Tosufloxacin Tosilate Hydrate

当前世界氟医药工业的重要发展趋势是高技术、高速度、高集中。 含氟新药品种更新加快，新开发的含氟药物（医药、农药）不断出现。 国际上现在使用的医药和农药中分别有20%和30%~40%是含氟品种，新开发的药物中该比例还要高一些。 目前国内外含氟药物达到数百种，许多药物已经成为用于某些疾病的主要品种，有许多品种年销售额已经超过10亿美元，在医药界有着举足轻重的位置。 含氟药物具有用量少、毒性低、药效高以及代谢能力强等特点，许多新型含氟药物疗效确切，非专利及医药临床含氟药物不断产生。 含氟化合物具有特殊的药用及生物活性，广泛应用于医药开发及农药研制。 有机氟化合物在医药和农药方面具有广泛的应用前途。目前市场上畅销的抗感染药氟哌酸就是含氟的有机化合物，另外氟麻醉剂如氟烷(halothane)、penthane、安氟醚(ethrane)、isoflurane等都是麻醉效力较高的、具术后麻醉作用的有机氟化合物。5-氟尿嘧啶、halotestim等已用于治疗癌症，haloperiolol用于镇静药，flumelramide用作利尿剂等。在农药方面有麦草氟异丙酯(flamprop-isopropyl)、氟草隆(fluometuron)、三氟硝草醚(fluorodifen)、三氟羧草醚(aciflu-orfen)以及杀鼠药氟二酸钠、氟鼠烷等。 氟哌酸 氟烷(halothane) penthrane 氟烷(halothane) isoflurane 氟尿嘧啶 （Fluorouracil） 氟甲睾酮 (halotestim) 氟哌啶醇 （haloperiolol） 三氟羧草醚 (acifluorfen) 麦草氟异丙酯 (flamprop-isopropyl) 氟草隆 (fluometuron) 三氟硝草醚 (fluorodifen)  在医药行业发展中，特别提出开发新型含氟医药中间体，改善氟哌酸等一类新药，通过基团改造与修饰，提升药效。 在农药行业发展中，也要重点发展含氟的农药中间体。例如除虫脲、氟铃脲、氟氯氰菊酯、氟氰菊酯、乙氧氟草醚、精吡氟禾草灵、喹禾灵等的中间体。 01 含氟医药研究与发展概况 目前国内外含氟药物达到数百种，有许多药物已成为治疗某些疾病的主要品种，成为合成医药中的非常重要的一类，有许多产品年销售额已经超过10亿，在医药界有着举足轻重的位置，如氟喹诺酮类抗生素、抗抑郁药物氟西汀、抗真菌药物氟康唑等。许多新产品仍在源源不断的开发之中。我国含氟医药产量较大，但是整体水平不高，主要生产一些技术难度较小、通用型、附加值较低及一些传统的含氟药物，其主要品种有以下几类： ①氟喹诺酮类抗生素：各类含氟药物中最常见和著名的是氟喹诺酮类抗生素，它们是20世纪70年代发展起来的新型抗感染药物。1978年出现第三代喹诺酮类抗菌药，如环丙沙星（环丙氟哌酸， ciprofioxacin）、洛美沙星（洛美氟哌酸， lomefloxacin， Ny-198）和氧氟沙星（氟嗪酸， ofloxacin）等。目前我国已经开发并投入批量生产的氟喹诺酮类药物主要品种有：诺氟沙星（ norfloxacin，氟哌酸）、环丙沙星（ ciprofloxacin）、洛美沙星（ lomefloxacin）、左氧沙星（ levofloxacin）、依诺沙星（ enoxacin）、托氟沙星、普鲁丽沙星、巴洛沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、氟啶酸、二氟哌酸等。国内已有二十多家原料药生产企业，主要集中在江浙一带。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗生素总产量的90%，出口量占总产量近40%，成为全球的主要生产国和供应国之一。 国外还开发出一些喹诺酮类新品种如培氟沙星、司氟沙星、二氟沙星、斯帕沙星等。 氟喹诺酮类抗生素杀菌谱较广、毒副作用较小、结构简单、给药方便，价位合理，成为近年来抗生素类药物研发重点之一，是国内外竞相开发与应用的热点药物。近年来第四代氟喹诺酮类抗菌药也已问世，它们的抗菌谱广，活性更强，发展速度非常快。 抗生素类含氟药物还有抗病毒药物曲氟尿苷，抗真菌药物氟胞嘧啶和氟康唑，抗感染药物氟甲喹以及青霉素类药物氟氯西林等。 ②抗寄生虫药物：主要有抗原虫药物氟苯哒唑、抗疟药物甲氟喹等。 ③消炎镇痛药物：该类药物中主要有二氟尼柳，作用类似阿司匹林，但是药效是阿司匹林的4倍左右，被称为超级阿司匹林。其药效比非那西丁、扑热息痛高，用于中枢神经性镇痛药物。氟比洛芬是一种非菌体解热镇痛抗炎新药，国内已经多家生产并出口到国外。 ④酶抑制：近十年来世界各国都在致力于研究开发各种酶抑制剂，尤以含氟类酶抑制剂发展最为迅速，此类药物主要有全糖还原酶抑制剂如托瑞司他、sor-binil、imirestat、M-79159、ponalrentat等，用以防治糖尿病、白内障、视网膜病变、神经性病变等疾病。ACAT 抑制剂可防治心脑血管疾病等。 ⑤ 抗肿瘤药物：主要有氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、羟烷基氟尿嘧啶、二羧酸氟尿嘧啶等，它们主要是以氟尿嘧啶为主体合成的一些药物，抗肿瘤效果明显，国内多数品种已能够生产，发展前景好。另外还有新开发出来的笼环类具有抗肿瘤活性新型抗生素表柔比星等。 ⑥ 麻醉用药：许多基本含氟烃类早已被用作麻醉剂，如恩氟烷、异氟烷、三氟溴氯乙烷、甲氧氟烷、2，2-二氟甲氧基-1，1，1-三氟烷、氟乙烯醚、氟喹酮等。含氟吸入麻醉剂从氟烷 (halothane) 发展到20世纪90年代的七氟烷 (sevoflurane)和地氟烷 (desflurane)。 ⑦激素类药物：激素类药物有许多含氟产品，国内开发应用比较早，如醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、醋酸氟羟孕酮、二氟泼尼酯、氟甲睾酮、氟考丁酯、氟可龙、氟氯奈德、氟米龙、氟米松、氟尼缩松、氟氢可的松、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟轻松、氟扎可特、哈西奈德、己酸氟可龙以及曲安西龙等。 ⑧抗精神病与抗抑郁类药物：目前含氟医药在抗精神病领域应用最广，有部分是老产品，也有许多新开发出来的产品，主要有氟西汀、奥沙氟嗪、奥沙氟生、安曲非宁、度氟西泮、氟阿尼酮、氟奋乃静、氟哌利多、氟哌啶醇、氟哌噻吨、氟比洛芬、氟伏沙明、氟司比林、氟柳双胺、氟芬那酸、氟西泮、氟硝西泮、高氟奋乃静、匹莫齐特、尼氟灭酸、氟吡胺酯、夫洛非宁、苯氟雷司、舒林酸、三氟丙嗪、三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多等。 ⑨脑血管系统药物：该类药物国内研究与生产较少，主要品种有丁非洛尔、氟桂利嗪、氟尼卡、利多氟嗪等。 ⑩利尿类药物：如泊利噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪以及对氟噻嗪等。 ⑪食欲抑制：苯氟雷司、右旋芬氟拉明、氟西泮等。 其他含氟药物种类还有很多，如钙激活剂 BAYK8644，以及抗过敏药物阿斯咪唑等。 02 含氟农药研究与发展概况 研制新农药而引进新元素这方面最成功的突破之一是引入氟原子。在农药分子中的适当部位用氟取代氢，把氟原子和含氟基团引入到具有生物活性的有机化合物中，其理化性质变化较小，生物活性却提高很大，且不会对哺乳动物引起致癌致畸作用，促使不少的有机氟农药新品种相继推出。例如含氟的氟氯氰菊酯的杀虫活性比不含氟的氯氰菊酯高一倍。尤其近十年来国内外含氟农药得到了迅猛发展。 ①含氟农药的开发方法 a.拼合途径即用已知农药的化合物为先导主体物与含氟中间体拼合成新的含氟化合物。 b.仿效途径以氟原子或含氟基团取代已知有效农药中的H或Cl，即能很快得到一种含氟高效农药，这是一条有效捷径。 c.氟化途径天然产物是先导化合物的宝库，把具有生物活性的天然除虫菊素作为先导物或前体物进行氟化，由此所获得的含氟化合物则会有潜在的价值。 d.新母体途径以新型含氟中间体为母体，开创一系列新的含氟衍生物，这也是创制含氟农药的一个好途径。 ②含氟农药分类含氟农药按用途可分为杀虫剂、杀菌剂、除草剂、生长调节剂、杀螨剂、消毒剂等。从结构上看，含氟农药的典型结构主要是拟除虫菊酯类杀虫剂及二苯醚类除草剂。按分子类型，含氟农药可分为氟原子直接连在芳环或杂环上、氟甲烷直接连在芳环或杂环上、其他含氟基团直接连在芳环或杂环上、脂肪族碳原子上具有氟原子或含氟烷基等几种结构类型。 a.氟原子直接连在芳环或杂环上的含氟农药 杀虫杀螨剂以拟除虫菊酯类和苯甲酰脲类为主体，近年来国际上开发了一些结构新颖的品种，如特苯噁唑、氟螨嗪等。杀菌剂主要集中在酰亚胺和三氮唑类，近年来开发品种结构上又有突破，如喹唑菌酮兼具嘧啶酮和三唑结构，喹氧灵则属喹啉类结构。除草剂以酰胺类和二苯醚类为主发展很快，不断出现新品种，如环酰亚胺类的速收、含氮二唑类的噻唑草酰胺、嘧啶并三唑类的唑嘧磺胺酯和含环己烯基的酰亚胺类 CUH-38 等。NS-245852 是日本曹达公司开发的大豆用除草剂。 原卟啉原氧化酶抑制剂是安万特公司开发的除草剂。 氟吗啉是沈阳化工研究院开发的吗啉类杀菌剂。 目前，已商品化的品种仍停留在芳环含氟的水平上。 b.氟甲烷直接连在芳环或杂环上的含氟农药 芳（杂）环上含有氟甲基基团的杀虫杀螨剂主要集中在苯甲酰脲类，如溴虫腈等。芳环上含有氟甲基基团的杀菌剂较少，杂环上含有氟甲基基团的仅有一个即日本石原产业公司开发的氟啶胺。 芳（杂）环上含有氟甲基基团的除草剂有12种结构类型，已商品化的多达20多种，数量居三大类含氟农药之最。如杜邦公司开发的兼具嘧啶及吡唑环的除草剂。 IKI-200是日本石原产业公司开发的吡啶类杀虫剂。 其他含氟基团直接连在芳环或杂环上的含氟农药 XD-638 是陶农科公司开发的除草剂。 c.脂肪族碳原子上具有氟原子或含氟烷基的含氟农药 KNW-739是由日本吴羽化学提出，在法国登记的麦田除草剂。 ③含氟农药的品种 含氟农药大多具有低毒、易分解、强效以及无残留等优点，是世界上发展较快、销量较大的一类农药。国外有杀虫剂、熏蒸剂、杀菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂等多种类含氟农药。主要有氟甲烷、丙氟磷、氟氰菊酯、氟灭菊酯、氟氯菊酯、二氟磷、氟硫磷、氟苯腈、氟螨酯、氟菌清、苯扎氟胺、氟敌隆、氟鼠隆、杀鼠磷、氟鼠胺、氟醚菊酯、噻氟菌胺、异丙吡草酯、吡咯腈、糠菌唑、除草剂 JV-485、氟硝醇等品种。 由于用氟原子和含氟基团（如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基）代替农药芳环上的其他基团能够显著提高农药活性，因此近十年来国内外含氟农药得到迅速发展，目前世界上1300余个农药品种中，含氟农药约占12%。而在含氟农药中除草剂约占45%，杀虫剂占33%，杀菌剂约占15%，其他占7%。含氟除草剂是近年来开发最多的产品，在近十年里开发出的除草剂，含氟化合物占50%，而除草剂又是未来农药的发展方向，由此可见含氟农药已经成为世界农药工业发展的重点。