Ganaxolone

在药物研发领域，我们常常听到这样的论断：“这个化合物永远成不了药！”理由可能包括“剂量太高了”、“蛋白结合率太高了”、“不是一天一次给药”、“可能存在药物相互作用”……这些基于经验的“规则”在早期筛选中的确有助于规避风险。但现实世界中，最终成功上市的药物，是否都符合这些理想化的标准？ 近期Jnana Therapeutics研发高级副总裁兼负责人Dean Brown在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了重要综述报告，对2020年至2024年间美国FDA批准的104个小分子口服药物进行了一次“全景式”的扫描。结果或许会颠覆许多人的刻板印象：真正服务于患者的药物，其“样貌”之丰富，远超教科书式的定义。 这篇文章将带您解读这些真实世界的数据，并思考其对药物发现实践的深刻启示。 一、剂量与给药频率：QD并非唯一选择，临床需求是核心 每日一次（QD）给药因其良好的患者依从性而被视为理想目标。分析数据也证实，大多数（67%）新药确实采用QD方案。 然而，有近三分之一（32%）的药物采用每日两次（BID）甚至每日三次（TID）的给药方案。深入分析发现，这一现象在同类首创（FIC）药物和孤儿药（ODD） 中尤为显著。 图1. (a) 按给药方案和同类首创（FIC）资格分布的FDA批准药物（2020-2024年）。(b) 按给药方案和孤儿药资格（ODD）分布的FDA批准药物（2020-2024年）。 FIC药物中，BID/TID给药比例高达50%，而非FIC药物中仅为19%。 孤儿药中，BID/TID比例为41%，而非孤儿药为20%。 这背后传递出一个清晰的信息：对于亟待解决的临床需求（如罕见病、无药可用的重症），尽快将一个安全有效的疗法推向市场，其价值可能远优于花费更长时间和资源去优化一个“完美”的QD药物。 当患者别无选择时，他们对BID给药的接受度会更高。而对于“me-too”类药物，要想在竞争激烈的市场中立足，便捷的QD给药则几乎成为“标配”。 剂量水平同样呈现多样化。 所有药物的中位日剂量为137毫克，但平均值高达450毫克，说明存在不少高剂量药物。其中，FIC药物和孤儿药的中位日剂量（均为200毫克）显著高于非FIC药物（122毫克）和非孤儿药（50毫克）。这表明，针对困难靶点或小众疾病的创新药，可能需要更高的暴露量来发挥疗效。 图2. (a) 按最大日剂量分布的FDA批准小分子药物（2020-2024年）。(b) 按最大日剂量分布的FDA批准小分子药物（2020-2024年），不包括用药持续时间少于14天或包含给药假期的药物。 二、药代动力学（PK）特性：高清除率、低生物利用度药物亦可成功 在药代动力学方面，获批药物也展示了广泛的特性分布。 血浆蛋白结合率（PPB）：大多数药物（59%）与血浆蛋白的结合率>95%，其中29%的药物结合率>99%。这意味着，高蛋白结合率远非药物开发的“禁区”。 口服生物利用度（F）：尽管数据不全，但在有报告的案例中，口服生物利用度分布很广。例如，Xanomeline（与Trospium的复方制剂）的口服生物利用度仅为约1%，这归因于严重的首过代谢。Relugolix（12%）、Nirogacestat（19%）等药物的生物利用度也相对较低。这表明，即使吸收环节存在挑战，只要能达到有效的全身暴露，药物依然可以成功。 图3. 按报告的口服生物利用度分布的FDA批准小分子药物及复方成分（2020-2024年），基于 n = 32 个报告案例。 高清除率/短半衰期：分析中不乏高清除率的例子。例如，Xanomeline的清除率高达1950 L/h，Ozanimod为192 L/h，Ganaxolone为430 L/h。这些药物需要较高的剂量或更频繁的给药来维持有效浓度。 这些案例打破了“低清除率、高生物利用度是成功前提”的教条，说明药代动力学的“缺陷”可以通过调整给药方案来弥补，关键在于最终能否在靶标部位达到有效且安全的暴露水平。 三、安全性与药物相互作用：带着“警告”上市是常态 新药并非总是完美的，许多药物带着明确的安全警告上市。 黑框警告：22%的获批药物带有黑框警告（FDA最严重的警告级别）。 禁忌症：42%的药物在说明书中列有禁忌症。 QT间期延长：16%的药物有相关的警告。 按治疗领域看，神经科学药物有黑框警告的比例最高（28%），而肿瘤药为14%。这反映了不同疾病领域对风险的不同容忍度。对于危及生命的疾病（如癌症），患者和医生可能更能接受具有一定毒性的治疗选择。 图4. 按治疗领域划分的FDA批准小分子药物（2020-2024年）黑框警告分布情况。 药物-药物相互作用(DDI)：DDI是非常普遍的现象。最常见的警告围绕CYP3A4酶。 CYP3A4诱导剂：62%的药物标签提示与CYP3A4诱导剂合用需谨慎（可能导致本药浓度降低）。 CYP3A4抑制剂：48%的药物提示与CYP3A4抑制剂合用需谨慎（可能导致本药浓度升高）。 CYP3A4底物：30%的药物自身是CYP3A4底物。 此外，涉及P-糖蛋白和BCRP等转运体的DDI也很常见。 图5. 按主要代谢酶分布的FDA批准小分子药物（2020-2024年） 这些数据表明，复杂的DDI特征并不妨碍药物获批。关键在于通过清晰的标签指引医生和患者，如何管理这些风险（如避免联用、调整剂量、加强监测）。 四、活性代谢物与非常见化学结构：挑战“药物化学常识” 活性代谢物并不罕见，在104种药物中，至少有14种有已报告的活性代谢物，其药理与毒性需在非临床研究中充分评估。 N-脱烷基化是一个常见的产生活性代谢物的途径。例如Selumetinib的N-去甲基代谢物虽然血浆浓度低于母药，但活性更强，贡献了总药理活性的21%-35%。以及氘可来昔替尼（通过氘代设计规避有害代谢物）。 图6. N-脱烷基化产生活性代谢物的例子。 Fexinidazole的两种硫氧化代谢物（M1和M2）的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）远高于母药（分别高11倍和34倍），是真正的效应主体。以及Avacopan通过芳香甲基羟基化、Momelotinib经醛氧化酶途径生成活性代谢物（活性为母药40%）；Abrocitinib（侧链氧化）、Quizartinib（叔丁基氧化）及Elafibranor（苯乙烯还原）等案例共同证明，活性代谢物可通过多种代谢机制产生，且可能具有优于母药的药代动力学特性。 图7. 活性代谢物实例 这些案例说明，活性代谢物不应被一概视为需要规避的风险。只要能在临床前和临床研究中充分表征和理解其药效、药代和安全性贡献，它们可以成为药物整体疗效的一部分。 此外，一些在传统药物化学中被认为“有问题”或“不常见”的化学结构，也出现在了获批药物中。例如，乙炔基、苯乙烯基、N-O键（如羟肟酸、肟）、芳香溴、硝基、N-氧化物等。虽然这些基团可能带来代谢稳定性或反应性方面的担忧，但通过巧妙的分子设计和全面的风险评估，它们依然可以整合到安全有效的药物中。 五、启示与展望：对药物研发实践的反思 这项分析给我们的核心启示是：避免在药物发现早期设定过于僵化和苛刻的“开发候选物标准”。 平衡风险与创新：过于强调“低剂量、QD给药、无DDI风险、无活性代谢物”等理想标准，可能会在早期就“枪毙”掉那些针对困难靶点、但极具创新潜力的化学系列。对于FIC药物和孤儿药，解决未满足的临床需求是最高优先级。一个BID给药、剂量稍高、需要监测DDI的药物，如果能挽救生命，其价值无可估量。 数据优于教条：与其纠结于化合物是否违反某些“类药五规则”或经验法则，不如尽早生成关键的体内外数据。人体的复杂性和代偿能力远超简单的体外模型。一个体外清除率高的化合物，在体内可能因分布容积大而具有可接受的半衰期。重要的是建立完整的PK/PD（药效学）关系，理解需要多少游离药物、持续多久才能起效。 拥抱复杂性，管理风险：黑框警告、DDI、活性代谢物，这些都是可以管理的风险，而非绝对的“停止符”。新药研发的本质是在疗效和风险之间寻求最佳平衡。透明的沟通、清晰的用药指南和风险管控计划，是支持一个“不完美”但有效的药物上市的关键。 药物化学家的角色： 药物化学家应通过学习掌握早期人体药代动力学性质与剂量预测的能力，将预测结果与已知药物比对，可有效评估化合物的开发潜力。预测方法主要包括异速缩放、体外-体内相关性分析和生理药代动力学模型三类。进行剂量预测前，需关键评估人体清除率、基于靶点特性的有效暴露水平（如IC50等）以及吸收与分布参数（生物利用度与分布容积）。这有助于在研发早期做出更明智的决策。 药物化学家不应仅仅是规则的执行者，更应是问题的解决者。当面对一个PK性质“不佳”的先导化合物时，首要任务是理解问题的根源，然后运用化学知识去优化。有时，我们需要的是“为什么不能”的探索精神，而不是“这永远成不了药”的武断否定。 结语 回顾2020-2024年这批新药，我们看到了一幅充满生命力的图景：104个药物中，有42个是同类首创，59个是孤儿药。这本身就是医药创新力量的明证。这些药物用它们真实多样的“样貌”告诉我们，药物的价值最终由它为患者带来的益处所定义，而非完全符合一套预设的、理想化的物理化学和药代动力学标准。 在追求更好药物的道路上，数据、临床需求和创造性解决方案，应始终比僵化的教条拥有更大的话语权。这或许正是这份分析带给药物研发者最宝贵的礼物：一份敢于挑战“不可能”的信心，和一份基于真实世界的清醒认知。 Biography 作者Dean Brown现任Jnana Therapeutics研发高级副总裁兼负责人。此前他曾担任阿斯利康研发生物制药部门发现科学部Hit Discovery部门的化学总监。他于阿比林基督教大学（德克萨斯州阿比林）获得化学学士学位，并在明尼苏达大学（明尼阿波里斯）获得有机化学博士学位，拥有超过25年的工业界经验。迪安曾负责在神经科学和感染性疾病领域建立多项全新科研项目，其中多个项目已成功进入临床试验阶段。他的科研兴趣集中在先导化合物发现、合成化学以及计算化学应用领域。迪安在药物化学领域已发表超过60篇论文与专利申请。 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02863 声明本文内容基于公开发表的学术论文整理，仅供参考交流。著作权归原作者和出版集团所有，欢迎合理转载，请注明来源【MedChem Reader】。文献详细全面信息请跳转原文阅读。投稿，合作，交流请后台联系。 【关注我们，一起探索科学前沿】👍 您的每一次【点赞】【转发】【】，都是我们持续创作优质内容的动力！