An Open-Label Phase 1 Study in Healthy Male Subjects to Investigate the Absorption, Metabolism and Excretion of [14C]-EP262 Following Single-Dose Oral Administration

This study is being conducted to assess the mass balance, pharmacokinetics, and metabolite profiles of a single oral dose of [14C]-EP262 in healthy male participants.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Escient Pharmaceuticals, Inc.

NCT06144424

/ Completed临床2期

Phase 2a, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics of EP262 in Subjects With Atopic Dermatitis (EASE)

This Phase 2a trial will evaluate the effects of EP262 in subjects with atopic dermatitis

开始日期2023-10-25

申办/合作机构

Escient Pharmaceuticals, Inc.

NCT06077773

/ Terminated临床2期

Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of EP262 in Subjects With Chronic Spontaneous Urticaria (CALM-CSU)

Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of EP262 in Subjects with Chronic Spontaneous Urticaria

开始日期2023-09-25

申办/合作机构

Escient Pharmaceuticals, Inc.

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2026-02-01·Journal of Allergy and Clinical Immunology-In Practice

Systemic Treatments for Chronic Spontaneous Urticaria: Anti-IgE and Beyond

Review

作者: Saini, Sarbjit S ; Bernstein, Jonathan A ; Hsu, Florence Ida ; Chhiba, Krishan D

Chronic urticaria, which is divided into chronic spontaneous urticaria (CSU) and chronic inducible urticaria (CIndU), affects a significant percentage of the global population and carries a high burden of unmet medical need. Current standard of care includes nonsedating H1-antihistamines and omalizumab, which targets peripheral blood IgE and downregulates mast cell and basophil IgE receptors. However, omalizumab provides complete hive resolution in approximately 45% of patients and does not produce lasting remission. This review examines the clinical data for newly approved and emerging systemic therapies spanning IgE-based and non-IgE-based targeting strategies. The therapeutic landscape has expanded rapidly, and multiple mechanisms are under investigation. IgE-targeted approaches include omalizumab biosimilars, with CT-P39 having received Food and Drug Administration (FDA) approval. Dupilumab received FDA approval for H1-antihistamine-refractory CSU, supporting targeting type 2 cytokines, IL-4 and IL-13. Most recently, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi), remibrutinib, demonstrated significant reductions in Urticaria Activity Score over 7 days in phase 3 trials, leading to FDA approval. Newer c-Kit (cKit or KIT) inhibitors have also shown efficacy in CSU and CIndU, with barzolvolimab showing sustained efficacy post-treatment. Finally, other BTKi, Janus kinase (JAK) inhibitors, tyrosine kinase 2/JAK inhibitors, MRGPRX2 antagonists, and other novel mechanisms are advancing through clinical trials. Some drugs have been halted in development because of safety concerns, such as fenebrutinib (BTKi), THB001 (Larvol; c-Kit inhibitor), and EP262 (MRGPRX2 antagonist), whereas others, targeting the alarmin thymic stromal lymphopoietin (tezepelumab), the Th2 cytokine IL-5 (mepolizumab) and its receptor IL-5R (benralizumab), as well as lirentelimab (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8 [Siglec-8]) and AK006 (Siglec-6), were halted because of lack of efficacy. However, these failed trials have provided informed insights into the relevant pathways for CSU pathogenesis and treatment. In summary, systemic therapies for CSU are maturing with multiple phase 3 programs targeting the IgE pathway and Th2 cytokines leading to recent approvals. This review will provide an overview of these recently completed and ongoing clinical studies investigating emerging IgE and non-IgE therapeutic options for CSU.

2025-11-01·ANNALS OF ALLERGY ASTHMA & IMMUNOLOGY

Emerging IgE and non-IgE targeted therapies for chronic urticaria

Review

作者: Chhiba, Krishan D ; Saini, Sarbjit S

Chronic urticaria affects a significant percent of the global population and carries a higher burden of unmet medical need. Current standard-of-care includes antihistamines and omalizumab, but omalizumab is not effective in all patients and has not been found to induce long-term disease remission. This review evaluates the diverse therapeutic pipeline spanning IgE-based and non-IgE-based mast cell targeting strategies, including recent clinical data. The therapeutic landscape has expanded rapidly with multiple mechanisms under investigation. IgE-targeted approaches include omalizumab biosimilars, with CT-P39 having received Food and Drug Administration (FDA) approval. Dupilumab received FDA approval for antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria supporting the targeting of type 2 cytokines, interleukin-4, and interleukin-13, in this disease. Bruton's tyrosine kinase inhibitors have promise, with remibrutinib receiving FDA approval and demonstrating significant reductions in UAS7 in phase 3 trials. c-Kit (c-Kit or KIT) inhibition with barzolvolimab demonstrates robust efficacy with sustained effects post-treatment. Finally, Janus kinase inhibitors, Mas-related G protein-coupled receptor X2 antagonists, and other novel mechanisms are advancing through clinical trials. Although some programs have been discontinued due to safety concerns or lack of efficacy such as fenebrutinib (Bruton's tyrosine kinase inhibitor), THB001 (c-Kit inhibitor), EP262 (Mas-related G protein-coupled receptor X2 antagonist), tezepelumab (anti-TSLP), and lirentelimab and AK006 (sialic acid binding immunoglobulin-like lectin-targeting agents), these studies have informed many of the other positive studies. In summary, in the last year, we have seen the chronic urticaria pipeline mature with multiple phase 3 programs and new approvals representing diverse mechanisms of action. Nevertheless, significant therapeutic gaps persist for omalizumab-refractory disease and chronic-inducible urticaria.

项与 EP-262 相关的新闻（医药）

2026-02-04

·漫步羊

寻找下一个“奥马珠单抗”：慢性荨麻疹的百亿市场破局点

如果在自身免疫及炎症领域里找一个“最磨人”却常被市场低估的疾病，慢性荨麻疹（CSU）一定位列其中。它不像肿瘤那样直接危及生命，但突如其来的风团、令人窒息的血管性水肿，以及夜不能寐的剧烈瘙痒，对患者的生活质量和心理状态几乎是摧毁性的。这是一种相当常见的“大众病”，患者众多，病因却复杂而不明确，风团来去无踪，让医生和患者都倍感棘手。目前的治疗选择少、周期长、疗效不足，大多治标难治本。与其他赛道相比，慢性荨麻疹的竞争格局清晰得多——这里没那么拥挤，临床终点也相对明确。一旦在新机制上取得突破，很容易诞生下一个数十亿美元的重磅药物。今天，我们就来深潜CSU领域，从市场空间、治疗现状，到致病机制、研发格局，一次理清。希望能帮助大家看懂趋势，发现那些尚未被充分关注的价值机会。一、慢性荨麻疹（CSU）：当“痒”成为日常说起CSU，很多人会想到身上突然冒出的红色风团，伴随剧烈瘙痒，有时还伴有嘴唇或眼皮的肿胀，医学上称为血管性水肿。 CSU最典型的特点是“游走性”——一个地方的风团刚消，另一个地方又起，全身此起彼伏，并且这种状态会持续超过六周，甚至数年。图一、CSU典型症状 (图片来源：Allergy&Asthma Network, 表型之一）很多人刚患病时会去查过敏原，但CSU和常见的急性过敏完全不同。急性过敏通常能找到明确的外部诱因，而CSU大多数时候没有明确的外部触发因素，是免疫系统内部出了问题，属于自身免疫性疾病。盲目忌口往往对病情没有帮助，反而增加生活负担。虽然不致命，但CSU对生活质量的打击极大。瘙痒常在夜间加重，导致长期失眠、焦虑甚至抑郁。CSU好发于20-40岁的青壮年，面部水肿更让许多患者产生容貌焦虑，影响社交和工作。二、CSU市场空间：被低估的百亿蓝海 CSU并非罕见病，全球约1%的人口受其困扰。中国患者超过1000万，美国约260万，全球总计近7000万。尽管患者基数庞大，2024年全球荨麻疹市场规模仅为37.3亿美元，其中CSU是主要增长动力，在美、欧、日等主要市场约为8.2亿至20.6亿美元。过去这个市场未被充分开发，主要是因为患者大多使用价格低廉的抗组胺药。但奥马珠单抗（Xolair）的成功改变了局面。作为唯一获批的IgE单抗，它在CSU适应症上市后销售额快速攀升——2025年已达40亿美元。这说明CSU不缺市场，缺的是好药。目前奥马珠单抗一家独大，为后来者留下了巨大的空间。若按5000美元/年的治疗费用估算，仅美国100万患者就能支撑50亿美元的市场。三、治疗现状：无奈的“加量”与漫长的等待绝大多数CSU患者仍依赖抗组胺药。即便将剂量加至指南推荐的四倍，仍有超一半患者症状控制不佳。且组胺受体在神经表达，高剂量抗组胺药会嗜睡，影响工作生活。作为进阶疗法的奥马珠IgE单抗虽是里程碑，但也存在起效慢、近半患者疗效不足以及停药复发的问题。临床上仍有大量患者处于“治不好、断不了”的困境。当前治疗基本遵循三步走的阶梯方案：一线使用标准剂量二代抗组胺药；若两周无效，进入二线，即增加药量，最高可达四倍；若仍控制不佳，则进入三线，使用奥马珠单抗。如果奥马珠单抗仍无效，可能会考虑环孢素，但后者毒性较大，使用谨慎。这里的痛点很明显：抗组胺药疗效不足且长期使用可能引起嗜睡等副作用，影响依从性；奥马珠单抗起效慢，通常需12-24周才能评估疗效，且约30%-50%患者应答不足；此外，停药后复发率高。 “等待漫长、疗效不确定、容易反弹”是目前治疗端最突出的未满足需求。四、致病机制：药物研发的起点在药物研发中，我始终觉得靶点决定了疗效天花板，而靶点背后是基于疾病机理的理解，谁的思路离真实情况更近，谁就能拔得头筹。简单说，CSU的核心执行者是皮肤肥大细胞。它们一旦被激活、脱颗粒，释放组胺等介质，就会引发风团和瘙痒。关键是谁激活了肥大细胞？目前主流观点将CSU分为两种“内型”：第一种是I型自身免疫，由IgE主导。患者体内产生了针对自身抗原（如甲状腺过氧化物酶TPO、白介素IL-24）的特异性IgE。这些IgE结合在肥大细胞表面受体上，一旦遇到自身抗原，便激活肥大细胞。这类患者通常IgE水平高，对奥马珠单抗疗效较好。第二种是IIb型自身免疫，由自身抗体主导。患者体内产生了针对IgE或肥大细胞受体的IgG自身抗体。这类抗体不仅能直接激活肥大细胞，还可能激活补体系统，导致更严重的炎症。患者往往IgE水平偏低，对奥马珠单抗疗效差，甚至无效。这两种类型可同时存在，有一项研究报道了~51%的CSU人群共存率。图二、CSU分型（图片来源：Kim, H. B., et al.，Dermatol Ther. 2025）总之，CSU源于免疫系统对自身成分的“误判”。在遗传易感基础上，感染、损伤或环境刺激可能成为导火索，导致免疫系统无法正确区分自我与非我，进而产生针对自身蛋白的抗体，驱动慢性炎症循环。因此，未来要想根治CSU，可能需要实现对自身抗原特异性记忆B细胞的清除或免疫耐受的重建。五、研发管线：新老玩家的较量与突破目前有临床数据的CSU药物大约20种。表一、已公布临床数据的CSU相关管线最早应用的抗组胺药，应答率仅40-50%，且难以完全消除风团，说明组胺只是引发症状的环节之一。随后，靶向IgE的奥马珠单抗在2013年获批，显著提升了疗效，约一半患者症状得到明显控制，部分患者风团可完全消失。但它也存在停药易复发的问题，提示IgE虽是关键通路，却并非疾病的全部根源。值得注意的是，过去一些试图在更上游进行干预的尝试，例如靶向产生IgE的B细胞（失败是因为清除不足），或开发更高亲和力的IgE抗体，在实际临床中并未带来预期的疗效突破。这说明，单纯围绕IgE进行“升级”效果有限。最近，靶向IL-4Rα的度普利尤单抗获批用于CSU，疗效与奥马珠单抗相当，为患者提供了新的选择。它之所以有效，可能揭示了CSU的另一面：这很可能是一种由2型炎症反应驱动的自身免疫病，其根源在于皮肤局部的II型炎症反应和B细胞发生了异常的免疫应答。那么，是什么引发了皮肤局部的这种2型炎症呢？感染、疫苗接种等事件都可能是诱因。此外，约占荨麻疹三分之一的慢性诱导性荨麻疹(CIndU)也提供了线索——各种物理或非物理刺激作用于皮肤后，可能释放“警报素”，从而启动异常的肥大细胞激活。总之，CSU很可能是在特定炎症微环境下，机体对自身抗原产生了错误的2型免疫应答。除了上述靶点，目前研发焦点还集中在三类直接作用于肥大细胞的药物上： BTK抑制剂：作为IgE受体下游的关键信号分子，理论上能有效抑制肥大细胞活化。例如诺华的Remibrutinib，能快速起效，部分患者可实现风团完全清除。但其长期安全性仍需在更广泛人群中观察。 MRGPRX2抑制剂：这是一个独立于IgE的肥大细胞激活通路。令人意外的是，针对该靶点的口服药物在早期试验中显示出良好疗效，且与患者IgE水平无关，说明非IgE通路在CSU中同样重要，这为治疗提供了新路径。 KIT抑制剂：KIT是维持肥大细胞生存的关键因子。通过耗竭肥大细胞，这类药物在临床试验中展现了目前生物制剂中最高的症状完全缓解率（51%），即便对奥马珠单抗无效的患者也有效。总结来看，CSU的研发管线正从过去单一的IgE靶点，向远端的炎症通路和更直接的细胞干预拓展。未来，谁能更精准地重塑紊乱的免疫应答，或更有效地控制肥大细胞，谁就有望在这一领域取得新的突破。六、研发趋势与未来方向综合现有管线药物的疗效，我们对CSU发病机制的理解正在刷新。它似乎并非由单一因素驱动，而是一连串免疫失调的结果。基于个人理解，我们得到了下面图景。图三、CSU发病机制及靶点重要性标注（图片编辑基于Paulo C., et al., Dermatologia 2025）简单来说，感染、疫苗接种或甲状腺异常等事件，可能在易感个体中创造出一种特殊的“炎症环境”。这种环境好比一个错误指令的源头，意外地激活了那些本该保持安静的、针对自身成分的免疫细胞（如Th2细胞和B细胞），并促使B细胞产生错误的抗体（如针对自身蛋白的IgE或IgG）。而物理刺激诱发的荨麻疹，则更像是皮肤受到直接刺激后，释放信号间接活化了肥大细胞。图四、CSU病人体内诱导的自身抗原特异性抗体及抗原结构在这个过程中，B细胞的“成熟”与“类别转换”离不开另一种免疫细胞——滤泡辅助T细胞（Tfh）的“帮助信号”（如CD40L）。那么，这些能识别自身抗原的Tfh从何而来？事实上人体内本就存在少量处于耐受状态的自身反应性T细胞以及自身抗原反应性的Naïve IgM+B细胞。我推测在某些炎症情况下，如当抗原提呈细胞（如树突状细胞）同时捕获了外来抗原-IgM和自身抗原-IgM复合物时，就可能错误地将这两类T细胞一并激活，从而启动了针对自身抗原的异常免疫应答。有了这个活化后的Th2细胞，后面的自身抗原特异性B细胞则能成熟为IgE+/IgG+ B细胞。实际上，在CSU患者皮肤中，有时能观察到类似“微型免疫中枢”的三级淋巴结构形成，这为T细胞与B细胞的异常互动提供了场所。此外，嗜碱性粒细胞、ILC2s等天然免疫细胞也能提供类似“辅助信号”（CD40L和IL-4），驱动B细胞活化。另一方面，在CSU患者的皮肤微环境中，IL-4、IL-13、IL-33等细胞因子浓度很高，它们会持续“催促”记忆B细胞分泌抗体。所以，这些细胞因子本身也是重要的药物靶点。最终，无论是自身抗体，还是皮肤炎症环境，都会汇集到“最终执行者”——肥大细胞身上，导致其活化并释放组胺等物质，引发风团和瘙痒。目前的药物研发基本围绕三大策略：一是从上游阻断IgE等抗体通路；二是抑制非IgE依赖的活化途径（如MRGPRX2）；三是最为直接的“釜底抽薪”，即通过靶向KIT来清除肥大细胞本身。展望未来，治疗的终极目标或许是从“长期控制”走向“免疫重建”甚至“治愈”。理论上，像CAR-T这类能够精准清除特定异常B细胞、重建免疫耐受的技术，若能安全应用于CSU，并与清除肥大细胞的疗法相结合，有望为根治这一疾病带来全新可能。七、潜力管线：谁将引领下一程？目前，有数个值得关注的在研药物，正在重塑CSU的治疗格局。口服BTK抑制剂因其便捷性备受期待。以诺华已上市的Remibrutinib为例，它在临床试验中显示出快速起效的特点，治疗第二周即可观察症状改善，到第12周时，约30%的患者风团可完全消失。如果其长期安全性得到广泛验证，凭借口服给药的优势，它有望在一线治疗中占据重要位置，并分流部分奥马珠单抗的市场。此外，赛诺菲的利扎布替尼Rilzabrutinib也已进入三期临床，疗效相近，未来可能共同主导这一细分领域。度普利尤单抗（Dupilumab）则凭借其广谱的2型炎症抑制作用，提供了另一种差异化选择。临床试验数据显示，约58%的患者在治疗后症状评分显著降低至轻微水平，30%的患者症状完全消失。鉴于其在特应性皮炎、哮喘等共病中的广泛应用，Dupi很可能成为合并多种过敏性疾病CSU患者的优选方案。针对非IgE途径的MRGPRX2抑制剂，如处于二期临床的EP262和EVO756，带来了新的惊喜。EVO756在短期治疗4周后就显示出高比例的临床缓解（~30%），且疗效与患者的IgE水平无关。这意味着，未来MRGPRX2抑制剂可能主要用于对BTK抑制剂不耐受或疗效不足的患者群体，甚至存在与BTK抑制剂联合使用的探索空间。在追求更高缓解率的道路上，直接靶向肥大细胞生存的KIT抗体是目前生物制剂中的佼佼者。进展最快的Celldex Barzolvolimab和Jasper Briquilimab在临床试验中取得了突出数据，症状完全缓解率可达50-67%。这类药物有望用于现有疗法效果不佳的顽固性患者，可能成为未来中重度CSU治疗的重要支柱。最后，如果着眼于更前沿的布局，我的选择会是开发IL-4Rα x KIT双抗或同时靶向KIT、CD19和CD20/BCMA的多靶点CAR-T疗法。其核心思路在于“双管齐下”：一方面清除作为症状直接执行者的肥大细胞（通过KIT），另一方面从源头清除产生致病抗体的B细胞（通过CD19/CD20/BCMA）。这种同步干预，有望同时解决疾病的近期症状与远期根源，为实现长期缓解乃至治愈提供可能。目前，这类疗法在CSU领域尚属空白。从长远来看，若能开发出安全高效的体内（in vivo）CAR-T方案，将是一次极具前瞻性的布局，有望为未来五到十年的治疗模式带来变革。八、结语回望慢性荨麻疹（CSU）的治疗历程，是一部从无奈忍耐到有限控制的进化史。抗组胺药治标难治本，奥马珠单抗虽开启了生物制剂时代，却仍受限于应答不足与停药复发的现实。如今，我们正站在一个关键的转折点上——治疗范式已开始从“压制症状”向“修正免疫”深度演进。庞大的患者基数与当前有限的市场规模，揭示出一个明确的“价值洼地”。奥马珠单抗独占市场的局面正在改变，清晰的竞争格局为创新者打开了机会窗口。未来的研发图景日益清晰：口服BTK抑制剂着眼用药便利，KIT抗体挑战疗效上限，MRGPRX2抑制剂开拓全新路径。这些进展不仅意味着更多治疗选择，更标志着我们对疾病本质的理解正抵达新的层面——从下游的症状管理，溯至上游的免疫失调核心。对于寻求价值的目光而言，CSU赛道呈现出难得的确定性：临床需求明确且迫切，治疗目标可量化，市场支付意愿坚实。真正的突破将属于那些能根本性提升治疗标准的方案——无论是通过更优的给药途径改善患者体验，还是凭借更持久的疗效重新定义“缓解”乃至“治愈”。谁能率先跨越从“长期控制”到短期高效、甚至长期缓解的鸿沟，谁就能在这场重塑患者生活与行业格局的进程中，把握住下一个决定性的机遇。参考资料： 1. Kim, H. B., et al. (2025). "Advances in Pathophysiology and Therapeutic Paradigm Shifts in Chronic Spontaneous Urticaria: A Narrative Review." Dermatol Ther (Heidelb). （图二来源） 2. Criado, P. R., et al. (2025). "Chronic spontaneous urticaria: update on pathogenesis and therapeutic implications." An Bras Dermatol100(5): 501198. （图三来源） 3. Kolkhir P, Giménez-Arnau AM, Kulthanan K, et al. Urticaria. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):61. (这是目前CSU领域最权威的“疾病圣经”，详细阐述了I型和IIb型自身免疫的分型机制)。 4. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, et al. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(5):321-333. (解释了肥大细胞活化、IgE与IgG自身抗体的作用)。 5. Fricke J, Ávila G, Keller T, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2020;75(2):423-432. (支持了全球约1%患病率的数据)。 6. [奥马珠单抗 III期] Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):101-109. (ASTERIA I研究，确立了Xolair的金标准地位及30-40%的完全缓解率)。 7. [奥马珠单抗 III期] Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-935. (ASTERIA II研究)。 8. [度普利尤单抗 III期] Maurer M, Casale TB, Saini S, et al. Dupilumab in patients with chronic spontaneous urticaria (LIBERTY-CSU CUPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024. (支持Dupi作为奥马珠单抗后的二线选择，UAS7改善及安全性数据来源)。 9. [Remibrutinib III期] Maurer M, et al. Remibrutinib, a novel BTK inhibitor, demonstrates rapid and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria: Results from the Phase 3 REMIX-1 and REMIX-2 studies. J Allergy Clin Immunol. 2024 (Abstract/Publication). (支持BTK抑制剂起效快、UAS7=0约30%的数据)。 10. [Barzolvolimab IIb期] Maurer M, et al. Barzolvolimab in Patients with Refractory Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2024;390(6):532-545. (支持KIT抗体耗竭肥大细胞带来>50%完全缓解率的核心文献)。 11. [Rilzabrutinib II期] Alavi A, et al. Rilzabrutinib, an oral BTK inhibitor, in patients with chronic spontaneous urticaria: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2023. (支持Rilzabrutinib的疗效数据)。 12. [Fenebrutinib II期] Metz M, et al. Fenebrutinib in H1-antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: A randomized phase 2 trial. Nat Med. 2024. (罗氏BTK的数据来源)。 13. [TLL018 IIa期] Zhang J, et al. Efficacy and Safety of TLL018 in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2a Trial. Presented at EADV Congress 2023/2024. (国产黑马TLL018高达60-70%缓解率的数据出处)。 14. [Ligelizumab III期失败] Maurer M, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2024 (PEARL 1 and PEARL 2 studies). (证明高亲和力IgE单抗未能优于奥马珠单抗)。 15. [Benralizumab 失败] Altrichter S, et al. Efficacy and safety of benralizumab in chronic spontaneous urticaria: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial (ARROYO). Allergy. 2022. (证明清除嗜酸性粒细胞无效)。 16. [MRGPRX2 机理] Chompunud Na Ayudhya C, et al. MRGPRX2 activation in mast cells: A novel pathway for chronic urticaria?. J Allergy Clin Immunol. 2023. 17. [EVO756 数据] Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of EVO756, a Potent, Selective, Oral Mas-Related G-Protein Coupled Receptor X2 (MRGPRX2) Antagonist. AAAAI Annual Meeting Abstracts. 2023/2024. (支持非IgE依赖通路的疗效数据)。

2025-12-24

·晶泰智药

MRGPRX2：瘙痒治疗领域的新星靶点——PatSight助力洞悉结构奥秘，预见临床突破

研究背景 1.1 过敏性疾病市场潜力巨大，MRGPRX2靶向药物前景广阔中国过敏类药物市场正迎来快速发展期。根据 Frost & Sullivan 数据，2030 年全球/中国抗过敏类药物市场将分别达到 943/216 亿美元，2022-2030 年复合增长率达 6.9%/17.1%，中国市场增速显著高于全球。慢性自发性荨麻疹（CSU）药物市场规模从 2020 年 133 亿元增长至 2024 年 169 亿元，预计 2030 年将达 417 亿元，2024-2030 年复合年增长率高达 16.2%。当前过敏药物开发主要集中在组胺受体拮抗剂和免疫球蛋白抑制剂等几大类。以 CSU 为例，主要治疗药物包括第二代 H1 抗组胺药、抗 IgE 单克隆抗体和环孢素 A 等。但临床数据显示，现有药物仅能满足约 30-40% 患者需求，60% 以上患者面临疗效不佳、副作用大、机制覆盖不全、无根治手段等困境，存在巨大的未满足医疗需求。这部分难治性患者的存在，主要归因于传统药物未能覆盖非 IgE 介导的过敏通路。这正是 MRGPRX2 靶点的核心价值所在。现有药物多针对 IgE 通路，而 MRGPRX2 主要解决非 IgE 介导的假性过敏和神经源性炎症，能有效覆盖那些对抗组胺药和抗 IgE 抗体不敏感的患者群体。相比传统靶点，国内临床试验对 MRGPRX2 新机制靶点刚刚起步，市场空白且潜力巨大，创新药物涌现和医保政策优化将共同驱动这一领域的爆发，为开发填补临床空白的 FIC 药物提供了重要机遇。 1.2 产业资本积极布局，MRGPRX2拮抗剂开发热度高涨国际制药巨头正加速 MRGPRX2 靶点布局：2024 年 4 月，Incyte 以 7.5 亿美元收购 Escient，获得 EP262 等潜在 first-in-class MRGPRX2 拮抗剂。2025 年 3 月，诺华与 Kyorin 签订 8.3 亿美元许可协议，获得临床前 MRGPRX2 拮抗剂 KRP-M223 的全球开发权，彰显该靶点的战略价值。资本层面同样火热：Evommune 获 1.15 亿美元 C 轮融资并申请 IPO，用于推进 EVO756 等 MRGPRX2 拮抗剂的临床开发。生物学机制 2.1 靶点特征与组织分布 MRGPRX2 作为 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族 Mas 相关基因成员，不仅是免疫系统的重要组成部分，更是连接神经系统与免疫系统的关键 “桥梁”。该受体展现出显著的组织特异性，主要富集于皮肤结缔组织肥大细胞中，同时在背根神经节感觉神经元和角质形成细胞中也有分布，这种独特的定位使其成为调控皮肤瘙痒及神经源性炎症的核心枢纽。与传统受体不同，MRGPRX2 具有极广的配体识别谱，既能被P物质等内源性神经肽激活，也是万古霉素、氟喹诺酮类等多种临床药物引发 “假性过敏” 的直接受体。一旦被激活，它便能绕过 IgE 通路直接诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺和炎症介质，这一特性明确了其作为治疗慢性荨麻疹、特应性皮炎及药物过敏反应的关键分子基础。 2.2 独特的作用机制在分子机制层面，北京大学孙金鹏与高宁团队在《Nature》发表的突破性研究深刻揭示了 MRGPRX2 作为 “通用识别受体” 的结构奥秘。研究利用冷冻电镜技术发现，该受体具有一个显著异于常规 GPCR 的独特胞外口袋——其结构浅且开放，并富含带负电荷的酸性氨基酸残基。这种特殊的 “浅口袋” 结构通过静电互补机制，形成了一个能够高效捕获多聚阳离子化合物及短肽的 “陷阱”，完美解释了为何结构差异巨大的多种致痒物质均能激活同一受体。这一发现不仅系统阐明了 MRGPRX2 识别配体及发生变构激活的通用物理化学法则，更为未来的药物开发提供了精确的结构模板，使设计能够精准占据该口袋、阻断过敏信号的创新拮抗剂成为可能。研发管线进展 3.1 临床阶段产品概览 3.2 EVO-756：临床数据优异的领跑者作为当前研发进度的领跑者，EVO756 在 CIndU Ph2 试验中表现亮眼：30% 患者 4 周达到完全缓解（高 IgE 患者缓解率达 50%），41% 患者瘙痒评分显著改善，且安全性良好。基于上述积极数据，Evommune 已启动 CSU 和 AD 适应症的 2b 期临床试验，预计未来将公布更多关键数据。 3.3 EP-262：因安全性暂停的FIC药物 EP-262 曾被视为潜在的 First-in-class MRGPRX2 拮抗剂，虽然早期展现出良好的药效潜力，但遗憾的是，该项目于 2024 年 11 月因临床前毒理学研究发现的不良信号而宣布暂停开发。鉴于其开发进程目前已暂停，本文后续将不再对该药物进行专利分析。 3.4 SEP-631：长效MRGPRX2负向变构调节剂，潜在BIC药物 SEP-631 作为新型 MRGPRX2 负向变构调节剂，通过独特机制阻断受体激活且不可被过量激动剂取代，在体外实验中展现出广谱强效抑制活性（IC50 0.72-12 nM），其 124 分钟的超长靶标停留时间显著优于传统抑制剂，小鼠模型中口服 3mg/kg 即可完全阻断皮肤肥大细胞脱颗粒，相比 EVO-756 具有更广谱抑制和更长效作用优势，较 EP-262 安全性更佳，目前已启动 I 期临床，有望成为治疗肥大细胞介导疾病的 best-in-class 药物。核心专利深度解析 4.1 EVO-756核心专利作为临床进展领先的 MRGPRX2 拮抗剂，EVO-756 的专利家族分析对揭示其结构特征具有重要价值。本研究通过整合 PatSight 专利数据提取工具与 MolValley 智能构效关系（SAR）分析平台，建立了 “数据标准化-结构聚类-SAR 规律挖掘-候选化合物预测” 的系统分析流程，实现对其专利家族的深度解析。通过 PatSight 平台对上述三篇专利文献进行结构化处理，可实现化学结构与生物活性数据的自动化提取，如图所示，分别显示出提取的性质数和结构数。经人工校对验证后，系统生成包含 SMILES 编码及对应活性参数的标准化 CSV 数据集，该数据集可直接导入 MolValley 平台进行多维度 SAR 分析。鉴于三篇专利具有结构多样性且申请日相同，需通过多参数分析确定核心专利家族。MolValley 平台提供的多维数据筛选功能（包括字段配置、可视化编码及活性排序）显示，WO2021092240 专利家族包含活性最优的化合物集群，其特征性噻唑母核结构因此被确认为 EVO-756 的核心骨架。后面将针对 WO2021092240 进行专利分析。针对复杂结构集群的分析需求，MolValley 平台支持自定义骨架进行定向 SAR 研究。通过指定噻唑母核为核心结构，系统可自动识别并量化各取代位点的片段分布特征。基于自定义骨架的片段频率分析显示，特定取代基组合与生物活性呈现显著相关性。通过将片段出现频次与对应的活性数据进行关联建模，可构建各修饰位点的构效关系模型，为目标化合物结构推断提供依据。 MolValley 的 “重点分子推荐” 功能整合片段频率分析与活性数据，生成基于结构新颖性和活性潜力的化合物排序列表。分析显示，排名前三的候选化合物均整合了高频优势片段，提示 EVO-756 极可能是专利 WO2021092240 的 E117 或 E154 分子。 4.2 SEP-631核心专利作为潜在的 best-in-class MRGPRX2 负向变构调节剂，SEP-631 的专利分析对理解其独特作用机制具有重要意义。检索结果显示，Septerna Inc 仅公开了一篇相关专利（WO2024226914），这种较为集中的专利布局为结构解析提供了便利。采用前述标准化分析流程，将该专利文献上传至 PatSight 平台进行结构与活性数据提取，经校对后导入 MolValley 系统进行深度 SAR 分析。值得注意的是，该专利的化合物集群具有高度结构一致性，系统可直接识别其最大公共子结构，显著简化分析流程。当然，为了减少取代基的分析，这里在公共子结构基础上依然手动定义了母核结构，有助于 SAR 分析。分析显示，该专利家族化合物具有两个主要修饰位点（R3 和 R9）。频率分析揭示：R3 位主要富集于排名前两位的片段类型，分别出现 130 次和 54 次，提示该位点具有高度结构保守性；R9 位则呈现较均衡的片段分布模式，表明研发团队对该位点进行了广泛的结构多样性探索。其中，排在第一位的片段是吡啶酮（出现 32 次）。在 SAR 解析策略上，平台支持传统构效关系表格比对与进阶的频率-活性关联分析。前者通过直接比较片段差异与对应活性变化，直观揭示取代基效应；后者则通过建立片段出现频次与活性水平的相关性模型，即使对于定性活性数据（如 “高/中/低” 等级）也能实现有效分析。基于片段频率分布与活性数据的综合分析，MolValley 的重点分子推荐模块生成了高置信度的候选分子清单。在此清单中，化合物 65 展现出最佳的活性等级与频率匹配度，为 SEP-631 的结构推断提供了参考。 PatSight平台价值: 赋能MRGPRX2药物研发 5.1 专利情报挖掘利器 PatSight 作为晶泰科技自主研发的专利分子提取工具，能够：自动识别和提取专利文本中的化学结构、活性数据，将非结构化专利信息转化为可分析的结构化数据。在 MRGPRX2 领域，PatSight 已系统分析重点专利，识别出关键分子骨架和构效关系特征，为创新药物设计提供数据支撑。 5.2 智能SAR分析平台 MolValley 提供最大子结构分析、基于指定结构的 SAR 分析等功能，帮助药物化学家快速理解复杂构效关系，优化候选化合物设计。通过 PatSight+MolValley 组合，研发团队能够：快速追踪竞品进展、识别专利空白、优化分子设计，显著提升研发效率。 5.3 未来展望随着 MRGPRX2 靶点临床价值不断验证，PatSight 将继续发挥在专利情报和分子设计方面的独特优势，助力更多创新拮抗剂的发现和开发，为瘙痒相关疾病患者带来新的治疗希望。免费试用方式：扫描下方二维码，注册后免费使用PatSight和MolValley平台。立即注册，免费试用 https://patent.xinsight-ai.com/ （或复制到PC浏览器中打开）添加企微小助手，第一时间帮你解答问题 *本文运用PatSight平台对MRGPRX2领域专利进行深入分析，为药物研发提供数据驱动的决策支持。参考资料 1.EVO-756相关专利：WO2021092264，WO2021092262，WO2021092240 2.SEP-631相关专利：WO2024226914 3.Cells 2021, 10(11), 2906; doi: org/10.3390/cells10112906 4.Nature volume 600, pages164–169 (2021); doi: org/10.1038/s41586-021-04077-y 晶泰科技是一家怎样的企业？欢迎点击下面这条视频，并关注晶泰科技视频号，随时掌握 AI 和实验室自动化的前沿技术与最新动向

2025-12-08

·药携信息

EVO756：革命性口服MRGPRX2拮抗剂，首进国内临床，点亮慢性炎症疾病治疗新曙光

在慢性炎症疾病如慢性自发性荨麻疹（CSU）和特应性皮炎（AD）等领域，患者长期饱受瘙痒、风团和皮肤炎症之苦。现有治疗方案多依赖抗组胺药或生物制剂注射，疗效有限且不便于使用。Evommune公司开发的EVO756，作为一款首创的口服小分子MRGPRX2拮抗剂，正以其创新机制和强劲临床数据，展现出颠覆这一领域的潜力。本文将深入剖析EVO756的靶点原理、临床效果及竞争格局，探讨其如何为患者带来更便捷、高效的治疗选择。靶点原理：双重机制精准阻断肥大细胞激活 EVO756的核心靶点是Mas-related G-protein coupled receptor member X2（MRGPRX2），这是一种G蛋白偶联受体，主要表达于肥大细胞（mast cells）和外周感觉神经元上。 MRGPRX2不同于传统的IgE介导途径，它通过多种内源性配体（如物质P、VIP等）激活，导致IgE非依赖性的肥大细胞脱颗粒（degranulation），释放组胺、蛋白酶等炎症介质，从而引发神经源性炎症、瘙痒和组织损伤。 EVO756作为高选择性、高效的口服小分子拮抗剂，能精准阻断MRGPRX2的激活，实现双重机制：一是抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症介质释放；二是调控外周感觉神经元，快速缓解瘙痒症状。这一机制针对慢性炎症的根源——异常肥大细胞激活和神经炎症交织，具有广谱潜力，不仅适用于皮肤病，还可扩展至哮喘和神经炎症等领域。与传统疗法相比，EVO756的口服每日一次给药形式，更易于患者依从性，避免了注射带来的不便和潜在免疫原性风险。临床效果：快速起效、安全耐受，Phase 2数据亮眼 EVO756的临床开发进展迅猛，已完成多项关键试验，展现出显著疗效和良好安全性。2024年7月，Evommune公布首个人类概念验证（Proof-of-Concept）研究结果：在132名健康志愿者中，EVO756在单次和多次递增剂量下，安全耐受良好，支持每日一次口服；药效学评估显示，其有效阻断MRGPRX2激动剂（如icatibant）诱导的肥大细胞脱颗粒，风团面积显著缩小。 2025年5月，Phase 2试验（针对慢性诱导性荨麻疹CIndU，30名患者）顶线数据公布：患者口服EVO756（300mg QD或50mg BID）4周后，诱发测试评分和瘙痒症状均有临床显著改善，两剂量组响应一致；无严重不良事件（TEAEs），无因不良反应停药。同年9月，在欧洲皮肤病学与静脉曲张学院（EADV）2025大会上，完整Phase 2数据进一步证实：起效仅一周，4周后疗效持续增强，支持其在CSU和AD中的转化潜力。专家评论称，这些结果表明EVO756可能成为生物制剂的口服替代品，尤其在延长用药后疗效更优。 Robust clinical activity in both 300 mg QD and 50mg BID doses: Clinical responses observed in 93 percent of patients at just four weeks in either FricTest score or Pruritus-NRS; 70 percent of patients demonstrated an improvement in FricTest score at just four weeks, with 30 percent of patients achieving a complete response; reduced Pruritus-NRS observed at week 4 in 78 percent of patients, with a ≥4-point reduction observed in 41 percentRapid onset: Improvements in both Pruritus NRS and FricTest scores observed within one week (including three patients with complete responses)Broad applicability： 50 percent of complete responders were IgE high (≥100 IU/mL), demonstrating clinical improvement was not limited to IgE low subjectsWell-tolerated: No serious adverse events or treatment discontinuations due to adverse events 目前，EVO756的Phase 2b试验已在全球多中心展开：CSU试验（约120名中重度患者，12周治疗）于2025年4月启动，预计2026年上半年出顶线数据；AD试验（评估EASI评分变化）于2025年8月启动，预计2026年下半年结果。这些试验聚焦抗组胺药无效患者，强调EVO756的快速止痒和炎症调控优势。总体而言，EVO756的安全性突出，无严重肝肾毒性，耐受性优于现有口服选项。竞争格局：首创MRGPRX2靶点，填补口服疗法空白慢性荨麻疹和特应性皮炎市场规模巨大（全球CSU患者超5000万，AD患者超2亿），但治疗格局仍以一线抗组胺药为主，二线依赖生物制剂如Dupixent（dupilumab，针对IL-4/13）和Xolair（omalizumab，针对IgE），这些注射药虽有效，但成本高、依从性差。口服小分子领域，Novartis的remibrutinib（BTK抑制剂）已进入Phase 3，2025年3月公布REMIX试验数据：24周内显著缓解CSU症状，起效快、安全性好。 Celldex的barzolvolimab（针对Kit）在Phase 2中改善血管性水肿，Jasper Therapeutics的briquilimab（c-Kit抗体）Phase 1b/2a初步数据积极。 SEP-631 片是一种创新型口服小分子 MRGPRX2 负性变构调节剂（NAM），由 Septerna, Inc. 自主研发，2025 年 8 月完成首例给药，I 期概念验证数据积极，支持每日一次口服给药。截至 2025 年 12 月，I 期试验招募中，预计 2026 年读出初步数据。（未见国内临床申请） EP-262 是由Escient Pharmaceuticals, Inc. 自主研发（后被Incyte Corporation收购），目前处于 II 期临床开发阶段。2024 年 7 月公布 I 期概念验证数据积极，支持每日一次口服给药。（未见国内临床申请）然而，这些竞争者多聚焦BTK或Kit途径，EVO756的MRGPRX2靶点独树一帜，是业内首个进入临床的该类药物。其双重机制（肥大细胞+神经调控）提供更全面的止痒和抗炎效果，且作为小分子，生产成本低、全球可及性强。Evommune于2024年完成1.15亿美元C轮融资，支持多适应症推进。若Phase 2b数据持续正面，EVO756有望在2027年后获批，抢占口服市场份额，挑战生物制剂霸主地位。潜在风险包括长期安全性验证和知识产权竞争，但其首创性赋予显著先发优势。结语：EVO756，慢性炎症治疗的“口服革命” EVO756以MRGPRX2为靶的创新原理、强劲临床疗效和独特竞争定位，正重塑慢性炎症疾病景观。它不仅为患者带来便捷的口服方案，还可能扩展至更多适应症，惠及全球数亿患者。Evommune的快速推进令人期待，2026年的Phase 2b数据将成为关键里程碑。展望未来，EVO756或将成为炎症治疗领域的“游戏改变者”，点亮更多患者的无痛生活。关注我们，下期聊更多前沿。健康，从觉醒开始！点赞、转发吧~

100 项与 EP-262 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
特应性皮炎	临床2期	美国	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-10-25
特应性皮炎	临床2期	加拿大	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-10-25
慢性荨麻疹	临床2期	美国	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
慢性荨麻疹	临床2期	加拿大	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
慢性荨麻疹	临床2期	德国	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
慢性荨麻疹	临床2期	荷兰	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
慢性荨麻疹	临床2期	波兰	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
慢性荨麻疹	临床2期	西班牙	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2023-09-25
皮肤划痕症	临床1期	美国	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2024-02-23
皮肤划痕症	临床1期	加拿大	Escient Pharmaceuticals, Inc.	2024-02-23

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06077773 (CALM-CSU, CTgov)	临床2期	慢性荨麻疹	113	Placebo (Placebo)	憲糧製範餘鹽壓鹹衊壓(繭簾醖醖鏇窪網餘齋築) = 鹹糧範襯餘衊膚齋窪憲鏇憲蓋憲淵製襯製獵築 (淵餘遞繭繭衊廠製製夢, 1.863) 更多	-	2025-12-05
				Oral EP262 (EP262 50 mg)	憲糧製範餘鹽壓鹹衊壓(繭簾醖醖鏇窪網餘齋築) = 遞鏇顧憲醖廠壓築鏇顧鏇憲蓋憲淵製襯製獵築 (淵餘遞繭繭衊廠製製夢, 1.844) 更多
NCT06144424 (EASE, CTgov)	临床2期	特应性皮炎	32	EP262 (150 mg EP262 QD)	衊鹽夢淵選構壓獵齋糧 = 鑰鹹簾鑰餘蓋顧襯積醖簾蓋餘遞衊願遞鹹選遞 (窪積艱廠膚積衊襯膚遞, 夢選夢醖築膚齋壓夢鹽 ~ 觸構築糧鏇醖積蓋衊顧) 更多	-	2025-08-24
				Placebo (Placebo QD)	衊鹽夢淵選構壓獵齋糧 = 淵範鑰夢構醖獵廠選製簾蓋餘遞衊願遞鹹選遞 (窪積艱廠膚積衊襯膚遞, 膚鹹夢艱願鏇構憲簾壓 ~ 衊鹽鹽築構蓋廠鹹艱齋) 更多
BusinessWire 人工标引	临床1期	慢性荨麻疹 \| 特应性皮炎	64	EP262	選膚蓋憲蓋淵糧獵膚糧(製窪廠憲齋製艱築艱膚) = none 衊積糧窪壓蓋襯願鏇鏇 (蓋觸鹹淵廠鬱襯願繭獵 ) 更多	积极	2023-06-20
				Placebo