ACLX-001

近日，吉利德一连披露了一系列裁员计划。 根据昨日（2024年11月18日）释放的最新消息，吉利德将解雇其总部（Foster City）的104名员工，自2025年3月14日起生效。 大约几天前（2024年11月14日），吉利德还宣布将关闭其位于Seattle（西雅图）的办事处，该办事处的75位员工将因此被解雇（2025年1月17日生效）。此外，吉利德还将于2024年年中之前关闭Kite旗下一家位于Philadelphia（费城）的工厂，具体裁员人数未知。 这是吉利德刚刚公布公司第三季度财报后不久才做出的决定，根据这份财报，该季度收入为75亿美元，同比增长7%。前三季度总营收211.85亿美元，同比增长6%。其细胞疗法板块入似乎显示出增长乏力的趋势，2024Q3共计4.85亿美元销售收入，同比去年持平。其销冠CAR-T—Yescarta已经出现了下滑的势头，让人颇为不安。 在去年的大约同一时间段（2023年11月），吉利德对细胞治疗部门进行了约7%的裁员，Kite的首席执行官和研发主管去年已相继辞职。 CAR-T卖不动了 吉利德独具慧眼的BD眼光似乎只在Pharmasset上奏效了一次。 2011年，吉利德以112亿美元收购Pharmasset，获得了的丙肝治愈神药—Sovaldi，凭借Sovaldi以及Harvoni的成功，让成功进入全球药企销售额十强榜，赚的盆满钵满。 然而，随着其丙肝药走下神坛，吉利德不得不开始向其他领域寻求突破，2017年斥119亿美元收购Kite  Pharma便是吉利德转向肿瘤领域的关键举措，让公司获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta，一跃成为了全球细胞与基因治疗的巨头。 然而，事实上这笔收购并不被业界看好，Yescarta没有带来预期的商业表现。Yescarta 2018年销售额为2.64亿美元，2019年为4.56亿美元，虽然Yescarta的销售额逐年攀升，但总是低于市场预期，与分析师预测的20亿美元相去甚远。此外，Yescarta还一度卷入与时美施贵宝/Juno的专利侵权纠纷，当时有分析师甚至认为吉利德应该剥离Kite。 虽然吉利德是CAR-T商业化方面的佼佼者，也成功拓展了Yescarta的适应症，成功往前线推进（三线到二线），但是随着市场竞争的加剧，Yescarta的未来的销售成长的空间还是相对有限。 在吉利德公布的第三季度财报中，Yescarta已经出现销售增长乏力的趋势，2024Q3 Yescarta收入3.87亿美元，同比下降了1%，环比下降7%。第二款上市CAR-T— Tecartus的销售增长看起来也十分吃力，2024Q3 销售额为9800万美元，同比增长了2%，环比下降8%。 迄今为止，这笔巨额收购还未给吉利德带来回血，两款上市CAR-T疗法总共为吉利德带来70.38亿美元销售收入。目前Yescarta还出现销售下滑的势头，Tecartus的销售增长也是十分缓慢，目前看来，距离回本的预期时间还要拉长。 押注BCMA-CAR-T 另外一方面，吉利德也并没有放弃对细胞疗法的布局，吉利德现在把目光重点放在BCMA CAR-T上。 在2022年12月，吉利德与Arcellx达成了合作关系，以2.25亿美元预付款、39亿美元里程碑付款和1亿美元股权投资获得了后者自体BCMA CAR-T（anito-cel）共同开发和商业化权益。 CART-ddBCMA是一款自体BCMA CAR-T，引入了一种名为D域（D-Domain）新的合成结合域来代替传统的scFv作为胞外抗原结合区，其与靶细胞上的抗原接触后，ddCAR能激活T细胞以杀死靶细胞。CART-ddBCMA已获得FDA授予快速通道指定、孤儿药指定和再生医学先进疗法指定。 CART-ddBCMA目前已推进至临床II期（ iMMaine-1，治疗多发性骨髓瘤）阶段。 目前上市的7款CAR-T疗法中，要论销售增长速度，以BCMA CAR-T最为突出，尤其是传奇的Carvykti，三季度销售额2.86亿美元，同比增长87.7%。 吉利德也是加大了对anito-cel的投入，去年11月，以8500万美元预付款以及里程碑付款（未披露）直接买断了anito-cel的美国独家权益，并且再次对该公司进行了2亿美元股权投资。 不止anito-cel，在这个扩大合作协议中，吉利德还对Arcellx另外一个通用BCMA CAR-T项目 ACLX-001行使了开发权益。 最近，Arcellx公布了anito-cel临床II期iMMaine-1最新数据，结果显示，中位随访38.1个时，anito-cel的总缓解率（ORR）为100%，完全环境/严格完全缓解（CR/sCR）为79%。 对比来看，这款anito-cel主打一个安全性，该临床试验中没有常见CAR-T相关的迟发性神经毒性副作用，且3+ CRS=2% (vs. 5.2%传奇)更低。一些分析师看好这款药物有Best-in-Class的潜力，认为其如果能保持其未来是强生/传奇 Carvytki的有力竞争者。 总结 肿瘤学一直是吉利德最看重的领域，吉利德一直是活跃在肿瘤B&D领域的大买家，但是带来的回报实在是差强人意，肿瘤布局越努力越失望，在CD47、TIGIT这些布局上可谓是苦头吃尽，如今，收购Kite 、Immunomedics获得收入仍然没有回本，对Forty Seven（49亿美元）的收购更是血本无归。 参考出处 https://www.biospace.com/job-trends/gilead-and-kite-are-cutting-employees-closing-seattle-philadelphia-sites#:~:text=Gilead%E2%80%99s%20layoffs%20include%2072%20employees%20at%20its%20Seattle,attributed%20to%20aligning%20resources%20with%20long-term%20strategic%20goals. https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-lays-72-seattle-workers-plans-shutter-rd-support-site https://www.biospace.com/biospace-layoff-tracker 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

信达退出了首款国产BCMA CAR-T的后续开发和商业化。 近期，信达与驯鹿达成了新的合作协议，根据协议条款，驯鹿生物将按照约定价格购买信达生物在原BCMA CAR-T（伊基奥仑赛注射液）合作协议项下拥有的相关权益。同时，信达生物将按照相同价格入股驯鹿生物，入股后将持有驯鹿生物18%的股份比例。 不过，信达的在研管线中还有一款BCMA-CAR-T—IBI346在推进，这是基于罗氏的细胞技术平台开发的第二款模块化CAR-T，目前由信达旗下子公司信达细胞在推进临床开发。 在细胞疗法领域，除了驯鹿之外，罗氏是信达最重要的合作方。在2020年6月，信达与罗氏达成20亿美元合作，利用罗氏的技术开发通用CAR-T和TCB双抗。 模块化CAR-T 传统CAR T的识别域为抗原特异性scFv，其介导与肿瘤细胞的直接结合。CAR-T细胞激活依赖于肿瘤细胞抗原和CAR scFv之间的相互作用，并且独立于主要组织相容性复合物呈递 (pMHC) 引发的经典T细胞受体 (TCR) 激活信号传导。这种CAR-T通常只能针对单一抗原，T细胞的活性不易受到控制，进而出现细胞因子释放综合征等毒副作用。 而模块化CAR-T中的两大效应功能--靶向性（嵌合抗原受体）和杀伤性（T细胞）是分离的，其靶向性（抗原识别功能）需要通过引入一个桥接分子来实现，桥接分子一端要能结合肿瘤细胞表面抗原，另一端要能结合CAR-T细胞。桥接分子通常由抗体或其他类型的高效结合分子构成。 模块化CAR-T的灵活性在于，可以通过调节桥接分子（是否给药/浓度水平）实现对CAR T体内活性的控制。如，只有桥接分子存在情况下，CAR-T细胞才能有效激活、识别和杀伤肿瘤细胞。桥接分子停止给药或代谢清除后，CAR-T细胞失活。 模块化CAR-T另一大特点是通用性，其中CAR-T细胞是通用的，而桥接分子可以被灵活更换，理论上，可以通过更换不同的桥接分子实现对不同的肿瘤抗原的识别/靶向。 IBI346包括P329G BCMA抗体和P329G CAR-T细胞两个模块，其中P329G BCMA抗体作为桥接分子把P329G CAR-T细胞与肿瘤细胞桥接在一起，P329G CAR-T细胞通过P329G抗体产生靶特异的识别和杀伤效应。 除了IBI346之外，目前，信达还有一个模块化CAR-T-管线IBI345，靶向Claudin18.2 ，IBI345也包含抗Claudin18.2抗体和CAR-T细胞两个组分，目前IBI345处于临床Ⅰ期阶段。 比较重视模块化CAR-T-这个赛道前景要属吉利德，2023年11月，吉利德/Kite扩大与其合作伙伴Arcellx的合作范围，对Arcellx的模块化BCMA CAR-T（ACLX-001 ）行使了开发权益。 ACLX-001为Arcellx基于ARC-SparX平台构建的一款BCMA CAR-T疗法，包含了通用T细胞（ARC-T）和针对BCMA的SparX蛋白两个部分。 SparX蛋白就是其中的桥接分子，其与T细胞表面表达受体相结合部分在肿瘤和健康细胞中都不存在，因此输入患者体内的ARC-T细胞在没有SparX蛋白的情况下没有活性。ARC-T细胞的体内活性可以通过不同SparX剂量和频率进行调整。 总体来说，目前模块化CAR-T还处在一个初步的概念验证阶段，尚没有十分具有说服力的临床数据报道，其所拥有的理论优势能否实现落地，后续值得关注。 参考出处： 信达官微