Vopimetostat

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Revolution Medicines开发的RAS抑制剂daraxonrasib凭借3期临床试验的积极结果，赢得全场起立鼓掌。仅两个多月后，这款药物便获得美国FDA批准，为转移性胰腺癌患者带来了新的治疗选择。 既然RAS抑制剂已经能够显著延长患者生存期，能否通过新的联合治疗策略，让更多患者获得缓解，并进一步延长获益时间？ 今天，Tango Therapeutics在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会召开之际，公布了一组积极临床数据：在携带特定基因改变的胰腺癌患者中，daraxonrasib联合在研蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂vopimetostat，展现出82%的客观缓解率（ORR），并且九个月无进展生存率达到88%。 RAS抑制剂的新搭档，瞄准癌细胞的特殊弱点 胰腺癌因其侵袭性强、预后较差，常被称为“癌症之王”。胰腺导管腺癌（PDAC）是其中最常见的类型，肿瘤细胞中的RAS信号通路通常异常激活。长期以来，RAS靶点难以通过传统小分子药物进行有效干预，是胰腺癌精准治疗面临的一大挑战。 Daraxonrasib的成功，证明了直接抑制RAS信号可以为患者带来有意义的临床获益。在今年ASCO年会上公布的3期RASolute 302研究中，接受daraxonrasib治疗的转移性胰腺癌患者中位总生存期（OS）达到13.2个月，接受标准化疗的对照组为6.7个月。2026年8月26日，FDA正式批准daraxonrasib，用于既往接受过至少一种全身治疗，或不适合接受多药联合全身治疗的转移性胰腺腺癌成人患者。 如今，研究人员希望在这一突破的基础上继续探索新的治疗策略。 Tango Therapeutics选择的搭档，是其开发的PRMT5抑制剂vopimetostat。这一组合的特别之处，在于两款药物分别瞄准了癌细胞的不同弱点。 在部分胰腺癌患者中，肿瘤细胞存在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失。MTAP蛋白参与细胞内甲硫腺苷（MTA）的代谢。当MTAP缺失时，MTA会在细胞内积累，并部分抑制PRMT5的活性，使肿瘤细胞对进一步抑制PRMT5更加敏感。 Vopimetostat正是利用了这一特殊的代谢状态。它是一款口服、MTA协同型PRMT5抑制剂，旨在通过增强对MTAP缺失肿瘤细胞中PRMT5的抑制作用，利用肿瘤特有的生物学脆弱性发挥抗癌效果。 ▲MTAP缺失导致MTA积累，使肿瘤细胞对PRMT5抑制更加敏感（图片来源：Tango Therapeutics官网） 另一方面，daraxonrasib通过抑制处于活化状态的RAS蛋白，阻断驱动肿瘤生长的异常信号。两款药物联用，相当于同时针对RAS驱动信号与MTAP缺失形成的代谢脆弱性。 此前的临床前研究已经显示，PRMT5抑制剂与RAS抑制剂联用，能够在多种胰腺癌模型中产生协同抗肿瘤作用。现在，Tango正在通过临床研究检验这一策略能否真正改善患者的治疗结局。 82%患者肿瘤缓解，九个月无进展生存率达到88% Tango公布的最新结果来自一项正在进行的1/2期临床试验，评估vopimetostat分别联合Revolution Medicines的RAS抑制剂daraxonrasib或zoldonrasib，用于治疗存在MTAP缺失和RAS突变的晚期胰腺癌及非小细胞肺癌患者。 截至2026年8月20日，共有34名患者接受vopimetostat联合daraxonrasib治疗，其中29名为胰腺癌患者，5名为非小细胞肺癌患者。 在符合疗效评估条件的22名胰腺癌患者中，13名患者接受的是三线治疗。这意味着，研究纳入了相当比例此前已经接受多种治疗的患者。 结果显示，22名患者中有18名获得客观缓解，ORR达到82%，疾病控制率（DCR）达到100%。在数据截止时，18例缓解中有11例已经得到确认，其余7例均在数据截止日期之后得到确认。 ▲Vopimetostat联合daraxonrasib治疗的22名可评估胰腺癌患者中，18名获得客观缓解（图片来源：Tango Therapeutics官网） 与此前公布的初步数据相比，此次分析纳入了更多患者，并提供了更长时间的随访结果。 对于胰腺癌这样的侵袭性肿瘤，仅仅让肿瘤缩小还不够。能否持续控制疾病进展，同样是评价治疗效果的重要指标。 此次公布的结果显示，vopimetostat联合daraxonrasib治疗患者的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，估计九个月无进展生存率为88%（95% CI：60%～97%）。在数据截止时，患者的中位随访时间为7.1个月。 ▲Vopimetostat联合daraxonrasib治疗患者的治疗持续时间与缓解状态，估计九个月无进展生存率达到88%（图片来源：Tango Therapeutics官网） 这组数据为联合治疗的持续抗肿瘤活性提供了令人鼓舞的早期证据。不过，由于研究仍处于早期阶段，患者人数有限、随访时间较短，88%的九个月无进展生存率仍需通过更长时间的观察和大规模研究验证。 值得一提的是，Tango还公布了vopimetostat联合另一款RAS抑制剂zoldonrasib的研究结果。在35名疗效可评估的MTAP缺失、KRAS G12D突变胰腺癌患者中，ORR达到54%，估计九个月无进展生存率为61%。这些结果也为继续探索PRMT5与RAS联合抑制策略提供了临床依据。 在安全性方面，vopimetostat联合daraxonrasib的较低剂量组总体耐受性可控。25名接受该剂量治疗的胰腺癌患者中，40%发生3级治疗相关不良事件，但未观察到4级或5级治疗相关不良事件，也没有患者因治疗相关不良事件终止治疗。最常见的治疗相关不良事件包括口腔炎/黏膜炎、皮疹和腹泻。较高剂量组则观察到剂量限制性毒性，提示联合用药仍需要仔细平衡疗效与安全性。 这些初步结果也推动了后续临床开发。Tango宣布，计划于2027年上半年启动一项全球随机3期研究，计划纳入约484名存在MTAP缺失、拟接受一线治疗的转移性胰腺癌患者，评估vopimetostat联合daraxonrasib的疗效与安全性。 RAS靶向治疗还有哪些新方向？ESMO多项研究带来新线索 Tango的研究并不是本届ESMO年会上唯一值得关注的RAS靶向治疗进展。 在10月23日公布的另一项研究中，Revolution Medicines进一步报告了daraxonrasib的3期RASolute 302试验不同亚组分析结果。此次分析聚焦不同RAS突变类型或既往治疗情况不同的转移性胰腺癌患者。 研究结果显示，在KRAS G12D、G12V等不同突变亚组中，daraxonrasib均观察到有利于延长OS的趋势。不过，部分亚组样本量较小，仍需要谨慎解读。 除了积累不同患者群体的临床证据，研究人员也在探索通过新的分子设计应对RAS靶向治疗面临的耐药挑战。 例如，Frontier Medicines开发的FMC-376是一款旨在同时抑制KRAS G12C活化（ON）和非活化（OFF）状态的口服抑制剂。ESMO 2026公布的摘要显示，在每次500 mg、每日两次剂量组的23名可评估患者中，12名出现客观缓解，其中9例缓解得到确认。值得关注的是，12名出现缓解的患者中，有5名此前接受过KRAS G12C抑制剂治疗。 另一项研究则关注结直肠癌中的KRAS G12D突变。Quanta Therapeutics开发的QTX3034是一款口服、非共价别构KRAS抑制剂，对KRAS G12D突变体具有较强抑制活性。在ESMO公布的摘要中，研究人员报告了QTX3034联合表皮生长因子受体（EGFR）抗体西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的初步结果。在每次1200 mg、每日两次剂量组的19名患者中，ORR为26%，DCR达到79%。 本届ESMO的多项研究提示，研究人员正在探索更多具有明确生物学依据的RAS靶向治疗策略。 深入理解RAS生物学，一体化平台助力创新抗癌疗法研发 RAS抑制剂的临床突破令人鼓舞，但要让更多创新疗法走向临床，仍需解决一系列复杂的研发问题。 不同RAS突变亚型可能具有不同的生物学特征。肿瘤细胞还可能通过获得性突变、旁路信号激活和细胞状态变化等机制产生耐药。对于联合治疗而言，如何选择适当的药物组合、验证其作用机制、识别可能获益的患者群体，也是开发过程中的重要挑战。 长期以来，药明康德依托其一体化、端到端CRDMO平台，支持全球合作伙伴开展创新抗癌药物研发。 基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖RAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于打造一站式RAS药物研发赋能平台，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向疗法的发现与转化。 例如，WuXi Biology提供用于RAS药物发现的检测服务，包括野生型和突变型RAS蛋白纯化、游离状态RAS蛋白或RAS-配体复合物的晶体结构分析、小分子化合物与RAS突变体结合的亲和力检测、KRAS上游和下游蛋白相互作用、通路激活以及细胞增殖检测。可提供的蛋白包括带有不同标签的KRAS、HRAS和NRAS。 可提供的突变型KRAS蛋白包括G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。 可提供的突变型NRAS蛋白包括Q61R、Q61K和Q61H。 RAS蛋白可提供GDP结合态或GMPPCP结合态，以分别模拟非激活和激活状态。 今年，daraxonrasib在ASCO年会上凭借积极的生存数据赢得掌声，随后获得FDA批准。如今，Tango公布的联合治疗结果又为胰腺癌治疗增添了新的临床证据。胰腺癌治疗领域接连迎来值得关注的进展。 对于长期面临治疗选择有限困境的患者而言，每一项经过验证的临床突破都可能带来新的希望。而Tango的研究也提醒我们：成功攻克一个曾经被认为“不可成药”的靶点，并不意味着创新就此结束。对肿瘤生物学的持续探索，仍有望为更多患者带来新的治疗机会。 参考资料： [1] Tango Presents Promising Results from Phase 1/2 Study of Vopimetostat and Daraxonrasib in Pancreatic Cancer and Provides Updates to Development Strategy. Retrieved October 23, 2026, from https://ir.tangotx.com/news-releases/news-release-details/tango-presents-promising-results-phase-12-study-vopimetostat-and [2] FDA Approves First in Class Targeted Therapy for Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved October 23, 2026, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-class-targeted-therapy-metastatic-pancreatic-cancer [3] FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. Retrieved October 23, 2026, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-daraxonrasib-metastatic-pancreatic-adenocarcinoma [4] Revolution Medicines Presents Overall Survival Data for RASONQUE™ (daraxonrasib) Across Subgroups in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer at ESMO 2026. Retrieved October 23, 2026, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-overall-survival-data-rasonquetm [5] Frontier Medicines to Present First Clinical Data for FMC-376, an Equipotent KRAS G12C ON+OFF Inhibitor, at ESMO Congress 2026. Retrieved October 23, 2026, from https://www.frontiermeds.com/press-release/frontier-medicines-congress/ [6] Preliminary clinical results of QTX3034, an oral G12D-preferring KRAS inhibitor, in combination with cetuximab ± mFOLFOX6 in patients with KRAS G12D-mutated colorectal cancer (CRC). ESMO 2026, Abstract 790RO. Retrieved October 23, 2026, from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2026/attendee/confcal/session/calendar?q=QTX3034#presentation-abstract-308267439947 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新……