Galegenimab

不到4个月前，市场被安斯泰来溢价收购专注眼科疗法的Iveric Bio所惊讶——跟收购前股价相比，安斯泰来给出的溢价超过60%，总金额约59亿美元。引用GlobalData医药分析师Prashant Khadayate的评论，这是作为亚洲头部药企的安斯泰来“历史上最大的一次收购”。并且，“如此规模的纯眼科并购也非常罕见”。而正当一些投资者替安斯泰来的投资回报不确定性担忧时，该笔交易已成功给它带来新的监管里程碑。8月，Iveric开发的Izervay，被FDA批准用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA），比原本PDUFA订下的目标日期提前了两周。Iveric声称，Izervay是第一个在两个III期试验中显示在12个月的主要终点上显著降低GA进展率的药物。这无疑增加了该药在市场开发上的底气。而另一方面，竞争产品Syfovre近期显露的安全性问题，客观上也有助于安斯泰来打造一款新的“重磅炸弹”，以此接续即将失去专利保护的创收主力Xtandi。但安斯泰来的“钞能力”不足以成为躺赢的所有倚仗。GA赛道上，一再跌倒的罗氏尚未放弃，奋起直追。另一家MNC阿斯利康，也储备了两款进入II期的候选产品。此外，当前语境下，生物技术行业的回调让巨头并购拥有更多议价空间，买下产品的后续开发、业务整合等事项却并未变得更加轻松。考虑到安斯泰来此前有过的收购“教训”，Izervay是否真如其所期待的那样完成接棒，撑起公司营收近半边天，还有待后续观察。尽管如此，从安斯泰来的策略中，我们仍可以看到MNC如何应对专利悬崖、以资金撬动高值产品的范本。1争夺潜在“重磅炸弹”要了解安斯泰来对Iveric的浓厚兴趣，得回到这家Biotech专攻的眼科领域，尤其是Izervay此次获批所指向的AMD引起的GA。近十年来，AMD影响了全球大约30%的老年人。流行病学调查显示，AMD致盲者约占全球盲人的8.7%，全球约有3000万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲。而GA是晚期AMD的一种非渗出性形式，也是AMD治疗市场增长的重要推动因素。补体系统和C5蛋白的过度活跃，被怀疑在与继发于AMD的GA相关瘢痕形成和视力丧失的发展和生长中起关键作用。Izervay作为一种新型补体C5蛋白抑制剂，可通过靶向C5来降低补体系统的活性。临床结果显示，与假性试验相比，接受Izervay治疗的患者GA增长率在统计学上有显著降低，最早在6个月时就观察到疾病进展的减慢，在治疗的第一年中GA增长率的下降高达35%。不过，最先打破这个空白市场的却并非Izervay。早在半年前，Izervay的上市申请还未被FDA受理，来自Apellis的Syfovre就顶着“首款减缓GA进展药物”的名头成功获批。跟Izervay类似，Syfovre同样针对补体系统，通过阻断免疫系统的一部分，减缓眼部病变发展。Syfovre的市场潜力可谓惊人。该药每瓶定价为2190美元，销售额从今年第一季度的1800万美元飙升至第二季度的6700万美元左右。有分析师预测，Syfovre最终将在年销售额峰值时获得超过30亿美元的收入。然而7月中下旬，美国视网膜专家协会（ASRS）安全委员会发现，接受Syfovre治疗的患者存在视网膜血管炎病症，并对此进行了通报。Apellis在随后确认了Syfovre出现7例罕见但严重的副作用事件。时间分布上，4月出现2例，5月出现2例，6月出现3例。这7名患者出现的副作用为“视网膜血管炎”，其中4例被诊断为“闭塞性”，即流向视网膜的血液被阻断，属于一种可能致盲的严重眼部炎症。对外发言里，Apellis联合创始人、CEO Cedric Francois表示，他们除了知晓“这是一个极为罕见的偶发性事件之外”，其余所获不多。目前，Apellis正与相关医疗机构合作，继续调查潜在的促成因素，包括产品质量或批次问题、药物是否被污染、运输环节以及手术环节。找到确切问题之前，第二季度的惊艳表现，或许就是Syfovre这款明星产品的巅峰时刻。根据Spherix Global Insights对51名眼科医生进行的调查，副作用削弱了该药的市场领先优势。调查报告写道：“几乎所有接受调查的医生都说，该事件对他们未来的Syfovre处方至少有中等程度的影响，三分之二的医生认为该事件将对未来的治疗处方产生重大影响。”Izervay的上市或许会进一步放大“先驱”的短板。Izervay的定价是2100美元，与Syfovre相当。在ASRS报道Syfovre的副作用之前，GlobalData曾预计，Izervay的销售额将在2028年达到10.9亿美元，鉴于该药目前尚未像Syfovre那样遇到安全性问题，达到“重磅炸弹”门槛的速度有望更快。然而Syfovre之外，Izervay还有其他潜在竞争者，例如罗氏、阿斯利康等跨国巨头。黄斑地图状萎缩GA在研管线（2023.2），图源：凯莱英药闻罗氏在GA方面的探索之路并不顺畅。2018年，罗氏补体因子D抑制剂Lampalizumab治疗AMD继发GA的III期试验失败；去年10月，由于风险-获益比不支持进一步研究，罗氏将2019年启动的Galegenimab治疗AMD继发GA的II期研究从管线中剔除，该药是一种HtrA1抗体片段。目前，罗氏的研发管线中，还有一款处于II期临床的GA新药RG6147。数据显示，其能有效抑制HtrA1的活性，而HtrA1被认为是与GA相关的遗传风险因子。阿斯利康也布局了两款进入II期临床的GA在研药物，按照乐观估计，它们有望在2028年上市。2专利悬崖边上的突围作为一家志在国际化的药企，安斯泰来的海外业务已经颇有起色。2022年业绩报告中，安斯泰来日本业务营收同比几乎持平，占总销售额比重为17.27%；而美国、成熟市场、大中华区等业务都实现两位数增长，美国市场所占营收比重达到42.96%。可是，不论本土抑或海外，营收的增长都离不开“产品为王”的逻辑。如果产品在海外受挫，业绩增长疲软也并非无法想象。某种程度上，这样的隐忧已通过2023年第一季度报告有所显露。根据7月发布的数据，安斯泰来在最新一个财年的开局表现不尽人意：前三个月，销售收入3750亿日元，同比下降1.8%。这被归咎为仿制产品对Lexiscan的冲击。Lexiscan是一种心血管造影剂，安斯泰来从吉利德获得授权，2022年在美国销售额为7.20亿美元。其他仿制竞品的出现，预示着Lexiscan正迎来产品周期的暮年。“摊上事”的不只有Lexiscan，很快，Xtandi这一重磅产品也会失去专利保护。Xtandi由安斯泰来与辉瑞合作开发，2012年首次获FDA批准，用于治疗晚期前列腺癌。该药于2021年4月在欧洲获批转移性去势敏感性前列腺癌新适应症，2020年底，Xtandi纳入中国医保，用于雄激素剥夺治疗失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者的治疗。在2022财年，Xtandi销售额激增23.7%至6611亿日元，占总销售额超四成，成为该安斯泰来营收的主要支柱。不过，纵向来看，Xtandi的放量渐缓，2022年第一季度实现18.7%的同比增长峰值后，到2023年第一季度已经回落到7.2%的增速。2027年前后，对于专利到期的Xtandi，前景可能更加暗淡。为了弥补Xtandi下滑的销售额，有分析认为，安斯泰来将以巨额资金收购即将投向市场的成熟管线。这次Izervay的尝试，或许正验证了该策略的可行性。安斯泰来对Izervay寄予厚望，期待它成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。公司新任CEO Naoki Okamura直接将Izervay定位为“弥补Xtandi专利期结束导致的销售额减少的盈利支柱”。实际上，安斯泰来早有另谋出路的打算。在聚焦的失明与再生疗法、线粒体生物学、遗传调控、免疫肿瘤学领域等几大领域，该公司不遗余力地挖掘新的明日之星。前几个月，第一个用于治疗潮热的口服非激素类NK3受体拮抗剂Veozah被安斯泰来摘得。据美国Female Founders Fund的研究数据显示，预计2025年全球将有11亿更年期女性，而更年期市场将达到6000亿美元的规模。拜耳开发的Elinzanetant也在该赛道狂奔，这款NK1/NK3双受体口服拮抗剂的临床III期试验预计2024年完成。但至少目前，Veozah快了所有竞争对手几步，安斯泰来有一定时间来进行布局，打开相应的市场。Izervay之后，安斯泰来资产中即将看到商业化曙光的还有Zolbetuximab。2016年，安斯泰来从收购Ganymed中获得这款Claudin18.2抗体。今年7月，FDA接受Zolbetuximab的BLA，并授予其优先审评资格，拟定适应症为阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。相应的PDUFA日期定在2024年1月12日。8月里，安斯泰来还将手伸到CGT领域。通过投资总计5000万美元收购Poseida Therapeutics约8.8%的股份，安斯泰来获得拟用于实体瘤的同种异体CAR-T疗法P-MUC1C-ALLO1合作的独家谈判权和优先购买权。P-MUC1C-ALLO1正处于I期临床开发，Poseida表示，该疗法有潜力治疗多种源自上皮细胞的实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌和肾癌。有证据表明，在P-MUC1C-ALLO1针对乳腺癌和卵巢癌的临床前研究中，肿瘤细胞被消除到不可检测的水平。3外部创新的AB面跟Poseida的合作，让安斯泰来加速进军一个蓬勃发展的新赛道——CGT疗法。这是一个全球已有超过2700个活跃的细胞治疗管线的领域，以攻克实体瘤和通用型降低成本作为前沿方向。现在，得到Poseida的加持后，安斯泰来更加有望从红海市场中分一杯羹。如果纵观安斯泰来的业务，外部创新是其避之不及的标签。在安斯泰来的营收产品矩阵里，除了领跑的Xtandi之外，叫得上名号的Xospata、Padcev等都来自与其他药企的合作。其中，第二代FLT3抑制剂Xospata由安斯泰来和日本寿制药株式会社开发，2023年第一季度，该药销售额同比增长24.2%，达到130亿日元。Padcev则是基于Seagen技术推出的全球唯一一款Nectin-4 ADC，2023年第一季度，Padcev为安斯泰来带来152亿日元营收，同比增长44.2%。3月，CDE还受理了Padcev的上市申请，拟用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。如果其最终获批，无疑进一步拉高安斯泰来大中华区业务的表现。在漫长的新药开发周期上，买产品并不是什么可耻的事情。而跟安斯泰来类似，遭逢专利悬崖的MNC，也对这种策略驾轻就熟。即使是对MNC来说，“丛0到1”的内部研发投入也是巨大的，实际的效益却并不总是乐观。而从战略伙伴引进或完全买入新药，往往可以满足其填补产品管线的诉求，并最大限度地降低风险和成本。需要看到，市场上很多的新药都是通过这种伙伴关系来进行联合开发的。Nature一篇文章，统计了2015年至2021年期间FDA批准的前20家制药公司药物来源。其中，有65%来自外部资产，而仅有28%是内部创新，另有5%源于合作。体量视角下，Biotech贡献了47%的新药。国际知名咨询机构Informa/Citeline发布的《2023年医药研发年度回顾》也指出，全球大药企主要管线资产越来越依赖外部引进。面对生物技术行业周期性调整的当下，类似的并购和BD交易逐渐走高，买方们也愿意给出更多筹码。数据显示，2023上半年生物制药的并购交易额已接近2022年全年水平，达到658亿美元。2023年上半年，行业并购平均交易溢价为120%，通常每笔交易的溢价约为60%-100%。但回过头来说，做药总归是一门科学。“买进来”只是一小步，如何“走下去”才是更大的缺乏捷径的考验。当并购成为MNC的关键转型支点，资料却显示，药企并购整合失败率高达70%，部分药企或因资金链断裂而沦为被重组对象，或因业务整合不利而致使利润连续大幅下跌。2017年，强生以300亿美元巨资收购Actelion，希望将其肺动脉高压药物和自家旗下杨森制药的业务产品形成强势互补，填补原有业务面对专利悬崖的营收下滑。然而在一些分析师看来，这笔收购并不成功，反而会给强生带来约150亿美元的损失。另一家巨头艾伯维，2016年以58亿美元预付款收购Stemcentrx，获得靶向DLL3的ADC产品Rova-T。但是，Rova-T先后在二线治疗、维持治疗、联合化疗或免疫治疗等一系列探索中受挫，最终让艾伯维终止了相关研究和开发。安斯泰来也经历过类似的至暗时刻。2019年12月，安斯泰来以溢价110%、总计30亿美元，收购基因治疗领域的初创公司Audentes Therapeutics，获得包括AT132在内的多款潜力产品。可从2020年5月到2021年9月，AT132在II/III期试验中累计报告了4例患者因肝脏副作用而死亡的事件，期间遭到FDA两度叫停。其他资产，诸如AT702、AT751和AT753，也都因为安全性或疗效问题，不得不按下终止键。2022年4月安斯泰来披露的财报中，以上4项基因疗法的失利，加上另2项研发项目的终止（DNA疫苗ASP2390、GITR激动性抗体ASP1951），造成5.6亿美元的减值损失。如果Syfovre的安全性疑云“盲盒”揭开，补体抑制剂机制可行性存疑，难以想象，安斯泰来的Izervay可以完全置身事外。一如此前的PI3K、JAK、BTK等靶点被“黑框警告”波及一样，届时，安斯泰来也需要花费更多力气证明，自己的Izervay为什么是更优的选择。近期，AT132重新走上临床研究，安斯泰来借助与Kate Therapeutics的合作，找到了新的策略来应对基因疗法的毒性。而在接下来的并购大年，这种“自救”或许是深陷专利悬崖的药企更应把握的他山之石。参考文献：1、眼科 | 地图样萎缩（GA）新药研发：坎坷中前进，两款新药已报产；CPHI制药在线2、拓创生物 Mann Fung 博士：路漫漫其修远兮，新药跨境合作的“长安三万里”；医药魔方3、Astellas wins FDA approval of eye disease drug Izervay and may have edge in market battle with Apellis；fiercepharma4、当罗氏沉寂、AZ迸发，礼来超越强生，TOP20药企交出Big Pharma成长选规模or选创新的答案！；E药经理人5、燃！并购超2022全年，平均溢价120%，辉瑞、默沙东、AZ疯狂，发生了什么？有哪些新趋势？；E药经理人