ATA-3271

对于SHP2抑制剂，当前各家都在痛苦的探索期，但是哪个FIC不难呢？新药研发不走到上市那一步，永远都可能发生意外。12月7日，赛诺菲宣布终止与美股biotech公司Revolution的合作，双方计划在2023年上半年，交接这款SHP2抑制剂-RMC-4630的开发和商业合作权利。2016年，诺华在Nature上报道了全球第一款SHP2变构抑制剂SHP099，随后，辉瑞、罗氏、艾伯维、赛诺菲等制药巨头纷纷布局，国内诺诚建华、加科思、贝达药业等公司也一直在跟进，就在2022年5月，BMS宣布以9000万美元预付款，高达8.15亿美元的开发与BridgeBio就SHP2抑制剂BBP-398达成独家开发和商业化许可协议。虽然入局者众，不过目前全球范围内尚未有SHP2抑制剂获批上市，终点尚在前方，结果还未分明，赛诺菲就提前退场，是SHP2抑制剂不香了吗？Pharma和Biotech两者合作又有哪些窍门需要掌握？01"革命性交易”戛然而止，赛诺菲退意从何而来赛诺菲发言人在一封电子邮件中表示，终止与Revolution合作伙伴关系的决定是在“最近的投资组合审查和优先排序”之后做出的。双方在2018年就RMC-4630签署了独家全球合作协议，和诺华的公开只隔了近两年的时间。协议规定，赛诺菲将负责开展I/II期研究并提供资金支持，并与Mirati共同分担研究成本。双方交易中心，包括5000万美元的预付款在内，赛诺菲最后以总付款可能高达5亿美元的金额，参与了Revolution的SHP2计划，该计划旨在通过RAS-MAP激酶通路治疗癌症，其中SHP2酶似乎在恶性肿瘤的发展中发挥作用。这份前瞻性和投入对这家法国传统药企可以说是“革命性”的。根据双方交易条款，Revolution负责早期研究和临床开发，而赛诺菲负责后期开发活动。虽然在美国市场上双方保持50/50的利润分配，但在一定的限制下，赛诺菲有权获得其他市场在销售中从高个位数到百分之十几的百分比的分层特许权使用费。可以看出，对于这一交易，赛诺菲付出的诚意和期许不可谓不高。在该药临床前期数据中，40例KRAS突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）达58%，其中KRAS G12C突变患者的DCR达75%。首次人体I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能丧失和BRAF 3类突变的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。2019年9月底，Revolution宣布RMC-4630与已上市MEK抑制剂cobimetinib联合治疗1b/2期临床试验首位患者入组。2020年1月11日，Revolution在其官网公布了SHP2抑制剂RMC-4630在KRAS突变型非小细胞肺癌患者，首次人类1期临床试验的初步评估PPT。2022年8月，根据Revolution在世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据，在接受RMC-4630联合sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。被赛诺菲“退单”后，Revolution估计其全年亏损在2.45亿-2.65亿美元，其目前的现金、现金等价物和有价证券可以维持其运营，为其计划的运营提供资金，直至2024年。嘉谟证券曾在一份公开研报中提到，Revolution预计其核心产品RMC-4630于2024年上市并开始产生收入，其他产品预计于2027年上市，显然，当下这一前景已经蒙上了层层阴影。02礼来、强生、信达…诸多知名药企均曾“退单”这并非赛诺菲首次“退单”。早在今年1月，赛诺菲宣布与Sangamo终止合作，放弃个性化细胞疗法，把镰状细胞病候选药物SAR445136的完全控制权归还给Sangamo，于今年6月28日正式生效。对此，Sangamo将此次合作终止归因于“赛诺菲改变了战略方向”——将把未来的重点放在同种异体通用基因组医学方法上，而不再是自体个性化细胞疗法。此类先“合作”再“分手”的事件屡见不鲜，分分合合渐成兵家常事。前不久，“礼来放弃信达生物的PD-1产品信迪利单抗在中国以外的权利”一事还在眼前浮现。2020年8月，礼来和信达生物就信迪利单抗的海外权益达成合作，礼来计划将其推向美国和其他地区市场，信达生物则能够获得2亿美元的首付款和8.25亿美元的开发和销售里程碑付款，另外还将收到两位数比例的净销售额提成。在信达生物PD-1赴美上市遇阻后，2022年12月，礼来和信达合作终止。信达生物CFO奚浩对此表示，此次收回信迪利单抗海外权益“可能是很多人预想之中的一个协商结果”。不过，有的和平分手，有的甚至闹得不欢而散，难免不被人唏嘘。除了上述赛诺菲和礼来，据E药经理人不完全统计，多家知名药企也曾传出不同程度的合作终止。如疫苗新贵康希诺生物和MNC巨头辉瑞不到两年“分手”一事便曾闹得沸沸扬扬。两家公司结缘于2020年7月。双方约定，康希诺生物授权辉瑞在中国大陆地区独家推广ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗产品曼海欣（MCV4），合作有效期为协议签署之日起至MCV4获得药品注册证书之日起最长10年。然而，到了2022年6月，康希诺就与辉瑞解除了代销协议。康希诺给出的理由为“公司已建立体系完备的商业运营中心，公司商业化团队将负责MCV4的国内外市场策略、营销活动规划与执行”，颇有“此一时彼一时”之观感。与此同时，今年6月，强生决定终止和EmergentBioSolutions的新冠疫苗供应协议。这场之前一度被认为是“双赢的合作”闹得不欢而散。双方互相“指责”，Emergent指控强生违反合约，称强生子公司杨森不打算按照协议购买最低数量的产品，强生方终止协议后，将欠Emergent约1.25亿至4.2亿美元；强生则指责“Emergent有违约行为，包括未能供应COVID-19疫苗药物物质，并回应Emergent此前的指控‘虚假和误导’”。无独有偶，5月，强生还终止了与BavarianNordic公司的合作和许可协议。该协议的主要内容为，利用BavarianNordic公司的MVA-BN技术，开发针对乙型肝炎病毒和人类乳头状瘤病毒的潜在疫苗。国内明星Biotech信达生物和跨国制药巨头拜耳也分别经历过不同的“分手”。5月，信达生物与Coherus终止合作，收回了IBI-305的相关权益。信达生物与Coherus的合作始于2020年1月，信达授予Coherus贝伐珠单抗生物类似药（IBI-305）在美国和加拿大的商业化权益。同月，拜耳也决定不再进一步与Atara公司合作开发间皮素靶向CAR-T细胞治疗计划，包括自体ATA2271和同种异体ATA3271CAR-T疗法。原因为“ATA2271疗法在Ⅰ期临床试验中，发生了一例患者死亡的严重不良事件”，拜耳暂停合作的决定也迫使Atara公司必须要对旗下CAR-T疗法的产品线管道计划进行必要修改。此外，MNC巨头之一艾伯维也终止了多项合作。2月，艾伯维宣布正在终止与MorphicTherapeutic纤维化的合作伙伴关系，将放弃所有与该公司合作的alphaVbeta6抑制剂研发工作；4月，艾伯维宣布终止与BioArctic的合作，停止帕金森病治疗药物α－突触核蛋白抗体ABBV-0805的后续临床开发。类似的案例并非少数，此处不再一一枚举。“分手”原因千千万，企业各有各的考量，无非“合则聚，不合则散”。那药企之间合作之间有什么诀窍吗？03Pharma和Biotech合作的七个秘诀与大型制药公司或其他Biotech合作可以为小型的Biotech带来诸多好处。除了现金流，合适的合作伙伴还可以增加产品开发的成功机会并减少所需时间。“Pharma与Biotech各具鲜明优势，相辅相成。新兴Biotech具有差异化的产品管线、技术平台和临床运营的优势，这些将成为吸引Pharma与之合作的必要前提；而传统Pharma为Biotech带来了广阔的销售渠道、成熟产研销能力和可观的资金规模，于Pharma本身而言，其可通过licensein+自主研发等方式实现快速创新转型。两者的合作将助力双方完善药物研发从平台到商业化的全过程。”一位Biopharma创始人王俞表示。但是涉及多方的合作，由于存在商业模式、团队理念、专业领域、公司战略等方面的差异，往往会影响合作的推进以及成功率。经过诸多采访发现，一项成功的合作需要满足7个条件。第一，Biotech需要考虑他们的技术所处的发展阶段，以及它是否可以为大型制药公司的产品线做出贡献。“与其仅仅寻找可以帮助你的人，不如从互惠互利的角度出发，”一位负责业务发展与合作的业内人士李颖表示。尤其对临床前合作感兴趣的Biotech应该考虑到，处于临床前开发阶段的药物可能对尚未经过测试的适应证有效，会面临“改变技术、适应证或配方”，并且可能尚未确定交付产品的方式。因此，随着药物的开发，Biotech可能需要改变他们合作的目标。而临床阶段的药物，合作公司能够对药物的特性进行更广泛的调查，来丰富商业合作的条款。第二，科学家往往只擅长于产品的创新研发，而对商业世界的复杂缺乏清晰的认知。因此，在产品进入商业化时，他们必须去培养与潜在合作者的信任关系。“科学只关乎于数据和事实，而商业化更多地关于人，好的数据成为赌注。”“在参加会议前，我需要尝试做的，不仅仅是在台上演讲，还要考虑如何在个人层面与台下进行互动，展现更有趣的一面。”某Biotech创始人赵垒表示。第三，要为冒险做好准备。Biotech一般对国内的合作者非常熟悉，但对于欧美的合作者相对陌生，而合作是一件“需要共同冒险”的事情。“美国公司非常乐观，非常有远见，并且喜欢冒险。但如果他们乐观或过于乐观，那并不意味着一切顺利。Biotech们应该注意这点。”李颖说。“在欧洲，每个人都更加谨慎，他们希望为成功做好计划。但这对于发展生物技术来说，缺乏一点冒险精神。”理解这些，能帮助国内公司在合作上有所变化。第四，不要让语言障碍成为阻碍。鉴于亚洲存在大量可招募的患者进行临床试验，因此对于欧美的Biotech来说，与亚洲的合作者合作能带来巨大利益。“很少有欧洲的Biotech公司会说中文、日语或韩语。并且国内的Biotech公司也不是所有的员工都能说流利的英语。需要意识到这一点，以非常简单、清晰和容易理解的方式与他们沟通，并定期拜访他们，建立良好的关系和信任。”李颖表示。第五，要考虑建立合作伙伴关系的时机，这至关重要，“你不必总是说是”。比如国内某港股公司在引进潜在重磅ADC产品时，接洽时的价格由于竞争者众多处在高位，而在几个月后，交易价格显著下降。这样的例子有很多。第六，不要低估你所需要的资源。合作达成之后，管理合作伙伴关系可能是Biotech企业家们面临的最大挑战之一。因为专门为合作伙伴关系投入资源可能有助于其成功。比如强生与传奇生物的合作，在全球化的临床上强生倾注了相当多的资源，来帮助传奇生物BCMACAR-T成功上市。当然如果没有这一能力，可以考虑聘请外部顾问。第七，保持积极的心态。生物技术合作本身是一项风险活动，“共患难”是非常重要的，积极的心态可以帮助公司度过充满挑战的时期。现在新药开发的不确定性越来越高，随时可能面临临床上的失败，今年CD47、TIGIT等靶点都遇到过危机。“当事情进展顺利时，你可能会受到认可；而当事情进展不顺利时，你会受到打击。所以你必须非常坚强，提前计划好一条路。与合作伙伴保持亲切的关系，感谢他们的接纳。千万不要只在你想从他们那里得到什么的时候，才与他们交往。”赵垒表示。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元