地走向世界，后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 各大公司年报、官网、公告等 西南证券、民生证券、头豹研究院研报等 3.《“Newco模式”火了！嘉和、康诺亚、恒瑞之后，资本攒局创新药出海前景几何？》，医药经济报，2024-8-10 4.《最高20.5亿美元!2024年以来48款国产创新药“出海”》，人民日报，2024-9-30 5.《中国创新药这十年：源头创新从0到1，与跨国巨头贴身肉搏》，新浪财经，2024-09-30