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编辑：丹青 结直肠癌是消化系统高发的恶性肿瘤，全球范围内其发病率与死亡率呈逐年攀升态势，已成为危害人类身心健康的重大公共卫生问题[1]。据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的GLOBOCAN 2024全球癌症统计数据，2024年全球结直肠癌新发病例204.1万例，为全球第3大常见恶性肿瘤[2]。目前，结直肠癌临床治疗以手术、放疗、化疗为主，联合靶向治疗、免疫治疗形成综合性诊疗手段，临床整体诊疗水平持续提升。但晚期结直肠癌患者仍面临肿瘤复发转移、治疗耐药、远期预后不良等问题。中医药在结直肠癌全程防治中具备独特应用优势，可有效改善患者临床症状、缓解放化疗不良反应、延缓肿瘤复发转移、提升患者生存质量，临床干预效果显著[3]。 代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常机体细胞的重要生物学特征，其中糖代谢重编程在肿瘤发生发展中尤为关键。肿瘤细胞通过重塑葡萄糖摄取模式与糖代谢通路，适配自身快速增殖、物质生物合成及肿瘤微环境适应的生存需求。大量研究证实，糖代谢重编程贯穿结直肠癌的发生、发展、侵袭、转移及治疗耐药过程，与患者不良预后密切相关，因此糖代谢重编程可成为结直肠癌治疗的新型靶点[4]。近年来，多项研究证实，多种中药活性成分、提取物及复方可通过调控葡萄糖转运过程、糖代谢关键酶活性及相关信号通路，干预结直肠癌糖代谢重编程进程，进而发挥抑制肿瘤增殖、侵袭与转移的抗肿瘤作用。基于此，本文系统梳理中药调控糖代谢重编程干预结直肠癌的相关研究进展，旨在为中药防治结直肠癌提供理论依据和参考。 1  结直肠癌糖代谢重编程的发生机制及促癌效应 正常细胞糖代谢是维持机体能量稳态与物质合成的核心生理过程，细胞可通过糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）、丝氨酸合成途径（SSP）及线粒体三羧酸循环（TCA）等多条生化通路完成葡萄糖代谢[5]。首先，葡萄糖转运蛋白（GLUTs）介导细胞摄取葡萄糖，葡萄糖经糖酵解系列酶促反应转化为丙酮酸。在有氧环境下，丙酮酸进入线粒体，通过TCA与氧化磷酸化（OXPHOS）途径生成大量三磷酸腺苷（ATP），为细胞生命活动供能[6]；而在缺氧环境下，细胞可启动糖酵解旁路生成乳酸,以快速供给能量[7]。此外，糖酵解过程产生的多种中间代谢产物可分流进入PPP、SSP，不仅可为细胞核苷酸合成提供原料，参与DNA甲基化等生物学反应，还能增强细胞抗氧化能力[8-9]。 糖代谢重编程是肿瘤细胞最重要的代谢异常特征之一，表现为Warburg效应，即肿瘤细胞在氧供充足的情况下，仍优先通过糖酵解获取能量[10-11]。肿瘤细胞可通过增加葡萄糖摄入、提高糖酵解速率，大量产生乳酸，同时凭借自身代谢可塑性，使转移细胞仍维持高糖酵解活性，保障肿瘤侵袭转移进程[12-14]。糖代谢重编程通过调控关键酶及相关基因的表达，驱动细胞代谢方式由OXPHOS向糖酵解偏移，为肿瘤细胞快速增殖、侵袭和转移提供能量及代谢中间产物[15]。同时，大量乳酸持续积累，导致肿瘤微环境酸化，进一步促进肿瘤细胞的恶性增殖、迁移和血管生成[16]，形成肿瘤进展的恶性循环，加剧结直肠癌病情恶化。 1.1  调控结直肠癌糖代谢重编程的核心信号通路与转录因子 结直肠癌的糖代谢重编程受到多条异常激活的信号通路和多种转录因子的调控，各类调控因子共同构成核心调控网络，驱动结直肠癌细胞代谢转换，是肿瘤恶性进展的关键分子机制。 在信号通路方面，多条经典致癌通路通过调控代谢基因表达，驱动结直肠癌糖代谢重编程，推动结直肠癌的发生和进展。其中，肌醇磷脂3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路是驱动结直肠癌葡萄糖摄取、促进糖酵解异常活化的关键上游信号轴，同时参与调控血管生成、细胞增殖等恶性生物学过程。研究证实，精氨酸ADP-核糖转移酶1（ART1）通过激活PI3K/Akt/缺氧诱导因子1α（HIF-1α）上调葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，促进结直肠癌进展[17]。此外，生长因子也可经PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）轴激活丙酮酸激酶M2（PKM2），增强结直肠癌细胞的有氧糖酵解水平[18]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是调控细胞能量稳态的关键分子，可在能量应激时被激活；白藜芦醇通过Ca2+/AMPK信号通路抑制糖酵解及PPP、提升细胞ATP生成水平，诱导结直肠癌代谢重编程[19]。信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号通路与肿瘤细胞表型密切相关，其中AKT/STAT3、Janus激酶2（JAK2）/STAT3信号分支在结直肠癌进展中发挥关键调控作用[20]。核因子κB（NF-κB）信号通路可驱动结直肠癌恶性演进、维持肿瘤细胞存活并介导化疗耐药，化疗后肿瘤组织中NF-κB水平升高，提示其可通过调控代谢重编程来促进结直肠癌进展。脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2）可通过非HIF-1α依赖方式抑制NF-κB信号活性，下调HK2、PDK1、GLUT1表达，从而抑制糖酵解和结直肠癌进展[21]。除上述通路外，结直肠癌糖代谢重编程还依赖其他多条信号通路的单独或协同作用，调控糖代谢关键酶及转运蛋白表达，广泛影响结直肠癌的发生、转移及耐药进程。 在转录因子调控方面，致癌基因c-Myc、HIF-1α、抑癌基因p53及非编码RNA是调控糖代谢重编程的关键分子，可通过重塑糖代谢模式，参与调控肿瘤耐药、细胞增殖、侵袭迁移等恶性生物学行为。c-Myc可激活葡萄糖摄取和糖酵解相关基因转录，并在营养匮乏时上调SSP相关酶，促进谷胱甘肽生成、细胞周期及核酸合成，为结直肠癌细胞的存活与增殖提供物质与能量支撑[22-23]。HIF-1α作为糖代谢重编程的核心转录因子，可激活GLUT1/3、HK2、PKM2等关键因子的表达，一方面增加葡萄糖摄取和乳酸生成，另一方面阻断丙酮酸进入TCA，最终持续强化结直肠癌细胞的有氧糖酵解表型[5,24]。野生型p53可通过下调GLUT1/4表达抑制糖酵解，在缺氧时可发挥关键负向调控作用[25]；同时，p53可通过调节PPP相关基因表达，维持细胞活性氧（ROS）稳态，避免代谢紊乱引发的恶性转化[5]。 1.2  介导结直肠癌糖代谢重编程的关键效应分子 葡萄糖跨膜转运由GLUTs介导。其中，GLUT1、GLUT3在结直肠癌中呈显著高表达，可通过调控糖代谢重编程过程，参与肿瘤恶性进展及化疗耐药发展。GLUT1异常过表达与结直肠癌细胞增殖、侵袭能力增强及患者生存率降低密切相关，其可与PKM2协同提升糖酵解通量，进而诱导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）产生耐药性[26-27]。GLUT3高表达则与结直肠癌患者不良预后、上皮-间质转化（EMT）进程相关，该蛋白可通过调控河马信号通路（Hippo）/AMPK-Yes相关蛋白（YAP）信号通路介导EMT，连接代谢重编程与肿瘤转移[28-29]。 葡萄糖代谢关键酶在结直肠癌糖代谢重编程中发挥核心作用。HK2是糖酵解通路的首个限速酶，可催化葡萄糖生成6-磷酸葡萄糖（G6P）。研究证实，HK2在结直肠癌中异常上调，能促进结直肠细胞恶性转化，降低患者总生存期[30]；而沉默HK2可抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和糖酵解水平，促进肿瘤细胞凋亡[31]。磷酸果糖激酶1（PFK-1）是糖酵解核心限速酶，催化6-磷酸果糖（F6P）转化为1,6-二磷酸果糖（F1,6BP），其活性高低直接决定糖酵解速率。该催化过程受6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶（PFKFB）调控，PFKFB激活可增强肿瘤细胞糖酵解通量[20]。 丙酮酸激酶（PK）存在PKM1、PKM2两种亚型。PKM2与结直肠癌增殖相关，其可通过调控糖代谢重编程驱动肿瘤有氧糖酵解和细胞生物合成，增强肿瘤细胞对缺氧及营养剥夺的耐受性[32]。乳酸脱氢酶（LDH）可催化丙酮酸转化为乳酸，其表达升高不仅促进糖酵解，还促进乳酸蓄积，形成高乳酸、低葡萄糖的肿瘤发展微环境，为结直肠癌恶性进展提供有利条件[33]。丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）通过磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）使其失活，阻断丙酮酸向乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）转化，维持糖酵解主导的代谢表型，减少丙酮酸进入线粒体参与OXPHOS和TCA[34]。PDK1高表达可减少细胞内ROS生成，拮抗缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡，进而促进结直肠癌细胞增殖与远处转移[35]。醛缩酶A（ALDOA）催化F1,6BP裂解，是连接糖酵解上下游反应的重要节点，其活性直接影响整体糖酵解通量，是结直肠癌糖代谢重编程的重要调控分子[36]。 1.3  结直肠癌糖代谢重编程介导肿瘤恶性生物学行为 糖代谢重编程为结直肠癌细胞的快速增殖提供物质与能量基础。糖酵解增强不仅提高ATP生成，还促进多种代谢中间产物的积累，从而维持氧化还原平衡，以推动细胞周期进程，保障肿瘤持续生长[37]。 在侵袭与转移方面，糖代谢重编程通过多层机制发挥作用。一方面，乳酸的大量生成可激活HIF-1α及NF-κB等信号通路，诱导血管内皮生长因子（VEGF）及基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）表达，促进基质降解并促进局部肿瘤血管生成，最终驱动肿瘤复发与转移[38]。另一方面，乳酸堆积会使EMT酸化，抑制免疫细胞活性，介导肿瘤免疫逃逸，进一步促进肿瘤的侵袭和转移[39]。 糖代谢重编程在肿瘤耐药中也发挥重要作用。高糖酵解能够持续提供ATP，为ATP依赖型药物外排泵与多药耐药蛋白高表达提供能量，降低细胞内化疗药物的有效浓度，诱发耐药[40]。部分糖酵解中间产物可分流进入PPP，促进还原型辅酶Ⅱ（NADPH）生成，增强细胞ROS清除能力，以减弱化疗药物诱导的氧化应激损伤[41]。此外，乳酸介导的酸性微环境还可能影响药物的离子化状态及跨膜转运能力，进一步降低抗肿瘤治疗效果[42]。 糖代谢重编程还可增强肿瘤细胞的抗凋亡能力。代谢状态的改变可调控B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白的表达，通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2、B细胞淋巴瘤-xL（Bcl-xL）、下调促凋亡蛋白Bax、Bak，维持线粒体膜电位稳定性，抑制细胞凋亡的发生。高糖酵解可激活Akt、STAT3、HIF-1α等信号通路，一方面上调PDK1等酶，抑制线粒体有氧氧化；另一方面通过抑制p53活性、直接磷酸化促凋亡因子BAD失活，多层面阻断凋亡信号的传递，实现抗凋亡效应[43]。 EMT是糖代谢重编程促进肿瘤转移的重要分子机制。在糖酵解代谢重塑的过程中，关键限速酶的表达与活性改变可通过正反馈机制驱动EMT进程，进而增强肿瘤细胞的迁移与侵袭能力。同时，糖酵解通量上调所积累的乳酸不仅可作为信号分子参与EMT的诱导与维持，还能为发生间质转化的肿瘤细胞提供代谢底物与能量来源，支持其侵袭性播散[44]。 丁酸盐等短链脂肪酸可抑制肿瘤细胞糖酵解，进而调控结直肠癌的代谢表型。现有研究证实，丁酸钠（NaB）能够上调沉默调节蛋白4（SIRT4）表达，介导HIF‑1α发生自噬降解，下调GLUT1、LDHA表达，减少细胞对葡萄糖的摄取以及乳酸、ATP的生成，最终抑制结直肠癌细胞的有氧糖酵解及增殖活性[4,45]。 2  中药调控糖代谢重编程抗结直肠癌 结直肠癌在祖国医学中可归属为“脏毒”“肠蕈”“肠积”等范畴，其病位在大肠，与肝脾肾等关系密切，核心病机为阴阳失衡引发的脾虚失运、湿热蕴结、毒邪壅盛、正气亏虚等。国医大师刘嘉湘认为正虚是癌发之因，扶正为治瘤之要，故在肿瘤辨治中，提出“扶正重在健中，气机尤贵升降”的理论[46]；朴炳奎教授认为结直肠癌发病以脾虚为基础，当以健脾益气为核心治法[47]；林洪生教授善用清热解毒类药物治疗肿瘤，其治疗思想重在“固本清源”，即在改善虚证的同时，清逐肿瘤患者的实证之标[48]。故在治疗上常采用扶正祛邪、清热解毒、健脾理气等治法。近年来，现代药理研究揭示，中药活性成分、提取物以及复方可通过调控肿瘤细胞糖代谢重编程发挥抗结直肠癌作用。基于此，本文系统梳理中药活性成分、提取物以及扶正固本类、清热解毒类、健脾理气类等复方干预糖代谢重编程治疗结直肠癌的研究进展，以期为临床治疗提供新的思路与理论依据。 2.1  中药活性成分 2.1.1  黄酮类中药黄酮类成分是目前研究最为广泛的一类天然化合物，具有明确的抗肿瘤潜力，可通过多靶点、多通路、多环节的综合调控发挥抗肿瘤作用[49]。 根皮素作为典型天然黄酮类化合物，主要存在于苹果、梨等多汁水果的果皮及根皮，具有抗微生物、抗氧化、抗肿瘤等作用。体外实验研究表明[50]，根皮素通过下调GLUT1表达，限制肿瘤细胞的葡萄糖摄取，降低HK2、PFKM等关键酶活性，抑制细胞有氧糖酵解过程、减少ATP水平。在细胞能量应激状态下，根皮素可激活AMPK磷酸化，上调p53介导的凋亡通路，下调Bcl-2、上调Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶‑3（Caspase-3）表达，诱导SW-480细胞凋亡并抑制其生长。黄芩黄酮II可直接结合HIF-1α蛋白并促进其泛素化降解，降低胞内HIF-1α蛋白水平，阻断其对GLUT1、HK2、PKM2、LDHA等糖酵解关键基因的转录激活，有效降低肿瘤细胞糖酵解通量，逆转Warburg效应，最终在体内外模型中抑制结直肠癌细胞增殖、迁移与侵袭，发挥抗肿瘤作用[51]。Pan等[52]通过体外实验发现，柚皮苷可通过抑制HIF-1α的转录活性，下调下游关键靶基因烯醇化酶2（ENO2）的转录水平，进而减少肿瘤细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成以及ATP合成，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。橙皮苷可下调GLUT1、GLUT3、HK2、PFKFB2、PFKFB3、PKM2、LDHA等糖酵解关键蛋白表达。基因本体（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析结果证实，橙皮苷能改变肿瘤细胞代谢功能，通过多靶点调控糖酵解通路干预结直肠癌细胞糖代谢重编程，抑制结直肠癌细胞增殖与迁移、促进细胞凋亡及周期改变，且体内实验也证实其能抑制裸鼠移植瘤生长。目前，橙皮苷调控糖酵解通路的信号交互机制及上下游精准调控网络仍有待进一步深入探究[53]。山柰酚作为一种天然黄酮类化合物，可通过多靶点协同调控结直肠癌细胞糖代谢重编程。一方面抑制醛缩酶A（ALDOA）、HK2、PKM2等糖酵解关键酶活性，削弱丙酮酸、乳酸等糖酵解相关代谢产物的生成，另一方面其可靶向转酮醇酶（TKT）抑制PPP，减少核酸合成原料供给，同时山柰酚可通过增强线粒体的OXPHOS，诱导细胞内ROS蓄积并触发线粒体凋亡，多维度发挥抗结直肠癌作用[54]。 2.1.2  酚类  中药酚类成分作为天然代谢产物，其种类繁多，具有显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤及抗纤维化等多重药理作用，已成为当前抗肿瘤药物研究的热点之一[55]。 6-姜酮酚作为生姜来源的天然酚类化合物，主要通过抑制STAT3信号通路的磷酸化活性，下调HK2表达水平，同时降低糖酵解通量，减少葡萄糖消耗、乳酸生成及ATP供给，最终抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡[56]。厚朴酚是厚朴中重要的生物活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、调节胃肠道等多种药理作用[57]。Ji等[58]研究发现，厚朴酚可通过激活p53并上调糖酵解调节因子（TIGAR）的表达，降低果糖-2,6-二磷酸水平和PFK-1活性，抑制磷酸葡萄糖变位酶（PGM）以干扰糖酵解中间代谢物转化，同时，通过上调p53下游靶基因SCO2，激活OXPHOS，引发线粒体功能异常，导致能量代谢失衡并诱导肿瘤细胞凋亡。原儿茶酸是一种广泛存在的天然酚酸，其可通过下调lncRNA MYOSLID及CyclinD1蛋白的表达，上调p21，阻断细胞周期，同时降低葡萄糖消耗和乳酸生成，抑制糖酵解和细胞增殖，发挥抗结直肠癌作用[59]。丹酚酸B是丹参中主要的水溶性成分，其可通过降低Akt和NF-κB的亚基p65的磷酸化水平，阻断Akt/NF-κB信号通路的转录激活，从而下调GLUT1、LDHA的表达，直接限制葡萄糖向乳酸转化，降低葡萄糖摄取和乳酸生成，抑制结直肠癌细胞的能量代谢与侵袭能力[60]。茶黄素作为一种从红茶中发现的天然的活性成分，可通过下调DDIT4表达，降低结直肠癌细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成及ATP供给，阻断肿瘤细胞的糖酵解供能途径；同时通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，增强促凋亡蛋白活化型半胱天冬酶-3（cleaved Caspase-3）、Bax和Caspase-9诱导凋亡，抑制结直肠癌细胞的侵入、迁移和增殖[61]。 2.1.3  皂苷类  人参皂苷是人参的主要功能成分，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤及抗细胞凋亡等功效[62]。人参皂苷Rb1是其重要成分，可抑制β2-AR介导的环磷腺苷反应元件结合蛋白1（CREB1）磷酸化与核转位，阻断其对GLUT1、HK2、PFKP等糖酵解关键酶的转录激活，降低葡萄糖摄取和乳酸生成，从而逆转应激诱导的糖酵解增强，在体内外模型中均可有效抑制肿瘤生长[63]。覃健炎[64]研究发现，薯蓣皂苷可通过抑制PI3K/Akt信号通路的磷酸化活化，显著降低结直肠癌细胞的糖酵解能力；体内实验进一步证实，其可显著抑制结直肠癌移植瘤生长，降低MMP-2、MMP-9表达，阻碍肿瘤侵袭与转移。 2.1.4  内酯类  白术内酯具有调节胃肠道、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等多种功效[65]。白术内酯I、II是其发挥抗肿瘤作用的主要活性成分。白术内酯I可通过靶向下调角蛋白7（KRT7）表达，降低葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP产生，削弱Warburg效应，切断HCT-116细胞的能量供应，从而抑制其增殖、侵袭并促进凋亡[66]。苍耳亭可通过下调GLUT1、HK1、MCT4表达，降低细胞外酸化率（ECAR），抑制mTOR/c-Myc代谢调控轴，削弱Warburg效应；同时促进线粒体OXPHOS过程，造成线粒体代谢压力升高，重塑肿瘤细胞能量代谢模式[67]。 2.1.5  醌类  大黄酚是大黄中抗肿瘤作用的关键活性成分，能够通过阻断生长因子受体及其下游信号通路，有效遏制肿瘤细胞的增殖与转移[68]。Varl等[69]体外实验研究表明，大黄酚可通过靶向破坏KAI1 C端相互作用四跨膜蛋白（KITENIN）/受体酪氨酸蛋白激酶erbB-4（ErbB4）致癌复合物，抑制其介导的激活蛋白-1（AP-1）转录活性，并减少下游代谢相关基因β-catenin、cyclin D1、c-Myc水平，进而下调GLUT1、HK2、PKM2、LDHA等糖酵解关键酶的表达，降低葡萄糖摄取与乳酸生成，抑制糖酵解通量。同时，大黄酚还可干扰TCA相关代谢物水平及线粒体能量代谢状态，逆转结直肠癌细胞的Warburg效应，干预其糖代谢重编程。白花丹醌可通过抑制炎症趋化因子CXCL8的表达，阻断其介导的PI3K/Akt信号通路，下调PKM2、LDHA等糖酵解关键酶的表达，减少乳酸生成和ATP供能，显著抑制结直肠癌细胞的糖酵解通量与Warburg效应，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡[70]。 2.1.6  生物碱类  生物碱是一类结构多样、分布广泛的天然活性成分，具有抗炎、免疫调节和抑制肿瘤增殖等多重药理作用，是当前天然抗癌药物的重要候选物质[71]。小檗碱能够降低致病菌丰度，富集短链脂肪酸产生菌，重塑小鼠肠道菌群结构；通过改善糖酵解、糖异生等糖代谢相关通路，降低肠道葡萄糖水平，提升丁酸、丙酸含量，纠正肿瘤相关Warburg效应样代谢偏移，进而抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，并修复肠道黏膜屏障，发挥抗肿瘤作用，但具体作用靶点及分子通路仍有待进一步研究[72]。 2.2  中药提取物 黄芪注射液具有益气养元、扶正祛邪等功效，现代药理学研究发现具有调节免疫系统、抗肿瘤、调节机体代谢、抗衰老等多种药理活性[73]。靳淑颖等[74]体外实验研究发现，黄芪注射液可通过上调p53，降低鸟氨酸脱羧酶（ODC）并上调精脒/精胺N1-乙酰转移酶（SSAT）表达，调节细胞内多胺代谢通路，进而下调GLUT1、LDHA表达，抑制肿瘤糖酵解，进而抑制肿瘤细胞的增殖。丁香是我国传统的中药材，具有抗菌消炎、解热镇痛、抗氧化、抗肿瘤等药理活性[75]。体内外实验证实，丁香提取物（AFC）可通过下调PKM2的mRNA和蛋白水平，降低其活性，减少葡萄糖摄取以及乳酸、丙酮酸生成，逆转Warburg效应；进而下调c-Myc、Cyclin D1表达，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡[76]。但该通路的上游调控机制以及丁香发挥药效的具体活性成分尚不十分明确，有待进一步深入解析。 中药活性成分及提取物调控糖代谢重编程抗结直肠癌的作用机制总结见表1。 2.3  中药复方 2.3.1  补益类  补中益气汤源自李东垣《脾胃论》，具有补中益气、升阳举陷的功用。现代研究表明，补中益气汤可通过干预糖酵解、线粒体功能等多种途径调节能量代谢[77]。蒋义芳[78]通过动物研究发现，补中益气汤可通过抑制白细胞介素（IL）-6/STAT3/c-Myc信号轴，降低c-Myc介导的糖酵解酶转录活性，显著下调HK2、LDHA表达，减少葡萄糖消耗与乳酸堆积，逆转炎症驱动的代谢重编程，进而减轻结肠炎‑癌转化模型小鼠的肠黏膜损伤，延缓炎癌转化进程。 安正抗瘤方可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活，抑制糖酵解关键酶HK2、LDHA的表达，直接减少肿瘤细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成，降低肿瘤细胞糖酵解通量，调控糖代谢相关通路基因表达，抑制肿瘤生长[79]。 贞芪扶正颗粒主要是由女贞子和黄芪共同组成，已广泛应用于肿瘤的临床辅助治疗[80]。研究表明，贞芪扶正颗粒可通过重塑肠道菌群，提高丁酸等短链脂肪酸水平，激活G蛋白偶联受体109A（GPR109A）受体，进而抑制AKT/mTOR/HIF-1α信号轴，下调HK2、PKM2、GLUT1、LDHA等糖酵解关键分子表达，减少乳酸生成，显著抑制肿瘤细胞糖酵解并逆转肿瘤糖代谢重编程，抑制结直肠癌进展[81]。 2.3.2  清热类  葛根芩连汤源自东汉张仲景《伤寒论》，现代研究表明，该方具有抗肿瘤、调节代谢、改善微生态等多靶点作用，在消化系统肿瘤的治疗中体现出异病同治的特色[82]。Yang等[83]研究表明，葛根芩连汤可通过抑制HIF-1α/PKM2信号轴，下调肿瘤组织中HIF-1α、PKM2、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的蛋白表达；显著降低HK、PFK、LDH等糖酵解关键酶活性，减少葡萄糖摄取与乳酸生成，削弱肿瘤细胞能量供给，干预并逆转结直肠癌糖代谢重编程。此外，葛根芩连汤还可与盐酸伊立替康（CPT-11）协同增加肿瘤中CD8+T细胞浸润，减少免疫抑制性Treg细胞，改善肿瘤免疫微环境，进而抑制糖酵解，增强抗肿瘤疗效。 地榆槐花汤是由地榆、槐花、黄柏、黄芩、赤芍、白头翁等中药组成，具有清热除湿，解毒软坚的功效[84]。体外实验研究表明，地榆槐花汤含药血清处理可剂量相关性下调KRT17的mRNA与蛋白表达，显著降低葡萄糖消耗和乳酸生成，抑制糖酵解表型，拮抗Warburg效应，并抑制肿瘤细胞活力、迁移与侵袭[85]。 左金丸首见于《丹溪心法》，具有抗菌抗炎、抗肿瘤、调节免疫功能、调节胃肠功能等药理作用[86]。李赞等[87]体外实验研究表明，左金丸可通过抑制EGFR/Akt/mTOR信号通路，阻断下游促糖酵解信号传导，下调HK2、PFK等糖酵解关键酶的表达，降低葡萄糖摄取、乳酸生成、ATP含量及ECAR，并提高基础耗氧率（OCR），促进肿瘤细胞代谢表型转变，从而降低糖酵解通量、抑制Warburg表型，逆转结直肠癌细胞的糖代谢重编程，增强其抗肿瘤及抗耐药作用。 固正消癌方由主要由白花蛇舌草、半枝莲、莪术、山慈菇、太子参、麦冬、白术、茯苓、山药、黄芪等药物组成，补虚与祛邪并重。周肸[88]体内外实验发现，固正消癌方可激活AMPK信号通路，增强p53依赖性凋亡信号，下调HK2、GLUT4、HIF-1α表达，降低葡萄糖摄取、ATP生成及乳酸产生，减弱糖酵解通量并改善肿瘤微酸环境，同时调节Bcl-2/Bax值并促进cleaved-Caspase-3表达，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。陆秋露[89]的研究进一步验证，该方可通过抑制c-Myc水平，降低LDH活性，并下调c-Myc、PKM2、LDHA蛋白表达，降低肿瘤糖酵解活性，从而干预结直肠癌的发生与发展。 消癌解毒方主要由白花蛇舌草、半枝莲、莪术、山慈菇、太子参、麦冬等药物组成，以攻邪为主。刘佳丽等[90]的实验研究显示，消癌解毒方可通过剂量相关性地促进肿瘤抑制磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）的表达，阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，下调PKM2、c-Myc、LDH等糖酵解相关蛋白的表达，减少乳酸生成和ATP供给，削弱其增殖所需的能量基础；同时通过负向调控mTOR促进线粒体OXPHOS，部分逆转肿瘤细胞的有氧糖酵解表型，纠正结直肠癌糖代谢重编程，抑制肿瘤生长。 2.3.3  健脾类  健脾化瘀方以健脾益气、化瘀散结为治则。该方可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，显著降低GLUT1、HK2、PFK等糖酵解相关基因表达，下调葡萄糖及LDH水平，减少乳酸堆积，影响肿瘤细胞的能量代谢。同时，通过降低HIF-1α的稳定性，从而减少其对LDHA、HK2等糖酵解基因的诱导表达，整体上抑制肿瘤糖酵解通量。代谢组学亦证实该方可纠正乳酸、丙酮酸等异常代谢物水平，重塑糖代谢平衡，从而削弱肿瘤对糖酵解的依赖，进而抑制肿瘤生长[91]。 健脾消癌方主要由党参、白术、茯苓、黄芪、灵芝、薏苡仁、仙灵脾、郁金、半夏、炒枳壳等组成，实验研究表明其可有效抑制结直肠癌的转移[92]。该方可抑制结肠癌细胞来源外泌体中miR-21的表达，阻断成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化过程，并通过下调CAFs中PKM2水平，抑制其糖酵解增强和乳酸生成，减轻微环境酸化，削弱转移前微环境的代谢支持，最终抑制结直肠癌肺转移[93]。 健脾养正方主要由炙黄芪、炒党参、三棱、莪术组成，具有益气健脾，化瘀解毒的功效。该方可通过下调PKM2表达，降低葡萄糖消耗与乳酸生成，从而限制肿瘤能量供应，抑制糖酵解，进而上调促凋亡蛋白Bax，下调抗凋亡蛋白Bcl-2及EMT标志物E-cadherin、N-cadherin、Vimentin的表达，发挥抑制肿瘤增殖与转移的作用[94]。 2.3.4  其他类  小柴胡汤为和解类代表方，首载于《伤寒杂病论》，通过和解表里复少阳枢机、调和阴阳以促进机体阴阳平衡。现代研究表明，小柴胡汤能够抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭转移，改善肿瘤微环境[95]。Yao等[96]研究表明，小柴胡汤可通过调控抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路，显著下调IL-6及GLUT1、HK2、PFKP、LDHA等糖酵解关键酶的表达，降低葡萄糖消耗、乳酸生成和ECAR，恢复ATP水平，从而抑制糖酵解活性并部分纠正肿瘤细胞的能量代谢失衡。 四神丸首载于宋代医家陈文中所著《陈氏小儿痘疹方论》，为“益火补土”法的经典代表方剂。现代药理学研究表明，该方具有延缓结肠癌进展，改善大肠癌患者围手术期预后的作用[97-98]。蒋义芳等[99]研究证实，四神丸可通过下调甲基转移酶样蛋白3（MettL3）过表达，抑制m6A RNA甲基化，减少HK2、PFK、LDH、GluT1等糖酵解关键酶和相关基因的表达，抑制葡萄糖摄取和乳酸生成，减弱糖酵解通量，从而限制肿瘤能量供应，重塑结直肠癌细胞的糖代谢重编程，抑制肿瘤生长和转移。 中药复方调控糖代谢重编程抗结直肠癌的作用机制总结见表2。中药干预糖代谢重编程治疗结直肠癌的研究进展总结见图1。 3  结语与展望 结直肠癌作为全球范围内发病率和死亡率均居前列的消化系统恶性肿瘤之一，具有复发风险高、治疗周期长及预后差等特点，严重威胁着人类健康[100-102]。通过对近年中药靶向结直肠癌糖代谢重编程相关研究的整理与分析，归纳核心研究现状如下：①当前研究涉及的中药活性成分主要聚焦于黄酮类、酚类、皂苷类、内酯类、醌类、生物碱类等，其中以黄酮类与酚类的研究最为深入；中药复方则来源于临床经验方与经典名方，其干预策略以扶正补益、清解热毒及健脾理气为核心。②现有肿瘤糖代谢重编程的研究仍以糖酵解为核心，对PPP、SSP及线粒体TCA等其他关键糖代谢分支的研究相对有限。③目前多数研究通过干预糖代谢重编程的核心调控网络发挥作用，关键作用靶点涵盖HK2、LDH、PDK1、GLUT1、PKM2等糖代谢关键酶，同时可调控PI3K/Akt、AMPK、STAT3、NF-κB等主要信号通路。④目前从肠道菌群稳态角度干预结直肠癌糖代谢重编程的研究尚处起步阶段，相关报道较为有限。现有研究体系仍以调控效应分子、激活或抑制相关信号通路为主要研究方向。⑤现有研究以基础实验为主，中药活性成分、中药提取物及中药复方的研究均基于动物模型（如BALB/c裸鼠、C57BL/6慢性应激型小鼠等）或细胞模型（如HCT116、SW480等）；仅有少数中药复方（固正消癌方、健脾化瘀方）开展了临床研究，分别证实其可改善结直肠癌患者临床症状、调控机体糖酵解通路，但整体临床转化研究证据链尚不完整，缺乏系统性支撑。 然而，中药调控糖代谢重编程抗结直肠癌仍存在一定局限性。首先，多数研究仍停留在细胞或动物实验水平，高质量、大样本的临床研究证据相对不足，其在人体内的真实疗效和安全性仍需进一步验证；同时，动物实验有效剂量向人体临床推荐剂量的换算缺乏统一标准现有研究均未提供明确的临床剂量参考依据，不利于临床转化应用；其次，由于中药复方化学成分复杂、多组分协同作用的特点，目前大多数研究仅描述中药复方的整体药效及对糖代谢的宏观调控作用，未能明确辨识其发挥主导作用的具体活性成分或关键药效物质，导致机制研究难以精准定位具体分子靶点，阐释深度不足；再次，现有机制研究多聚焦于单一通路或单一靶点，对糖酵解、PPP、SSP及线粒体代谢等多通路协同调控以及糖代谢重编程与其他生物学之间的交互调控网络尚缺乏系统性认识；最后，除小檗碱等少数活性单体已初步完成I期临床安全性评价外，绝大多数中药活性成分及复方尚未建立完善的临床安全性评估体系，其潜在不良反应仍需开展系统性、长期性的评价研究。 综上，在临床研究层面，未来研究应开展以糖代谢重编程相关指标为终点多中心、大样本的临床数据研究，系统验证各类中药组分干预结直肠癌的临床疗效与用药安全性；同时，建立动物-人体剂量换算标准与指南，为临床精准用药提供可靠依据。在机制层面，联合应用血清药物化学、网络药理学靶点预测、分子对接及基因敲除/过表达验证等多学科技术，深入解析复方的关键药效物质，明确成分-靶点-通路的对应关系，实现作用机制的精准阐释。在系统生物学层面，结合代谢组学、转录组学、蛋白组学及单细胞测序等高通量技术，深入解析中药调控结直肠癌糖代谢重编程的关键枢纽节点，包括如HIF-1α、c-Myc、p53等转录因子及其上下游效应分子，阐明中药复方多组分、多靶点、多通路的“网络-节点”调控模式，突破单通路、单靶点的研究局限。最后，需同步加强对中药成分及复方的毒理学系统评价，构建中药毒性早期预警平台，完善安全性评估体系，为临床用药安全提供系统性保障。未来通过基础研究与临床研究的有机结合，有望为中药精准干预结直肠癌糖代谢重编程提供更加坚实的理论依据与临床实践依据。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：王晓雯，刘一帆，席作武．中药通过调控糖代谢重编程抗结直肠癌的研究进展  [J]. 药物评价研究, 2026, 49(9): 3320-3335. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源:中药材杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235