IBI-389

提到胰腺癌，许多人的第一反应是“癌王 ”。胰腺导管腺癌（PDAC）占所有胰腺癌的85%至90%，其早期起病隐匿，极易发生转移，且肿瘤周围包裹着致密的纤维基质，导致常规药物难以渗透。尽管近年来化疗方案不断强化，但除非能够进行手术切除，胰腺癌仍被认为是一种难以治愈的疾病，五年生存率目前仍低于15%。 然而，随着基因测序技术的飞速发展和创新药物的涌现，胰腺癌的治疗格局正在发生历史性的变革。近期，《Current Treatment Options in Oncology》（2025年）发表了一篇重磅综述，全面盘点了胰腺癌领域最具突破性的前沿疗法。今天，将为您深度梳理这份报告的核心数据与未来趋势。一、攻克“不可成药”神话：KRAS靶向治疗的全面爆发 胰腺癌之所以难治，一个关键原因在于超过90%的患者携带有KRAS基因突变。过去几十年里，KRAS一直被医学界认为是“不可成药”的靶点。但如今，这一魔咒已经被彻底打破。1. KRAS G12C抑制剂：率先破局 KRAS G12C突变虽然在胰腺癌中仅占1%至2%，但针对它的靶向药已经走在前列。 Sotorasib 和 Adagrasib：在既往接受过多线治疗的晚期胰腺癌患者中，Sotorasib展现出了21%的客观缓解率（ORR）；而Adagrasib的ORR则达到了33%，疾病控制率（DCR）更是高达100%。目前，这类药物已被纳入NCCN（美国国家综合癌症网络）胰腺癌治疗指南。2. Pan-RAS（泛RAS）抑制剂：覆盖面更广的“超级武器” 为了应对更广泛的突变类型，科学家研发了能够同时阻断多种RAS突变的药物。 RMC-6236 (Daraxonrasib)：在针对二线治疗胰腺癌的I期临床试验中，该药物展现出29%的ORR和91%的疾病控制率。更令人振奋的是，患者的中位总生存期（mOS）达到了14.5个月，远超历史二线化疗数据（约6.1个月）。基于此，一项大型III期临床试验正在全面展开。3. KRAS G12D克星：直击核心痛点 G12D是胰腺癌中最常见的KRAS突变类型。 RMC-9805：作为一款口服靶向药，其在胰腺癌患者中实现了30%的ORR和80%的疾病控制率。另一款非共价抑制剂 MRTX1133 目前也已进入临床试验阶段。二、精准打击：少见靶点与基因融合的“特效药” 对于没有KRAS突变的胰腺癌患者（约占10%），基因检测同样能带来“绝处逢生”的可能。 NRG1基因融合：美国FDA近期已批准双特异性抗体 Zenocutuzumab 用于治疗携带NRG1融合的胰腺癌患者。临床数据显示，其ORR高达**42%**，中位无进展生存期（mPFS）达9.2个月。 BRCA1/2基因突变（HRD）：这类患者的DNA修复机制存在缺陷。在著名的POLO试验中，针对携带胚系BRCA1/2突变的晚期患者，使用PARP抑制剂（奥拉帕利 Olaparib）作为维持治疗，可将无进展生存期从3.8个月显著延长至7.4个月。三、生物导弹与双抗：Claudin 18.2 引领新浪潮 近年来，抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体在肿瘤治疗中大放异彩。在胰腺癌领域，Claudin 18.2 成为了继胃癌之后最具潜力的全新靶点。 ADC药物（生物导弹）：ADC药物能够像精确制导导弹一样，将高毒性化疗药直接送入肿瘤细胞内部。针对Claudin 18.2的ADC药物 IBI343，在难治性胰腺癌患者中实现了高达40%的ORR。 双特异性抗体：IBI389 是一款同时靶向Claudin 18.2和CD3（免疫T细胞）的双特异性抗体，它能够“强行”将免疫细胞拉到癌细胞面前进行击杀，其在胰腺癌中的ORR也达到了30.4%。 四、唤醒免疫系统：个性化疫苗与微环境调节 胰腺癌以其“免疫冷肿瘤”的特性著称——致密的间质阻挡了免疫细胞的进入，导致传统的PD-1等免疫治疗效果不佳。然而，最新的研究正在多管齐下破解这一难题。1. mRNA个性化新抗原疫苗 得益于新冠疫苗技术的积累，mRNA技术正在被应用于胰腺癌的防复发治疗。 Autogene cevumeran 是一款个性化mRNA疫苗。在手术切除后联合化疗使用，成功诱导免疫反应的患者，其中位无复发生存期（RFS）尚未达到（即长期未复发），而未产生反应的患者仅为13.4个月，复发风险大幅降低。目前该疫苗正在开展大型随机对照II期试验。2. 调节肿瘤微环境（TME）与代谢 为了打破胰腺癌的“保护罩”，科学家正在研发能够调节肿瘤代谢和间质的药物。 CD73抑制剂 (Quemliclustat)：CD73能产生抑制免疫的腺苷。在初治晚期患者中，该抑制剂联合化疗取得了41%的ORR，中位总生存期更是惊人地达到了21个月。 **GSK-3β抑制剂 (Elraglusib)：在一项一线治疗随机II期试验中，该药物联合化疗使患者的1年生存率达到43.6%**（单纯化疗组仅为22.5%）。3. 化疗+免疫调节协同：大和米蕈的临床突破 除了新型药物，标准化植物免疫调节剂联合化疗也展现出令人惊喜的临床效果。吉西他滨可上调肿瘤细胞表面MICA/MICB，增强NK细胞识别能力，而大和米蕈（米糠阿拉伯木聚糖浓缩物）可激活NK细胞等先天免疫细胞，二者存在协同作用。 临床病例显示：一名56岁无法手术的胰腺尾部导管腺癌伴多发肝转移患者，采用吉西他滨+纳米紫杉醇联合大和米蕈（45 mg/kg，每周3次）治疗，3个月肿瘤即明显缩小、肿瘤标志物大幅下降，7个月原发灶完全缓解、标志物恢复正常，10个月后持续缓解并恢复正常工作，该方案为转移性PDAC的免疫-化疗联合提供了切实临床证据。大和米蕈（LENTIN PLUS 1000 LY）在全球50多个国家和地区上市超25年，获临床医生与患者广泛认可。五、给患者及家属的科普总结 胰腺癌的治疗已经不再是单一的“化疗肉搏战”，而是进入了多维度的精准打击时代。根据最新的综述报告，我们为患友提炼出以下核心行动指南： 基因检测是重中之重：确诊后，请务必与主治医生沟通进行全面的基因检测（NGS）。了解是否携带KRAS（G12C/G12D等）、BRCA1/2突变或NRG1融合，这将直接决定您能否使用最前沿的靶向“特效药”。 关注Claudin 18.2等新兴靶点：对于晚期复发难治的患者，了解肿瘤组织中Claudin 18.2的表达情况，有助于争取使用ADC或双抗等前沿生物制剂的机会。 积极寻求临床试验与联合方案：目前，众多针对KRAS的口服靶向药、mRNA疫苗以及代谢调节剂正在国内及全球开展临床试验；同时，化疗联合NK细胞激活类免疫调节剂（如大和米蕈）也可为晚期患者带来生存与生活质量的双重提升，在标准治疗受限时，这类规范联合方案或临床试验可能为您带来破局的曙光。 (注：本文基于《Current Treatment Options in Oncology》2025年最新文献及临床病例报告提炼。医学科普内容仅供参考学习，不能替代专业医师的当面诊断。具体的用药及治疗方案请务必遵从您的主治医生团队指导。)

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 胰腺癌素有“癌王”之称，因发病隐匿、预后极差，长期缺乏高效疗法，临床需求远未满足。近年来，CLDN18.2靶点凭借在胰腺癌中接近60%的高阳性表达率，成为攻克这一“癌王”的热门方向，国内领军创新药企齐鲁制药与信达生物，正分别以双抗、ADC技术路径，展开一场备受关注的巅峰对决。 近日，这场对决迎来关键里程碑： 2026年3月24日，齐鲁制药宣布，其自主研发的CLDN18.2/CD3双抗QLS31905，获美国FDA授予胰腺癌适应症孤儿药资格认定（ODD）。这一认定不仅让QLS31905可享受加速审评、费用减免及市场独占期等政策红利，更标志着其全球开发战略获重要认可，为冲击全球市场奠定基础，也将CLDN18.2靶向疗法在胰腺癌领域的竞争推向白热化。 本期内容 01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC+双抗丨双线布局 03 CLDN18.2为何成为癌王治疗新希望？ 04 总结与展望 【01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗】 作为齐鲁制药在CLDN18.2赛道的核心布局，QLS31905自亮相以来就备受行业关注，这款药物的核心优势在于其独特的作用机制：作为一款靶向Claudin18.2的双特异性T细胞衔接器，它能同时结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2和T细胞表面的CD3，通过募集和激活肿瘤细胞附近的T细胞，实现对癌细胞的持续杀伤，兼具靶向性和免疫活性，安全性更具优势。 临床数据早已印证其潜力：在2025年ASCO大会上公布的I期数据显示，QLS31905在CLDN18.2阳性患者中（350–1200 μg/kg剂量组）ORR为18.2%，DCR达87.9%；其中12例胰腺癌患者的ORR为25%，展现了积极的初步疗效信号，且安全性整体可控。 更关键的是，QLS31905的研发进展始终保持领先：2025年7月22日，齐鲁制药启动其用于一线治疗晚期胰腺癌的III期临床试验，计划入组602例CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者，评估其与白蛋白紫杉醇+吉西他滨联用的一线疗效，主要终点为48个月无进展生存期（PFS）；同年9月8日，该III期试验完成首例受试者入组，使其成为全球首款进入III期临床的Claudin18.2/CD3双抗药物，有望填补胰腺癌一线免疫治疗的空白。 从I期临床的初步验证，到II期胆道癌的探索，再到III期胰腺癌的关键性试验，QLS31905的研发历程，完美体现了中国创新药从概念验证到临床落地的高效推进，也彰显了齐鲁制药在肿瘤创新领域的硬实力。 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC+双抗丨双线布局 在CLDN18.2靶点的“癌王”攻坚战中，信达生物并未缺席，反而凭借“ADC+双抗”的双布局，与齐鲁制药形成巅峰对决之势，展现出强劲的竞争实力。 IBI343：CLDN18.2 ADC，获CDE突破性疗法认定 作为信达生物在该赛道的核心ADC产品，IBI343聚焦胰腺癌后线治疗，进展同样迅猛。2025年6月19日，CDE官网显示，IBI343拟纳入突破性治疗品种，适应症为“至少接受过两种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的局部晚期或转移性胰腺癌”，这一认定为其国内研发加速提供了重要支撑。 仅一周后（2025年6月27日），药物临床试验登记与信息公示平台显示，IBI343启动一项多中心、随机、双盲、对照III期研究（CTR20252528），旨在评估其单药联合最佳支持治疗，对比安慰剂联合最佳支持治疗，用于既往接受过至少两线系统性治疗的CLDN18.2阳性、局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的效果和安全性，进一步推进其临床落地。 2025年ASCO公布的数据显示，IBI343在CLDN18.2高表达（≥60%）的胰腺癌患者中，确认的ORR为22.7%，中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，中位总生存期（mOS）为8.5个月，疗效显著，且明确了CLDN18.2表达水平可作为疗效预测标志物。 IBI389：CLDN18.2/CD3双抗，低表达患者也有获益 有意思的是，信达生物不仅布局了ADC药物，还同步推进着一款CLDN18.2/CD3双抗IBI389，形成“双管齐下”的格局，进一步扩大患者获益范围。 2024年ASCO数据显示，其在CLDN18.2阳性胰腺癌患者中显示出可控的安全性。疗效方面，在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）、接受600 mg/kg剂量治疗的患者中，23名可评估疗效者的ORR达30.4%，DCR达69.6%，其中7名患者达到PR，9名患者达到疾病稳定（SD），DoR和PFS中位数尚未达到。值得注意的是，IBI389在CLDN18.2低表达患者中也观察到初步疗效，这意味着其有望惠及更多胰腺癌患者。 【03 CLDN18.2为何成为癌王治疗新希望？】 齐鲁与信达的激烈博弈，背后是CLDN18.2靶点的巨大临床价值。作为一种具有高度特异性的细胞表面分子，CLDN18.2的异常激活表达常见于胃癌、胰腺癌、食管癌等多种实体瘤，尤其在胰腺癌和胃癌中，胰腺癌中的阳性率接近60%，意味着其能覆盖更广泛的患者群体，具有更广阔的临床应用前景。 当前，化疗仍是晚期胰腺癌患者的一线标准治疗方案，但总体疗效有限，ORR仅约20%，中位OS不足1年，且全球尚未有一线免疫疗法获批用于胰腺癌，临床需求极为迫切。而CLDN18.2靶点的创新药物，无论是双抗还是ADC，都能通过精准靶向+高效杀伤的优势，突破传统化疗的局限，为患者带来新的治疗希望。 事实上，CLDN18.2赛道的热度早已蔓延至全球，除了齐鲁和信达，国内外多家药企均在布局相关药物，涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种药物形式——其中沈琳教授团队牵头的CLDN18.2 CAR-T疗法CT041，已在晚期消化道肿瘤中展现出显著疗效，其全人群I期研究结果发表于《自然-医学》，成为该领域的里程碑式成果，也印证了CLDN18.2靶点的巨大潜力。 04 总结与展望 肿瘤创新药的竞争残酷而激烈，但每一次突破，都在为癌症患者打开一扇希望之门。此次齐鲁QLS31905获得FDA孤儿药认定，不仅是其自身研发的重要突破，更是中国创新药在胰腺癌治疗领域走向全球的重要一步；而信达生物凭借IBI343（ADC）和IBI389（双抗）的双布局，也在持续发力，形成与齐鲁的差异化竞争。 从齐鲁QLS31905的III期推进，到信达两款药物的临床突破，中国药企正在CLDN18.2赛道上展现出强劲的创新实力，逐步打破国外药企在肿瘤创新领域的垄断。随着这些药物的进一步研发，未来有望彻底改变胰腺癌的治疗格局，填补临床空白，让“癌王”不再无药可医。 新增科普账号，用更通俗的语言讲透临床知识，欢迎关注。 ★