Ganaxolone

据蔻德罕见病中心 / 罕见病信息网不完全统计，2026 年 4 月，全球共有 13 款罕见病药物迎来获批上市，覆盖 CDKL5 缺乏症、囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症（SMA）、Dravet 综合征等 13 种罕见病，为全球罕见病患者带来新的治疗希望。罕见病视界下面为大家逐一介绍这些重磅新药。 1. 加那索龙 • 治疗疾病：CDKL5 缺乏症 • 企业：Immedica • 获批地区 / 时间：科威特，2026/4/1 CDKL5 缺乏症是一种由 CDKL5 基因突变导致的神经发育障碍性疾病，患者多为儿童，常表现为难治性癫痫、严重发育迟缓等症状。加那索龙作为一种神经活性类固醇，可同时作用于突触和突触外的 GABAₐ受体，通过增强抑制性神经信号，减少神经元的过度兴奋，从而有效控制癫痫发作，为 CDKL5 缺乏症患者提供了新的治疗选择。 2. Vanzacaftor + 替扎卡托 + 氘代艾伐卡托 • 治疗疾病：囊性纤维化 • 企业：Vertex Pharmaceuticals • 获批地区 / 时间：美国，2026/4/1 囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，由 CFTR 基因突变导致蛋白功能缺陷，影响呼吸系统、消化系统等多个器官。Vertex 公司的这款新一代三联疗法，通过两种校正剂（Vanzacaftor、替扎卡托）促进缺陷 CFTR 蛋白在细胞表面的正常折叠与运输，再由增效剂氘代艾伐卡托增强蛋白通道的开放概率，协同提升 CFTR 蛋白功能，改善患者肺功能与汗液氯化物水平。 3. 艾伐卡托 + 替扎卡托 + Elexacaftor • 治疗疾病：囊性纤维化 • 企业：Vertex Pharmaceuticals • 获批地区 / 时间：美国，2026/4/1 这是 Vertex 公司另一款经典的 CFTR 三联疗法，与上一款药物一同获批，针对不同基因型的囊性纤维化患者。其中 Elexacaftor 和替扎卡托作为校正剂，协同修复缺陷 CFTR 蛋白的加工与运输，艾伐卡托则增强蛋白通道的开放活性，为更多囊性纤维化患者提供了精准治疗方案，显著改善患者的呼吸功能与生活质量。 4. ALLO-ASC-SHEET • 治疗疾病：遗传性大疱性表皮松解症 • 企业：Ishin Pharmaceutical • 获批地区 / 时间：日本，2026/4/3 遗传性大疱性表皮松解症被称为 “蝴蝶宝贝病”，是一种以皮肤和黏膜脆弱、反复水疱和糜烂为特征的罕见遗传性皮肤病。ALLO-ASC-SHEET 是一种异体脂肪来源干细胞片，通过释放肝细胞生长因子（HGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等多种细胞因子，促进皮肤创面愈合、减轻炎症反应，为慢性皮肤创面的修复提供了新的再生医学治疗手段。 5. Onasemnogene abeparvovec • 治疗疾病：脊髓性肌萎缩症（SMA） • 企业：诺华 • 获批地区 / 时间：日本，2026/4/3 SMA 是一种常染色体隐性遗传病，由 SMN1 基因突变导致运动神经元存活蛋白缺乏，引起进行性肌肉无力和萎缩，是婴幼儿死亡的主要遗传原因之一。诺华的这款一次性基因疗法，通过 AAV9 载体将正常 SMN 基因递送至患者体内，持续表达功能性 SMN 蛋白，本次在日本的新获批适应症进一步扩大了适用人群，为更多 SMA 患者带来了治疗希望。 6. Pegcetacoplan • 治疗疾病：C3 肾小球病、膜增生性肾小球肾炎 • 企业：苏庇医药 • 获批地区 / 时间：加拿大，2026/4/9 C3 肾小球病和膜增生性肾小球肾炎是一组由补体系统过度激活导致的罕见肾脏疾病，可引起肾功能进行性下降。Pegcetacoplan 是一种靶向 C3 和 C3b 的补体抑制剂，通过阻断补体激活的核心环节，减少下游炎症因子和膜攻击复合物对肾脏的损伤，从而延缓疾病进展，保护肾功能。 7. 司帕生坦 • 治疗疾病：局灶节段性肾小球硬化症（FSGS） • 企业：Travere Therapeutics • 获批地区 / 时间：美国，2026/4/13 FSGS 是一种罕见的肾小球疾病，常表现为蛋白尿、水肿和肾功能衰竭，是导致儿童和青少年终末期肾病的常见原因之一。司帕生坦作为双重内皮素 - 血管紧张素受体拮抗剂，在 III 期 DUPLEX 研究中，相比厄贝沙坦显著降低了患者尿蛋白水平（46% vs 30%），成为首个获 FDA 完全批准用于 FSGS 的特异性治疗药物。 8. 司替戊醇 • 治疗疾病：Dravet 综合征 • 企业：法国百科达药厂 • 获批地区 / 时间：中国，2026/4/14 Dravet 综合征是一种严重的婴儿期起病的癫痫性脑病，患者常表现为难治性癫痫、认知发育迟缓等症状，多数传统抗癫痫药物疗效不佳。司替戊醇通过增强 GABAₐ受体的抑制性功能，同时抑制钠通道活性，与氯巴占、丙戊酸盐联合使用时，可显著减少难治性全身强直阵挛发作，为国内 Dravet 综合征患者提供了关键的治疗方案。 9. 贝莫苏拜单抗 • 治疗疾病：腺泡状软组织肉瘤 • 企业：正大晴天 • 获批地区 / 时间：中国，2026/4/14 腺泡状软组织肉瘤是一种罕见的软组织恶性肿瘤，好发于青少年和年轻成人，易发生远处转移，传统治疗手段有限。贝莫苏拜单抗是我国自主研发的 PD-L1 单克隆抗体，可解除肿瘤对免疫系统的抑制，与安罗替尼联合使用时，通过 “免疫激活 + 抗血管生成” 的双通路协同作用，实现了 82.1% 的客观缓解率，为晚期患者带来了新的治疗选择。 10. Lunsotogene parvec-cwha • 治疗疾病：OTOF 突变相关的听觉障碍 • 企业：再生元 • 获批地区 / 时间：美国，2026/4/23 OTOF 基因突变是导致先天性非综合征性耳聋的常见原因之一，患者多为重度或极重度感音神经性聋，传统治疗手段效果有限。这款基因疗法（商品名 Otarmeni）是 FDA 批准的首个遗传性耳聋基因疗法，通过 AAV 载体将正常 OTOF 基因递送至耳蜗毛细胞，恢复耳铁蛋白的表达，在临床试验中 80% 的参与者听力显著改善，42% 恢复至正常听力水平。 11. 贝泽昔替尼 • 治疗疾病：骨髓纤维化 • 企业：杭州邦顺制药 • 获批地区 / 时间：中国，2026/4/29 骨髓纤维化是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤，由 JAK2 基因突变驱动，导致骨髓纤维化、脾肿大和进行性造血功能衰竭。贝泽昔替尼是国内获批的首款高选择性 JAK2 单靶点抑制剂，通过精准抑制 JAK2 V617F 突变，阻断异常 JAK-STAT 信号通路，减少纤维组织增生，改善患者的脾肿大和疾病相关症状，为国内患者提供了新的靶向治疗选择。 12. 安基奥仑赛 • 治疗疾病：原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤 • 企业：Curocell • 获批地区 / 时间：韩国，2026/4/29 原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，好发于年轻成人，复发 / 难治性患者预后较差。安基奥仑赛作为一款靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法，通过基因工程修饰患者自身 T 细胞，使其精准识别并杀伤肿瘤细胞，为这类复发 / 难治性患者提供了潜在的治愈性治疗手段。 13. Mavorixafor • 治疗疾病：WHIM 综合征 • 企业：X4 Pharmaceuticals • 获批地区 / 时间：EMA，2026/4/29 WHIM 综合征是一种由 CXCR4 基因突变导致的罕见原发性免疫缺陷病，患者常表现为疣、低丙种球蛋白血症、反复感染和粒细胞缺乏。Mavorixafor 是一种口服 CXCR4 拮抗剂，通过阻断 CXCR4 与配体的结合，促进中性粒细胞和淋巴细胞从骨髓迁移至外周血液，改善患者的免疫缺陷症状，是首个获批用于该疾病的口服治疗药物。 2026 年 4 月的这 13 款罕见病新药，覆盖了神经、肾脏、血液、肿瘤、皮肤、免疫等多个领域，从小分子靶向药到基因疗法、细胞治疗，展现了罕见病药物研发的前沿突破，为全球罕见病患者带来了更多治疗希望。不过需要提醒大家，以上内容仅为公开信息整理，不代表治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 也期待未来能有更多罕见病药物加速研发和获批，让更多 “小众群体” 被看见、被治愈。

简 短 摘 要 版 话说这甾体化合物，那可是自然界里的一大“名角儿”——细菌、真菌、花草虫兽，乃至你我体内，哪儿都少不了它的身影。它们天生一副[6-6-6-5]四环骨架，看似规矩，实则变化多端，凭着不同的氧化态和取代基，就能在人体里翻云覆雨：管避孕、抗肿瘤、消炎症、杀细菌、抗病毒……简直是药物界的“万能龙套”。 自打2000年到2025年这二十五年间，全球共有23种甾体新药获批上市，用于治疗、诊断或生殖健康。咱们这篇综述，那可是开天辟地头一遭——把这23位“甾体英雄”按作用机制分了四大门派：性别相关需求或疾病、炎症相关疾病、神经系统疾病、以及心血管与代谢疾病。不仅挨个儿点名，还仔细盘了盘它们怎么跟受体“勾搭”上、结构怎么影响疗效、临床上又有几把刷子。 您听好了，咱这篇文章不光是给过去二十五年做个总结，更是要给未来的甾体新药研发递上一张藏宝图，指几条明路。 亮  点 这一回，咱们头一回从药物化学的视角，把这23种全球获批的甾体新药（2000–2025）来了个大盘点，还别出心裁地按作用机制重新分了类。关键的结构优化招数、靶点结合模式、构效关系，咱都掰开揉碎讲清楚。甭管您是搞研发的老江湖，还是刚入门的新手，保准能从中挖到点灵感，少走几年弯路。 引  言 列位看官，您可别小瞧了这甾体化合物。它们可是天然产物里的“大户人家”，从细菌到真菌，从花草到鱼虫，从田间地头到你我五脏庙，无处不有、无处不在。甾体在人体里那更是顶梁柱：调水盐平衡、管免疫应答、定性别分化、主生殖繁衍……少了它，内分泌乱套、癌症冒头、神经受损，那都是轻的。 要说这甾体的长相，那可是独一无二的[6-6-6-5]四环并骨——A、B、C、D四环紧紧抱成一团（见下图）。天然甾体中，A/B环和C/D环可以是顺式也可以是反式，但B/C环必须是反式，半点不含糊。四个环的氧化状态变一变，不同位置再添几个取代基，甾体就能变出千般花样、万种神通。更绝的是，取代基朝向——是趴在环平面下面（α构型）还是翘在上面（β构型）——直接决定它干活儿还是不干活儿。 甾体入药的历史，那可得从1785年说起。英国医生威廉·威瑟灵在《洋地黄及其医学用途》一书中，头一回记录了用洋地黄叶子治水肿——这可是甾体药物的“开山之作”。到了20世纪30年代，人们对甾体调控生殖、代谢等生理过程的认识突飞猛进，甾体研究迎来第一个高潮。1928年和1939年，德国化学家温道斯和布特南特先后摘得诺贝尔化学奖，一个研究固醇，一个搞定了雄酮和雌酮的纯化与结构分析，为甾体结构研究打下了地基。 随着甾体结构越解越多，临床应用也越来越广，光靠从自然界提取那点儿货，根本不够用。于是，人工合成的大幕徐徐拉开。1939年，巴赫曼等人率先全合成了雌马酚。随后，各路高手各显神通：约翰逊模仿生物合成路径，首次合成了孕酮；黄鸣龙老先生只用7步就搞定了可的松——这为甾体药物的工业化铺平了道路。 上世纪50到70年代，是甾体合成研究的“黄金时代”。1960年，美国FDA批准了全球第一款口服避孕药——美雌醇/炔诺酮（Enovid），这可是划时代的大事。女性从此能自主掌控生育节奏，社会进步那叫一个翻天覆地。还有地塞米松，早在1958年就获批，至今仍是抗炎、免疫调节的中流砥柱。 时光飞逝，进入21世纪。甾体药物化学、合成生物学、核受体药理学那是日新月异。基于甾体骨架的新药，给疾病治疗和健康保健添了无数新武器。为了让大伙儿看清这二十多年甾体新药的“全貌”，也为了给未来研发支支招，咱们这篇综述头一回系统梳理了2000年至2025年间全球获批的甾体新药——涵盖FDA、EMA、日本PMDA、澳大利亚TGA等各大权威机构（见下图）。 您且坐好，听咱一一道来。 甾体和性“那点事” 列位看官，咱们上回说到甾体化合物本事通天，这回就专讲它们在“性别那点儿事”上的建树。 自打20世纪初，性激素就成了生物医学界的“顶流”。它们不光管着生殖、性发育、新陈代谢这些正经活计，一旦失调，还能惹出一串麻烦——乳腺癌、前列腺癌、更年期综合征，个个都不是省油的灯。这些性激素的生物学效应，通常靠它们对应的受体来传递信号：孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）。这几位都属于核受体超家族，好比细胞里的“信号收发员”，平时等着激素来敲门，一敲门就启动基因转录的大戏。 核受体家族人丁兴旺，但结构上都有个固定套路：N端结构域、DNA结合域、铰链区、C端配体结合域。它们要么自己抱团成同源二聚体，要么跟视黄酸X受体（RXR）搭伙成异源二聚体，然后跑到DNA上的特定应答元件那里，召集群臣（共调节因子），要么开动转录，要么踩刹车（见上图）。顺便提一句，核受体还有“非基因组”的本事，比如参与STAT5、NF-κB等信号通路的调控——这可是额外的加戏。 闲言少叙，书归正传。咱这就从三大受体挨个儿捋一捋。 【1】靶向孕激素受体（PR） 孕激素在女性生殖健康里那可是“定海神针”。甾体类避孕药就是它的代表作——短效、长效、紧急避孕，样样拿手。传统口服避孕药通常是雌激素+孕激素的二人转组合。它们通过下丘脑-垂体-性腺轴，一路负反馈，把促性腺激素释放激素和垂体前叶的促卵泡激素、黄体生成素给压下去，结果就是抑制排卵。孕激素自己还能让子宫内膜变“不欢迎状态”，宫颈黏液变稠，精子想钻进去？门儿都没有。 不过，老一代孕激素对核受体家族的选择性不高，容易闹副作用——比如体重增加、血压升高，这是不少女性停药的主要原因。于是，科学家们绞尽脑汁，开发了一批结构更精巧的孕激素。 ① 屈螺酮（Drospirenone） 要说这位屈螺酮，那可不是等闲之辈。它从醛固酮拮抗剂螺内酯的结构改造而来，长了一个独特的环丙基，代谢稳定性好，不易被降解。它不光有孕激素活性，还自带抗盐皮质激素和抗雄激素双重buff。跟炔雌醇（EE）搭档时，能有效对抗EE引起的醛固酮升高和水钠潴留，血压不闹心。大型试验证明，屈螺酮/EE组合（商品名Yasmin）避孕效果、周期控制、安全性俱佳，2000年在欧洲上市。后来还发展出多种复方，甚至在2019年获批了单方口服避孕药（Slynd），专门给那些害怕雌激素血栓风险的女性。 ② 诺孕曲明（Norelgestromin）与依托孕烯（Etonogestrel） 这两位是“代谢产物出身”。诺孕曲明是诺孕酯的活性代谢物，依托孕烯是去氧孕烯的活性代谢物，都属于19-去甲睾酮衍生物、13-乙基高孕烷家族。它们把C17位加上乙炔基，口服生物利用度就有了；再把C10位的角甲基去掉，雄激素活性就大大降低。C13的甲基换成乙基，孕激素活性蹭蹭涨。诺孕曲明还在C3位做了个肟基，既抗雄激素，又保护它不被快速代谢，半衰期长达24小时。2001年，FDA批准了EE/诺孕曲明透皮贴剂（Ortho EVRA）和EE/依托孕烯阴道环（NuvaRing），避孕效果与口服药相当，依从性还更好。 ③ 地诺孕素（Dienogest） 这位有意思——它把C17位的乙炔基换成了氰甲基，对CYP450酶的影响很小。它对PR的亲和力约为孕激素的10%，对AR、ER、GR、MR几乎不搭理，选择性高。2007年在日本获批单药治疗子宫内膜异位症。它通过调节前列腺素合成，抑制PGE2诱导的芳香化酶，减少雌激素生成，从而抑制异位内膜增殖。临床试验表明，它能显著减轻盆腔疼痛，长期用也耐受良好。 ④ 醋酸乌利司他（Ulipristal Acetate） 这位是紧急避孕界的“后起之秀”，2009年在欧洲获批（ellaOne），可在无保护性生活或避孕失败后120小时内服用。它属于选择性PR调节剂。结构上去掉了C10的甲基（避免雄激素副作用），在C11位加了个大体积不饱和基团，受体亲和力大增。它跟PR结合后，诱导出一种“中间构象”，既招共激活因子也招共抑制因子，所以呈现混合的激动-拮抗活性。临床试验显示，单次30mg醋酸乌利司他，能显著推迟卵泡破裂，避孕效果不劣于左炔诺孕酮，而且在72–120小时这个时间段还更优。后来它也曾用于子宫肌瘤，但因肝损伤风险，这个适应症被撤了。 【2】靶向雌激素受体（ER） 雌激素的A环是酚环，这是它跟孕激素结构上的“分水岭”。ER主要分ERα和ERβ两型，其中ERα在约75%的乳腺癌中高表达，是治疗和诊断的重要靶点。 ① 氟维司群（Fulvestrant） 2002年FDA批准的氟维司群，是选择性ER降解剂（SERD）的开山之作。它长了个7α-长烷基链，钻进ERα的配体结合口袋后，那根长链从口袋里伸出来，把蛋白表面的疏水区暴露出来，导致H12螺旋移位，既阻止共激活因子结合，又诱导ER降解——一箭双雕。临床研究显示，每月500mg肌注，疗效优于阿那曲唑，无进展生存期从13.8个月延长到16.6个月。缺点是得打针，而且长链疏水导致药物暴露不够，所以后来大家都在搞口服SERD。 ② [¹⁸F]氟雌二醇（[¹⁸F]Fluoroestradiol） 这位不是治病的，是诊断的。2020年FDA批准，用于PET/CT成像检测复发或转移性乳腺癌的ER阳性病灶。它在雌二醇的C16α位引入氟-18放射性核素，半衰期适中，图像质量高。注射后60–80分钟是最佳成像时间，45%与性激素结合球蛋白结合，不易代谢。它跟ER结合的特异性和灵敏度都很好，相当于给医生安了一双“透视眼”，不用活检就知道ER状态。 【3】靶向雄激素受体（AR） 雄激素里，睾酮和它的活性代谢物双氢睾酮（DHT）是两位“大佬”。DHT由5α-还原酶催化睾酮得来，在前列腺和皮脂腺里兴风作浪。所以，针对AR的药物要么阻断雄激素合成（比如CYP17A1抑制剂），要么拮抗AR本身。 ① 度他雄胺（Dutasteride） 2001年FDA批准用于良性前列腺增生（BPH）。它是在非那雄胺基础上，在C17β位引入了一个2,5-取代的芳香胺，对5α-还原酶的两种亚型都有强抑制（IC₅₀分别为6 nM和7 nM），比非那雄胺更全面。三期临床显示，服药后血清DHT下降90%以上，尿流率改善、前列腺体积缩小、急性尿潴留风险降低。 ② 醋酸阿比特龙（Abiraterone Acetate） 前列腺癌到了去势抵抗阶段，依然依赖雄激素信号。阿比特龙是CYP17A1的强效抑制剂——这个酶是雄激素合成通路的上游关卡。它的16,17-双键和17-(3-吡啶基)取代是活性必须的，做成3β-乙酸酯前药提高了口服吸收。但阻断CYP17A1会降低皮质醇，导致ACTH代偿性升高，进而引起盐皮质激素过多，出现低钾、高血压。因此，阿比特龙必须与泼尼松联用。2011年FDA批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌。多项三期临床试验证实，联合治疗显著延长总生存期和无进展生存期。 ③ 克拉司酮（Clascoterone） 2020年FDA批准的外用抗雄激素乳膏（1%），用于12岁及以上患者的寻常痤疮。它以皮质酮（本身内分泌活性很弱）为母核，在C17α位引入丙酸酯，增强局部抗雄活性，减少全身吸收。它竞争性拮抗皮脂腺和真皮乳头细胞中的AR，减少DHT诱导的皮脂分泌，同时抑制炎症反应。两个三期临床试验显示，每天两次外用，能显著减少炎症性及非炎症性皮损，效果优于空白乳膏。 【4】同时靶向ER和AR ① 普拉睾酮（Prasterone） 这位就是脱氢表雄酮（DHEA）的合成等价物。绝经后女性体内性激素来源主要靠肾上腺分泌的DHEA，在周边组织转化成活性雌激素和雄激素。2016年FDA批准普拉睾酮阴道栓剂（Intrarosa），用于治疗绝经后中度至重度性交痛（伴随外阴阴道萎缩）。三期临床试验表明，它显著改善阴道细胞学指标（增加表层细胞、减少基底层细胞、降低阴道pH），且52周开放试验证实了长期安全有效。 可以看到，甾体药物在性别相关疾病这一块，那是各有各的高招，有的避孕、有的抗癌、有的治痤疮、有的解萎缩。 下一回，咱再接着讲它们在炎症、神经和心血管疾病里的精彩表现。 甾体：炎症克星 这哮喘和过敏性鼻炎，可是当今全球健康的“两座大山”——喘不上气、喷嚏连天，生活质量直线下降，家庭经济也跟着遭殃。而咱们身体里自带的糖皮质激素（GC），那可是抗炎的一把好手。 话说这GC怎么干活呢？它跟糖皮质激素受体（GR）结合后，在细胞核里耍两套把式：一套是激活抗炎基因，另一套是抑制促炎基因——这叫基因组效应。此外，GC还能玩“非基因组”的绝活：在巨噬细胞里，它通过线粒体重编程加速三羧酸循环，增加抗炎代谢物衣康酸的产量，同时封住促炎细胞因子的嘴。 可问题是，传统口服GC容易引起全身性副作用，好比“杀敌一千，自损八百”。于是，临床急需吸入给药——把药直接送到气道，局部抗炎，全身副作用降到最低。在2000到2025年间，有四位吸入型GC新星获批上市：环索奈德、糠酸氟替卡松、环丙酸地塞米松，还有一位不走寻常路的伐莫洛龙（它专治杜氏肌营养不良，也算炎症相关）。咱挨个儿说道说道。 【1】靶向糖皮质激素受体（GR） 要说这些新药的结构改造，那都是从第一代合成GC——皮质醇——身上动刀子的。您看啊：在C1,2位引入双键，再在C6α和/或C9α位加上卤素原子，代谢稳定性蹭蹭涨。 C20位安个疏水基团，C16、C17位做成酯或环状酯，就能往GR配体结合域里那个“口袋”塞得更紧，亲和力大增。 环索奈德的16,17-缩醛侧链，专为局部抗炎设计，全身影响极小。 糠酸氟替卡松的C17位糠酸酯，则提高了脂溶性。 ① 环索奈德（Ciclesonide） 这位仁兄2004年先在澳大利亚获批（Alvesco），用于青少年和成人哮喘的预防性治疗，用的是非卤化溶液，经压力定量吸入器给药。它玩的是一手“前药”绝活：药物沉积在肺部，被酯酶水解成活性的去异丁酰基环索奈德，受体亲和力一下子提升近百倍。活性代谢物分布容积大，游离药物浓度极低，所以能高效渗透肺组织，全身不良反应极少。一项随机交叉研究显示，每日320μg环索奈德（早晨一次），降低气道高反应性的效果与每日400μg布地奈德相当。三期临床也证实，每日一次160μg环索奈德，能维持肺功能、控制哮喘症状，效果不输其他吸入GC。 ② 糠酸氟替卡松（Fluticasone Furoate） 2007年FDA批准了它的鼻喷雾剂（Veramyst），用于成人和2岁以上儿童的季节性和常年性过敏性鼻炎。这药对GR的亲和力极高（平衡解离常数0.3 nmol/L），选择性也好。每天一次110μg喷鼻，两周后能测到血浆药物浓度的患者仅占2%。口服生物利用度极低——只有0.5%（经鼻给予880μg，每8小时一次，共10次）。三项随机双盲试验表明，每天一次110μg糠酸氟替卡松鼻喷，显著减轻鼻部症状总分，2-11岁儿童同样有效。 ③ 环丙酸地塞米松（Dexamethasone Cipocile） 2009年日本PMDA批准（Erizas），用于过敏性鼻炎，是粉末经鼻喷雾给药。它在鼻黏膜被转化成活性更强的DX-17-CPC。这个药的关键在于引入了亲脂性取代基——环丙烷甲酸酯和环己烷甲酸酯——延长了药物在作用部位的停留时间。一期临床中，28例常年性过敏性鼻炎患者使用后，阵发性喷嚏和下鼻甲黏膜肿胀显著改善。三期非劣效试验显示，每日400μg环丙酸地塞米松，改善鼻部症状复合评分不劣于每日200μg丙酸氟替卡松。 ④ 伐莫洛龙（Vamorolone） 哎，这位可不简单。它是2023年FDA批准的解离型皮质类固醇（Aganree），用于2岁及以上杜氏肌营养不良（DMD）患者。DMD是X连锁隐性遗传病，患者缺少抗肌萎缩蛋白，肌肉反复坏死，引来大量炎症细胞，释放活性氧和次氯酸，进一步加重损伤。传统GC虽能抗炎，但长期用会代谢紊乱、骨质疏松、生长迟缓——孩子正长身体呢，受得了吗？ 伐莫洛龙的结构里有个9,11-双键（见上图），这把戏可了不得：它保留了抑制NF-κB的抗炎活性，却丢失了激活代谢相关基因转录的功能。说白了，就是把抗炎和副作用给“拆开了”。在C2C12细胞中，伐莫洛龙在10 nM以上就能抑制NF-κB信号，活性与泼尼松龙相当。一期临床（NCT02415439）显示，与泼尼松相比，伐莫洛龙对骨转换和免疫抑制的副作用更轻。另一项48周试验（NCT03439670）中，4-7岁DMD男孩用伐莫洛龙疗效确切，而且从泼尼松换过来的患者，行为问题也减轻了。 您听明白了没？这四位，有的靠前药隐身，有的靠高亲和力精准打击，有的靠亲脂基团留住脚步，有的靠结构解偶联实现“鱼与熊掌兼得”。甾体抗炎药的发展，那真是一步一个脚印，为患者带来越来越多的福音。 甾体与神经系统疾病 咱们这大脑里的神经活动，靠的是兴奋与抑制两股势力的平衡。这当中，抑制性神经递质GABA（γ-氨基丁酸）可是位大功臣。它激活两大受体——GABA_A和GABA_B，其中那个GABA_A受体反应快、变化多，最受关注。正常情况下，GABA结合到受体的胞外结构域，打开氯离子通道，氯离子哗哗往里流，细胞膜超极化，神经元就“冷静”下来了。可一旦这套系统出了岔子，抑郁症、癫痫等毛病就找上门来。 这时候，神经活性甾体（NAS）闪亮登场。它们是从胆固醇在神经元和胶质细胞里重新合成的，能快速非基因组地调节神经元兴奋性和神经炎症。NAS是GABA_A受体的正性别构调节剂——它们不直接抢GABA的座位，而是坐在别构位点上，让GABA的效力大增，甚至直接激活受体，让氯离子通道开得更大、更久，从而起到抗焦虑、抗惊厥的效果（见下图）。您瞧，这不就是给大脑的“刹车”上了助力吗？ 近些年，NAS及其衍生物在抑郁症和癫痫的治疗中越来越受重视，已有几位获批上市。咱挨个儿讲。 【1】靶向GABA_A受体 ① 布雷沙诺酮（Brexanolone）与祖拉诺酮（Zuranolone） 先说抑郁症。病理假说里头，GABA能缺陷假说证据颇多——患者的脑脊液和大脑皮层里GABA和NAS水平都低了。既然缺，咱就补。布雷沙诺酮（Zulresso）在2019年被FDA批准，以静脉输注形式治疗重度产后抑郁症（PPD）。二期、三期临床显示，与安慰剂相比，布雷沙诺酮能显著改善成年女性的PPD症状，而且起效快、疗效持久，这可是头一款专门针对PPD的药。 不过，这药有个毛病：口服生物利用度低，体内清除快，所以得长时间连续静脉注射——住院打点滴，麻烦。结构活性关系研究表明，3α位的羟基（氢键供体）和C17β位的甲基酮（氢键受体）是活性必需的；要是把3α羟基翻成3β构型，那反而会抑制GABA_A受体。后来，科学家在别孕烷醇酮的骨架上做了一个吡唑环取代，得到了祖拉诺酮——它既能增强突触和突触外的GABA_A受体电流，又有可接受的口服活性。三期随机双盲试验中，每日一次50mg，连用14天，重度抑郁症患者的评分大幅改善，耐受良好。于是，2023年FDA批准祖拉诺酮（Zurzuvae）口服用于成人PPD。 您听，这不就是从“吊瓶”到“吃药”的飞跃吗？ ② 加奈索酮（Ganaxolone） 再说癫痫。有一种病叫CDKL5缺乏症（CDD），是由于CDKL5基因突变导致大脑发育异常，患儿早发难治性癫痫，发育严重迟缓。问题出在哪儿？GABA能信号被干扰了，兴奋-抑制失衡。加奈索酮（Ztalmy）在2022年获得FDA批准，用于2岁及以上患者的CDD相关癫痫发作。一项随机、安慰剂对照、双盲三期试验（NCT03572933）中，2-21岁携带致病性或可能致病性CDKL5变异的患者，加奈索酮显著减少了主要运动性癫痫的发作频率，且总体耐受良好。 列位，您可记住了：这三员大将——布雷沙诺酮、祖拉诺酮、加奈索酮——都是通过调节GABA_A受体，给失衡的大脑“踩刹车”，让神经系统的兴奋与抑制重回和谐。一个治产后抑郁，一个升级为口服，一个专攻罕见癫痫，各有各的绝活。甾体药物在神经领域的表现，那真是“此处应有掌声”。 甾体药物与心血管和代谢疾病 人体这架精密的机器，血压要稳、电解质要平衡、胆汁要通畅、脂肪要适度——哪一环出了岔子，都够喝一壶的。甾体药物在这几个领域，那也是各显神通。咱分两路说：一路是靶向盐皮质激素受体（MR）的降压护心药，另一路是靶向法尼醇X受体（FXR）及非靶向的胆汁酸类药物，治胆汁淤积、溶下巴肥肉——您没听错，还能美容！ 【1】靶向盐皮质激素受体（MR） 话说这MR，是核受体家族的一员干将，在血压调节和心脏保护中举足轻重。经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）里，醛固酮与MR结合，让肾脏皮质上皮细胞忙着回吸收钠、排掉钾，维持体液和电解质平衡。可一旦MR过度激活，钠水潴留，高血压就找上门来。所以，阻断MR是降压的一大招。 第一个口服有效的甾体MR拮抗剂是螺内酯，1960年就获批了。可这老同志有点“花心”——它不光堵MR，还去招惹AR、PR，结果引发男性乳房发育、阳痿、月经紊乱等性相关副作用。病是治了，日子不好过。于是，大家盼着一个更“专一”的MR拮抗剂。依普利酮（Inspra）应运而生，2002年FDA批准用于治疗高血压，可单用也可联用。 ① 依普利酮（Eplerenone） 您瞧这分子，它在螺内酯的基础上，于C9α、C11α位引入了一个环氧基，这把操作大大提高了对MR的选择性。B环上的那个疏水口袋，被一个甲氧羰基占据着，类似螺内酯的C7α-硫代乙酰基。体外实验显示，依普利酮对ER/PR基本没影响，对AR的亲和力比螺内酯弱370倍——虽说对MR的结合力也略降了些，但“专一”二字算是坐实了。 一项12周随机双盲安慰剂对照试验中，依普利酮每日25–200mg，能有效降低全身性高血压患者的诊所血压。动态血压监测显示，24小时平均血压降幅达6.4/4.4至10.3/5.7 mmHg。此外，依普利酮还能在心脏局部发挥抗纤维化和抗重构的“护心”作用。在著名的EPHESUS试验中，对于心肌梗死后左室收缩功能障碍合并心力衰竭症状的患者，依普利酮使心血管死亡或心血管事件住院率降低17%，心脏性猝死率降低21%。于是2003年，FDA扩大了依普利酮的适应症：用于心肌梗死后左室功能不全合并心衰的患者，改善生存。 不过，这药在肾远曲小管抗MR，会减少钠钾ATP酶活性和上皮钠通道表达，导致尿钾排泄减少，有高钾血症的风险。吃的时候得盯着血钾，别补过了头。 【2】靶向FXR及非靶向作用药物 咱再来说说胆汁酸（Bile Acids, BAs）。这胆汁酸可不光是消化脂肪的“洗洁精”，它还能诱导胆汁流动、排出毒物。肝脏从胆固醇经过至少15步酶促反应合成胆汁酸，哪步酶出了问题，就会导致先天性胆汁酸合成障碍——新生儿胆汁淤积、脂肪和脂溶性维生素吸收障碍，肝里还积攒有毒中间体，慢慢发展成晚期肝病。办法之一是外源性补充胆酸，通过负反馈抑制胆固醇7α-羟化酶，减少异常毒性代谢物的产生。 ① 胆酸（Cholic Acid） 胆酸（Cholbam，NDA 205750）在2015年获FDA批准，用于治疗单酶缺陷导致的胆汁酸合成障碍。临床上，一项三期试验（NCT01438411）显示，胆酸治疗能显著改善患者的血清转氨酶和γ-谷氨酰转移酶等生化指标；在再治疗试验（NCT00457639）中，相关指标保持稳定，安全性和耐受性良好。不过，长期安全性尚需进一步观察，而且部分患者会出现腹泻、瘙痒等副作用，限制了它的广泛应用。 ② 奥贝胆酸（Obeticholic Acid） 列位，说到原发性胆汁性胆管炎（PBC），这是一种自身免疫驱动的慢性病，胆汁酸在肝内堆积，疏水胆汁酸的毒性和持续炎症最终导致肝纤维化、肝硬化。一线用药是熊去氧胆酸（UDCA），但仍有30–40%的患者应答不佳或耐药。这时候，就得请出法尼醇X受体（FXR）了。FXR是胆汁酸稳态的“总传感器”：高浓度胆汁酸激活FXR，通过诱导SHP表达抑制胆汁酸合成限速酶，并直接激活胆盐输出泵（BSEP），促进胆汁酸和胆固醇从粪便排出——这就是个负反馈回路。激活FXR，就能对抗胆汁淤积。 奥贝胆酸（OCA，Ocaliva）是内源性鹅去氧胆酸的合成衍生物，在C6α位引入一个乙基。这一小改，FXR结合力大增，代谢稳定性也提高了，还能防止生成有毒的单羟基胆汁酸。2016年，FDA和EMA批准OCA用于治疗PBC：联合UDCA用于UDCA应答不佳的成人，或单用于不能耐受UDCA的成人。 二期单药研究显示，OCA能有效降低胆汁淤积标志物——碱性磷酸酶。一项12个月双盲、安慰剂对照的三期试验中，对于UDCA应答不佳或不耐受的患者，加用OCA能降低ALP和总胆红素。然而——列位，凡事都有个“然而”——OCA存在剂量依赖性瘙痒，以及肝硬化代偿期患者肝失代偿风险增加的副作用。再加上后续研究中的安全问题，FDA和EMA分别于2025年9月和2024年9月要求OCA撤市，相关试验被叫停。唉，好药也怕命途多舛。 ③ 脱氧胆酸（Deoxycholic Acid） 说完了治病，咱再聊聊美容。下巴和颈部的轮廓对个人形象那是相当重要，谁不想有个清晰的下颌线？脱氧胆酸（DCA，Kybella，NDA 206333）在2015年获FDA批准，用于改善成年人中重度颏下脂肪（SMF）所致凸起或饱满外观。DCA是胆酸经肠道细菌7α-脱羟基生成的次级胆汁酸，注入皮下脂肪后，能破坏细胞膜的脂双层，导致脂肪细胞溶解——说白了就是“溶脂针”。而肌肉、血管、皮肤因蛋白含量高，相对耐受。 两项随机双盲、安慰剂对照的剂量探索研究（NCT00618722、NCT00618618）显示，每平方厘米2mg剂量组的疗效优于1mg组，不良反应发生率低于4mg组。两项三期临床试验（REFINE 1和2，NCT01542034、NCT01546142）证实，DCA同时改善了医生和患者评定的颏下脂肪评级。更妙的是，87%–90%达到应答的患者，疗效可持续2年。注射后DCA迅速被吸收，进入肠肝循环，随粪便排出——干净利落。 这心血管与代谢疾病一节的甾体药物，从降压护心的依普利酮，到纠正胆汁酸代谢的胆酸，再到命途多舛的奥贝胆酸，最后到美容溶脂的脱氧胆酸——可谓是“既有内服救心，又有外用塑形”。甾体药物的应用边界，正在不断拓宽。 咱们已经把这二十五年间获批的甾体药物从头到尾捋了一遍。您可听出来了——甾体化合物在人体里那可是“全能选手”：管生殖器官发育、抗炎应激、神经信号传导、营养吸收代谢，样样离不了它。秉持着“向自然学习”的理念，以天然甾体或其衍生物为模板开发的药物，在疾病治疗、诊断乃至生理健康领域，那是遍地开花。 随着甾体化学与生物学研究的不断深入，过去二十年甾体药物取得了长足进步。全球共有23个基于甾体骨架的新化学实体获批临床，覆盖性别相关疾病或需求、炎症相关疾病、神经系统疾病、以及心血管与代谢疾病。列位，您要是把这二十来年的新药跟五六十年代的黄金时代比一比，就能看出范式转变：早期那是“从无到有”的零突破，靠的是胆识和运气；如今的当代开发，走的是精细化路线——靶点选择性、组织特异性递送、疗效与副作用的“解偶联”，一个比一个讲究。 四个优化趋势方向 咱们综合分析这些案例（见支持信息），能把过去二十年的甾体药物开发模式和结构优化策略，大致归为四大趋势。您听我慢慢道来： 第一，回归天然。随着对甾体分子在人体内理化性质和生理效应的深入研究，有将近20%的药物跟内源性分子长得一模一样——比如普拉睾酮（DHEA）就是天然DHEA，布雷沙诺酮就是别孕烷醇酮。这说明啥？开发天然甾体本身就是一条正路，不要总想着“另起炉灶”。 第二，提高活性和靶点选择性。甾体药物结构演化的核心就是“怎么让它更准、更狠”。有意思的是，由于不同甾体核心之间结构相似、药理相关，核心转换（比如从孕酮到19-去甲睾酮）和取代基转移策略（比如屈螺酮的发现）为克服结构限制、引入对其他核受体的活性提供了宝贵的灵感。再加上核受体蛋白结构研究的深入，药物优化如虎添翼——您看那伐莫洛龙，就靠跟配体结合域之间那一点点相互作用的微调，硬是把抗炎活性和副作用给“拆开了”。 第三，引入新药效团或片段，带来全新功能和作用模式。甾体作为效应靶标的天然配体，本身就带着受体亲和力，而且骨架上的可修饰位点多得是，所以在新技术应用中既能当“靶向头”，又能当“替换空间”——比如氟维司群用长链诱导降解，[¹⁸F]氟雌二醇用作PET示踪剂。这都是把甾体当成了“多功能平台”。 第四，局部给药制剂。近年来，利用甾体的亲脂性和广泛组织代谢特性，通过增强局部滞留、加速全身清除，设计出了一批既有效又安全的甾体药物——最典型的就是吸入型糖皮质激素。药效在局部，副作用在全身？不存在的。 面临的挑战 列位，甾体药物开发虽好，可也不是一帆风顺，前方还有几个“拦路虎”： 第一，口服吸收难。甾体骨架是四个饱和或不饱和的烷基环，天生亲脂，口服吸收困难。您看那氟维司群得肌注，布雷沙诺酮得连续静脉输注——患者遭罪，医生费心。 第二，代谢模式棘手。内源性甾体的代谢途径广泛，比如A环的C3-酮基、C16或C17位的取代基，常常是酶代谢的靶点。可偏偏这些结构片段要么是功能必需，要么不容许额外插入。肝脏作为甾体的主要代谢和调节器官，特别容易受药物影响——有的甾体药物会破坏肝脏代谢过程、改变代谢酶水平或阻碍下游胆道排泄，增加肝损伤风险。 第三，脱靶副作用。 甾体受体之间本身结构相似，配体也像，这就容易“串门”——比如螺内酯因为对AR、PR选择性差，引起性相关副作用；奥贝胆酸因为对MRGPRX4缺乏选择性，引起瘙痒。甾体受体在人体内分布广泛，细胞或组织选择性也是一大难题——依普利酮在肾皮质上皮和远曲小管作用MR，既带来治疗效果，也带来高钾血症；糖皮质激素全身作用，既抗炎，也影响骨骼生长。 未来发展方向 列位，挑战归挑战，甾体化合物在药物研究领域仍然潜力无穷。咱展望一下未来： 第一，天然甾体分子的发现。自然界中甾体分布广、药理活性多样，发现新天然甾体不仅能扩展我们对生物活性天然产物的认知，还能为早期药物开发提供丰富的化合物库和活性片段——包括海洋生物（如海星皂苷）、植物（如Vernonin M‑T、Withangulatin A），每一个都是宝藏。 第二，老药新用与固有性质研究。不同甾体结构之间既有相似又有差异，骨架上某些位点的取代基稍一变动，就能带来全新的药理活性，甚至全新的作用机制和靶点。甾体结构的高亲脂性，加上体内特有的甾体转运机制，可以把甾体作为亲脂性调节剂和转运载体，跟其他药物偶联，改善理化性质或实现靶向输送，甚至跟材料结合增强跨膜递送。此外，有些甾体还自带特殊性质——比如丹参酮能发荧光，熊去氧胆酸能有效限制铂类化合物在体内的毒性——这些都是可挖掘的宝贝。 第三，生物催化合成。甾体合成方面，随着基因和代谢工程整合，生物催化合成发展迅猛。基于微生物转化技术，利用化学和酶法结合的优点，甾体合成已经变得快速又环保。比如用酿酒酵母从头合成胆固醇、植物甾醇、氢化可的松等关键前体或甾体药物。在构建abeo-甾体核心结构方面，通过一系列独特的分子内环加成策略，蟾蜍螺甾烯A、环柠檬醇等abeo-甾体的全合成取得了突破，加速了它们的药理学评价。 第四，新技术赋能。越来越多的新技术被应用到甾体领域，让甾体更好地发挥生物活性。例如：角鲨烯化自组装纳米粒用于增强蜕皮甾体的抗肿瘤选择性；抗体-药物偶联技术用于实现糖皮质激素抗炎药的靶向递送。还有，作为极具潜力的蛋白降解策略，PROTAC技术不仅为甾体相关靶蛋白提供了事件驱动的降解模式，也推动了核受体相关生物学研究——比如基于雌二醇的ER‑PROTAC用于治疗乳腺癌，基于地塞米松的GR‑PROTAC用于研究压力相关精神疾病。 本文回顾了2000年至2025年间获批的甾体药物，分析了它们的结构优化模式、作用机制和临床研究数据。更重要的是，我们认真总结了甾体药物的优势与短板，并给未来的研究方向指了几条路。希望能借此激发研究人员的灵感，加速甾体药物的转化进程，让基于甾体结构的药物或工具分子充分释放临床应用的潜力，为人类健康带来更多福祉。 四环骨架天地宽， 廿三新药展奇观。 结构优化分疗效， 展望前路更扬帆。 Ref. J. Med. Chem. 2026, 69, 2, 765–791.