ACLX-001

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 近两年的吉利德，一直在水逆。 除了长效HIV疗法，几乎没有什么好消息，尤其是在吉利德持续加大布局的抗肿瘤领域，甚至可以说是越努力越失望。 不仅在TIGIT这些布局上吃尽苦头，今年以来，Trodelvy临床接连失利，导致收购Immunomedics的210亿美元巨资大概率难以收回，在CD47领域49亿美元的投资更是血本无归。 当然，即使交过了巨额学费，吉利德仍然再为增长而战，活跃在肿瘤BD领域，押注新的产品、新的技术。而眼下，相比这些更早期的赌注，吉利德显然更希望靠CAR-T再赢一次。 日前，其合作伙伴Arcellx在ASH会上公布的BCMA CAR-T疗法anito-cel的临床数据，更让吉利德坚定超越传奇生物的信心。 主打安全性亮点的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其认为这将是一款BIC产品；加上Kite已经具备的大规模生产能力及CAR-T商业化网络，其认为anito-cel有能力角逐CAR-T这一近千亿市场。 这一次，吉利德会如愿吗？ / 01 / CD19 CAR-T的下坡路 2017年斥资119亿美元收购Kite，是吉利德转向肿瘤领域的关键举措，这让其获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta，更是一跃成为全球细胞与基因治疗的领头羊。 Yescarta也成了吉利德肿瘤板块的当家花旦，曾力压诺华、百时美施贵宝等竞争对手。2022年，Yescarta首次跨过10亿美元门槛，销售额达到11.6亿美元，2023年销售额继续走高，同比增长24%达15亿美元。作为一款药物，Yescarta已经非常成功。 另一款CD19 CAR-T疗法Tecartus，在2023年也为吉利德贡献了3.7亿美元的销售额。可以说，吉利德在CAR-T赛道，风光无两。 当然，对比吉利德的超百亿美元的并购手笔，释放的潜力还远远不够。只不过，目前，美国获批上市的CD19 CAR-T疗法，已经多达5款，在激烈的市场竞争中，吉利德的CAR-T疗法似乎开始卖不动了。 今年三季报显示，Yescarta和Tecartus共计总销售额为14.86亿美元，同比增长6%。不过，如果单看三季度，Yescarta和Tecartus的销售额分别为3.87亿美元和0.98亿美元，环比分别下降7%和8%。 对此，吉利德表示，销售额下降是因为美国境内外竞争激烈，预计这种竞争将持续到2025年，公司将与政府机构和医疗保健协会合作，继续专注于扩大Yescarta、Tecartus的总体使用率。 作为对比，Yescarta的直接对Breyanzi，由于安全性表现更好以及适应症扩展等因素，还在快速增长。三季度，Breyanzi销售额达2.24亿美元，同比增长143%，前三季度销售总额达4.84亿美元，同比增长84.03%。 Tecartus也要在急性淋巴细胞白血病领域，直面新一代CD19 CAR-T疗法的追赶。11月中旬，Autolus研发的CD19 CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。 尽管52.5万美元的定价显著高于Tecartus的46万美元，但由于安全性优势，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。因此，Autolus对于未来的商业化，颇为乐观。 好在，吉利德还有新的CAR-T赌注。 / 02 / 41亿美元押注BCMA CAR-T 在CD19 CAR-T领域高歌猛进之际，吉利德还将眼光瞄向了另一大靶点，BCMA。尽管这一领域已经有了Carvykti这一强悍的对手。 2022年12月，吉利德看中了名为Arcellx的创新细胞疗法公司，并通过Kite与之签订了合作和许可协议，以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑，总交易金额41.25亿美元的代价，获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。 吉利德之所以以超40亿美元的价格，买下仅处于临床2期的anito-cel，是因为其早期100%的ORR数据有点过分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的数据毫不逊色，甚至，anito-cel临床选择了更难治的患者，而在此基础上，它又获得了更好的研究数据。 理想预期中，只要anito-cel能够维持这样的数据，成功上市就将是CAR-T领域的新王登基，完全不需要担心它的商业化。 2023年11月，吉利德又追加2.85亿美元，扩大与Arcellx的合作，获得了后者的在研疗法ACLX-001的研发许可。 显然，吉利德对Arcellx的技术，寄予厚望。 Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制，其中就包括经典的单次输注CAR-T（称为ddCARs）。 据Arcellx介绍，D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂，具有疏水核。当用于CARs时，其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导，其设计目的是提高靶标特异性，同时增强结合亲和力。 而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。 这或许能为其带来疗效和安全性优势。事实上，在技术和早期数据的支持下，Arcellx原计划在anito-cel 2期临床试验iMMagine-1结束后，直接向FDA递交BLA申请，争取加速获批。但由于一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。 据Arcellx披露，患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开这一点，或许还与其过高难度的临床试验设计相关。吉利德和Arcellx希望通过入组更多更难治的患者，获得质量更高的临床数据，以期更快获批，不过却适得其反。 好在后续FDA解除了anito-cel临床搁置，而从最新的数据来看，Arcellx的坚持与冒险似乎没有白费。 / 03 / Me too还是BIC 2024年的ASH大会上，除了BTK抑制剂大受关注，另一个备受关注的主题就是，anito-cel能否挑战Carvykti。 早在Arcellx公布摘要数据时，一些分析师就看好anito-cel有BIC的潜力，或许未来将成为 Carvytki的有力竞争对手。 然而，从最终其在ASH会上公布的数据来看，疗效似乎不如Carvytki。 参加anito-cel 2期关键性 iMMagine-1研究的86名患者的初步结果显示，中位随访9.5个月时，ORR为97%，CR/sCR为 62%；中位PFS为30.2个月，中位随访时间为38.1个月，未达到中位总生存期。 虽然跨临床对比并不准确，但根据传奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7个月中位随访中，97名RRMM患者的ORR为98%，83%为严格完全缓解（CR），mPFS为34.9个月。 显然Carvytki的样本量更大，mPFS时间更长。 或许是为了回应市场对于PFS的关注，在ASH的投资者交流中，Ciara L. Freeman教授介绍iMMagine-1研究时候特意提到：通过延长随访期，接受治疗患者的中位无进展生存期达到34个月。 当然，相比疗效，anito-cel更推崇自己的安全性。 众所周知，CAR-T疗法常常会带来神经毒性和CRS（细胞因子综合征）等副作用，而迄今为止，在1期和 iMMagine-1 研究中给药的150多名患者中，均未观察到anito-cel的迟发性神经毒性，包括无帕金森综合征、无颅神经麻痹和无吉兰-巴利综合征。 CRS方面也相对更好，84% (49/58)接受治疗的患者出现了CRS事件，2% (1/58)的患者出现了3级或更高级别的CRS事件。 不过，anito-cel仍然无法避免CRS相关死亡，市场担忧，当临床试验扩大规模和延长时间后，未来anito-cel是否能保持一如既往的安全。 到底是me too还是BIC，显然直接关乎anito-cel作为后来者的商业化前景。 关于这一点，无论Arcellx CEO还是Kite副总裁Cindy Perettie，在接受采访时均直言，基于现有数据，认为anito-cel是绝对的同类最佳产品。 并且Cindy强调基于Kite的开发专业知识，及作为全球细胞治疗制造领导者的能力，“我们已经将全球周转时间缩短到14-19天，这些经验都将应用到Arcellx的构建中”。 而作为直接的对比者，无论强生还是传奇生物的高管在ASH会议期间，均强烈捍卫了Carvykti，认为将其与anito-cel进行比较，“存在缺陷，因为在数据公布之前样本量、人群和随访方面存在明显差异”。 传奇生物CEO更是在发言中表示，坚信Carvykti已经被证明是多发性骨髓瘤治疗领域的领导者。 不过，相比Arcellx的自信，市场对于其在ASH会议上的表现并不满意，其股价在周一下跌了2%，可能是担心市场空间不够大。 对此，Arcellx首席医疗官克里斯·希利表示，所有人都在问我们，与强生和传奇生物竞争难道不会非常困难吗？ 他认为，强生也表示凭借其生产能力，可能只能占据约一半的市场份额，这会为另一个竞争者留出空间。二线及以上CAR-T多发性骨髓瘤市场最终可能价值120亿美元，如果CAR-T疗法进入一线治疗，市场规模可能会更大。 但在那之前，Anito-cel仍要回答一个关于未来风险/收益比能否持久提升的问题。 对于吉利德来说，这又是一场前途未知的冒险。后发性外加强生作为多发性骨髓瘤市场霸主本身的底蕴，让一切都变得不确定起来。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

近日，吉利德一连披露了一系列裁员计划。 据11月18日释放的最新消息，吉利德将解雇其总部（Foster City）的104名员工，自2025年3月14日起生效。 大约几天前（2024年11月14日），吉利德还宣布将关闭其位于Seattle（西雅图）的办事处，该办事处的75位员工将因此被解雇（2025年1月17日生效）。此外，吉利德还将于2025年年中之前关闭Kite旗下一家位于Philadelphia（费城）的工厂，具体裁员人数未知。 这是吉利德刚刚公布公司第三季度财报后不久才做出的决定，根据这份财报，该季度收入为75亿美元，同比增长7%。前三季度总营收211.85亿美元，同比增长6%。其细胞疗法板块入似乎显示出增长乏力的趋势，2024Q3共计4.85亿美元销售收入，同比去年持平。其销冠CAR-T—Yescarta已经出现了下滑的势头，让人颇为不安。 在去年的大约同一时间段（2023年11月），吉利德对细胞治疗部门进行了约7%的裁员，Kite的首席执行官和研发主管去年已相继辞职。 CAR-T卖不动了 吉利德独具慧眼的BD眼光似乎只在Pharmasset上奏效了一次。 2011年，吉利德以112亿美元收购Pharmasset，获得了丙肝治愈神药—Sovaldi，凭借Sovaldi以及Harvoni的成功，进入全球药企销售额十强榜，赚的盆满钵满。 然而，随着其丙肝神药走下神坛，吉利德不得不开始向其他领域寻求突破，2017年斥119亿美元收购Kite  Pharma便是吉利德转向肿瘤领域的关键举措，让其获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta，一跃成为了全球细胞与基因治疗的巨头。 然而，这笔收购并不被业界看好，Yescarta没有带来预期的商业表现。Yescarta 2018年销售额为2.64亿美元，2019年为4.56亿美元，虽然Yescarta的销售额逐年攀升，但总是低于市场预期，与分析师预测的20亿美元相去甚远。此外，Yescarta还一度卷入与时美施贵宝/Juno的专利侵权纠纷，当时有分析师甚至认为吉利德应该剥离Kite。 虽然吉利德是CAR-T商业化方面的佼佼者，也成功拓展了Yescarta的适应症，并往前线推进（三线到二线），但是随着市场竞争的加剧，Yescarta的未来的销售成长的空间还是相对有限。 在吉利德公布的第三季度财报中，Yescarta已经出现销售增长乏力的趋势，2024Q3 Yescarta收入3.87亿美元，同比下降了1%，环比下降7%。第二款上市CAR-T— Tecartus的销售增长看起来也十分吃力，2024Q3 销售额为9800万美元，同比增长了2%，环比下降8%。 迄今为止，这笔巨额收购还未给吉利德带来回血，两款上市CAR-T疗法总共为吉利德带来70.38亿美元销售收入。目前Yescarta还出现销售下滑的势头，Tecartus的销售增长也是十分缓慢，目前看来，距离回本的预期时间还要拉长。 押注BCMA-CAR-T 另外一方面，吉利德也并没有放弃对细胞疗法的布局，吉利德现在把目光重点放在BCMA CAR-T上。 在2022年12月，吉利德与Arcellx达成了合作关系，以2.25亿美元预付款、39亿美元里程碑付款和1亿美元股权投资获得了后者自体BCMA CAR-T（anito-cel）共同开发和商业化权益。 CART-ddBCMA是一款自体BCMA CAR-T，引入了一种名为D域（D-Domain）新的合成结合域来代替传统的scFv作为胞外抗原结合区，其与靶细胞上的抗原接触后，ddCAR能激活T细胞以杀死靶细胞。CART-ddBCMA已获得FDA授予快速通道指定、孤儿药指定和再生医学先进疗法指定。 CART-ddBCMA目前已推进至临床II期（ iMMaine-1，治疗多发性骨髓瘤）阶段。 目前上市的7款CAR-T疗法中，要论销售增长速度，以BCMA CAR-T最为突出，尤其是传奇的Carvykti，三季度销售额2.86亿美元，同比增长87.7%。 吉利德也是加大了对anito-cel的投入，去年11月，以8500万美元预付款以及里程碑付款（未披露）直接买断了anito-cel的美国独家权益，并且再次对该公司进行了2亿美元股权投资。 不止anito-cel，在这个扩大合作协议中，吉利德还对Arcellx另外一个通用BCMA CAR-T项目 ACLX-001行使了开发权益。 最近，Arcellx公布了anito-cel临床II期iMMaine-1最新数据，结果显示，中位随访38.1个时，anito-cel的总缓解率（ORR）为100%，完全环境/严格完全缓解（CR/sCR）为79%。 目前来看，anito-cel主打一个安全性，该临床试验中没有常见CAR-T相关的迟发性神经毒性副作用，且3+ CRS=2% (vs. 5.2%传奇)更低。一些分析师看好这款药物有Best-in-Class的潜力，认为其如果能保持其优势，未来是强生/传奇 Carvytki的有力竞争者。 总结 肿瘤学一直是吉利德最看重的领域，吉利德一直是活跃在肿瘤B&D领域的大买家，但是带来的回报实在是差强人意，肿瘤布局越努力越失望，在CD47、TIGIT这些布局上可谓是苦头吃尽，如今，收购Kite 、Immunomedics获得收入仍然没有回本，对Forty Seven（49亿美元）的收购更是血本无归。 来源：佰傲谷BioValley 作者：gator 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多