Taragarestrant

12月4日，益方生物发布公告：公司宣布在近日完成D-2570针对银屑病的二期临床试验并取得积极的结果。 D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市场重视，基于其所处赛道的潜在巨大市场空间，以及其展现的Best in class潜力。 过去JAK家族上市药物除了初代的JAK抑制剂，主要以泛JAK抑制剂、迭代高选择抑制剂为主，这两个策略前者获得治疗领域拓宽的同时不可避免出现较大毒性问题，后者虽降低了初代JAK抑制剂的副作用问题但还是难逃FDA的黑框警告。 TYK2是JAK家族中的“异类”，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响（几乎只影响免疫相关信号传导），同时新一代TYK2变构抑制剂可靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够高选择性地抑制TYK2，从而不影响其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，这在治疗自免疾病中尤为重要。值得注意的是，已经获批TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼是全球唯一一个不带黑框的JAK家族抑制剂，2023年上市首年卖出1.7亿美元，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。 由此，TYK2靶点药物也成了MNC巨头购物清单中的重点目标之一，大额BD交易频出，益方生物D-2570二期数据一出，BD预期日愈强烈。 01 TYK2大额交易频出 在众多“带着黑框”的JAK抑制剂前辈的商业化光芒下（2023年芦可替尼、乌帕替尼销售额分别为43美元、39.7亿美元），相信潜在安全性更佳的TYK2抑制剂市场潜力无用赘叙。 近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易频发，高光制药就临床前阶段TYK2/JAK1抑制剂与Biohaven达成授权合作的总金额近10亿美元，武田选择以“天价”60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus当时处于二期临床的潜在同类最佳TYK2抑制剂，更早实现TYK2抑制剂授权的海思科已经在稳定收取Alumis稳定推进海外临床带来的数千万美元里程碑。 尽管以氘可来昔替尼为代表的TYK2抑制剂具备较其他JAK家族靶点抑制剂安全性更佳、口服依从性强等的优点，但在市场看来TYK2抑制剂的疗效优势相比IL-17A等生物制剂“不够明显”。 于是氘可来昔替尼的“Me better”受到市场欢迎，Nimbus卖给武田的TYK2抑制剂TAK-279便是Fast follow或Me better策略的产物。从TAK-279的中重度银屑病二期临床数据分析（该临床设计与氘可来昔替尼的二期研究IM011-011趋近），15mg组患者12周达到PASI 75为67.9%、PASI 90为45.3%，PASI 100为15.1%，最高剂量30mg组患者相比15mg组PASI 100数值上更高为32.7%。（氘可来昔替尼二期数据PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例分别为67%-75%、43%-44%、9%-25%）如果不考虑IM011-011研究43%的生物制剂经治患者比例高于TAK-279二期研究，那么其二期临床的疗效接近氘可来昔替尼。 TAK-279暂时从二期的临床数据层面没有让市场找到其强于氘可来昔替尼的验证或其达成60亿美元价值，市场在期待更强的TYK2抑制剂出现，去打破其创造的BD记录。 02 D-2570，Best in class潜力十足 天命人会是D-2570吗？ 益方生物公布的D-2570二期数据，让投资者看到了“Best in class”的潜力，同时其在国产TYK2抑制剂研发进度层面处于领先者的位置。 和BMS的氘可来昔替尼走的路线一样，D-2570是靶向TYK2假激酶结构域JH2部位的新型TYK2抑制剂，以此来避免产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。D-2570通过抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖的细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。 D-2570临床前研究数据显示，一方面D-2570的口服生物利用度较高，另一方面对JAK1的选择性高达近1000倍，预示在临床上会有更大的安全窗口。 同样氘可来昔替尼对JAK1的JH1选择性较好，D-2570这样设计主要原因可能是高选择性JAK1抑制剂会减少了抑制其他JAKs可能带来的潜在风险，降低炎症因子的产生，从而改善自身免疫性疾病的症状和体征，增加了治疗药物安全性。 （图源：兴证医药） D-2570最新公布的治疗中重度银屑病临床二期显示，161名患者分为中、低、高三个剂量组，12周后三个剂量组PASI 75应答率为85.0%-90.0%（安慰剂组为12.5%），PASI 90应答率为70.7%-77.5%（安慰剂组为5.0%），PASI 100应答率为39.0%-50.0%（安慰剂组为2.5%），sPGA 0/1应答率（皮损完全清除或基本清除）为80.5%-87.5%（安慰剂组为20.0%）。 目前尚不清楚益方生物最大爬坡剂量为多少毫克，但基于临床前数据其安全窗口较大；该项临床试验中，益方生物尚未公布161名患者中有多大比例的生物制剂经治患者（临床招募和数据发布电话会议明确有生物制剂经治患者）。单从D-2570展现的疗效数据分析（非头对头临床比较，供参考），其二期疗效显著优于氘可来昔替尼、TAK-279，说是潜在“Best in class”TYK2抑制剂丝毫没有问题。 安全性方面，观察到的治疗期间不良事件（TEAE）绝大多数为一级或二级，三级以上非常少，没有四级事件和严重不良反应（SAE）。12周治疗期后没有病人停药，未来有更长时间观察长期安全性。 D-2570现有的PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1应答率的疗效数据已经媲美现有疗效最佳的IL-17A生物制剂，结合D-2570作为TYK2抑制剂自身的口服、安全性优势，未来出海价值拉满。 03 益方生物价值或严重低估 益方生物作为潜在同类最佳TYK2抑制剂D-2570的创新Biotech，其现有68.29亿市值显然是严重低估的。 除了D-2570之外，目前公司已商业化管线有第三代EGFR贝福替尼，KRAS G12C抑制剂D-1553已经处于NDA阶段（国产第二款），口服选择性ER降解剂D-0502处于临床三期（进度领先）和URAT1抑制剂D-0120处于二期临床。 从管线梯队来看，益方生物短期内存在商业化放量的预期填充，中长期也具备有核心竞争力的管线催化，不仅布局非常紧凑，而且发展后劲十分足。 首先分析贝福替尼，尽管第三代EGFR抑制剂在国内有红海格局化的趋势，但益方生物的合作伙伴贝达药业在肺癌领域和EGFR抑制剂赛道有很强的商业化能力，贝达药业的埃克替尼在2023年销售额仍维持在10亿以上，综合考虑到贝达药业将部分埃克替尼转化为贝福替尼和贝福替尼进入医保后的放量，保守估计销售峰值达到10-15亿相对合理，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润。 KRAS G12C抑制剂D-1553距离商业化临门一脚，这个赛道虽然是个“乱局”（三家国产前后商业化），但初始市场不小并且鹿死谁手尚未可知。在KRAS G12C抑制剂获批前，国内缺乏针对KRAS G12C突变的治疗手段（以PD-1和化疗为主），同时KRAS G12C突变占到非小细胞肺癌患者大约12%，市场并不算小。另外，益方生物国内合作伙伴是正大天晴，商业化能力过硬。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 D-0502作为国内唯一一个进入三期的口服SERD，有望享受优良竞争格局和背后乳腺癌巨大市场的蛋糕。70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，内分泌治疗是作为前线治疗的重要手段（SERD是其中一类常用药物，典型药物为氟维司群），而氟维司群作为专利过期药物2022年在国内院内销售仍能超过9亿元，可以判断D-0502成药后大概率也是过十亿的品种。目前，D-0502已有单药治疗ER+\HER2-的乳腺癌患者一期临床中展现出初步疗效，CBR为47.1%、ORR为15.7%。 URAT1抑制剂D-0120同样是潜在市场巨大的创新分子，其针对高尿酸血症和痛风患者，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。 结语：益方生物在手的一款商业化药物和一款即将商业化药物实际上给了公司设立了一个稳固的基本盘，即便什么都不做，公司未来都能稳定的躺着收分成。而口服SERD、URAT1抑制剂而是公司的中坚预期力量，但凡其中一个成药都将是10亿级以上的品种；而D-2570目前则是展现了BIC潜力，未来进一步的二期详细临床数据披露，其BD交易价值起步在10亿美元以上。显然，这样拥有优良管线储备和未来短期能快速见到商业化收入的创新药公司，低于百亿市值显然是被严重低估的，或许可以静待市场给出评判。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

关键词 Elacestrant；SERD；研究进展 近日，Stemline Therapeutics（美纳里尼全资子公司）/SciClone Pharmaceuticals（赛生药业）递交的「Elacestrant片」临床试验申请获CDE受理。 Elacestrant（艾拉司群）是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），2023年1月被FDA批准用于绝经后女性和成年男性晚期或转移性乳腺癌，这些既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展，并伴有雌激素受体1基因（ESR1）突变的雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性,商品名为Orserdu。 2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相应推荐：新增“FDA批准的口服SERD药物Elacestrant作为其他推荐方案的2A类证据治疗HR+、HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌”。 作为FDA批准的首个口服SERD，业界非常看好Orserdu，预计其2023年销售额将至少达到1.75亿美元。 Elacestrant由Radius Health研发，2020年美纳里尼获得其全球许可。2023年11月，赛生药业与美纳里尼签订独家许可及合作协议，获得Elacestrant在中国境内开发和商业化授权。 01 「HR+乳腺癌内分泌治疗现状」 乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症。据GLOBOCAN 2022发布的数据，2022年全球乳腺癌年新发病例数达231万，死亡病例数达67万。激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。 内分泌治疗是HR+乳腺癌重要的治疗方式，临床常用药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）和芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合ER，阻断雌激素与ER的结合发挥作用。SERD通过与癌细胞表面的ER相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长。仅从作用机制上看，SERD优于SERM。AI通过抑制雌激素生成发挥抗肿瘤效应，但由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，这导致AI耐药或者疗效不佳。 上述三类内分泌治疗药物中，SERD获批品种最少，仅两款，即氟维司群和艾拉司群，这两款药物获批时间间隔超20年。其中原研氟维司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研发，最早于2002年4月被FDA批准单药用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情仍趋恶化的绝经后ER+乳腺癌，随后又被批准单药一线治疗绝经期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，Faslodex还被批准联合多种药物用于治疗乳腺癌，如联合ATK抑制剂Truqap（Capivasertib）用于治疗接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且存在一个或多个PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的成人HR+、HER2-乳腺癌；联合CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）用于接受内分泌治疗后进展的HR+、HER2-转移性乳腺癌女性患者；联合CDK4/6抑制剂Verzenio(阿贝西利）用于治疗晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，Faslodex联合PI3K抑制剂Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治疗HR+、HER2-，且携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA优先审查。 Faslodex曾是销售额超10亿美元的重磅品种，但随着专利到期，仿制药的获批上市，其销售额急剧下滑，已由2018年的10.28亿美元下降至2023年的2.97亿美元。 艾拉司群是全球批准的第二款SERD。已公布的III期临床研究EMERALD结果显示：在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，而氟维司群或AI组为1.9个月，艾拉司群组12个月PFS率达26.8%，而氟维司群或AI组为8.2%。此外，艾拉司群在临床使用上有一个巨大优势，即口服给药，而氟维司群需通过肌肉注射给药。 02 「在研SERD进展,多款进入III期临床」 SERD是药企争相布局的热门领域，目前全球还有多款在研，详见下表。与氟维司群不同，在研SERD几乎全通过口服给药。药物类型上，除了小分子化药，在研在研SERD还涉及PROTAC降解剂，如ARV-471。 全球部分在研SERD 资料来源：公开资料、药渡数据 研发进度上，多款SERD进入III期临床。 罗氏的Giredestrant是一种高效、非甾体类口服SERD，临床前疗效优于氟维司群等药物，耐受性良好，在ESR1突变和既往接受过氟维司群治疗的晚期乳腺癌患者中单药治疗或与哌柏西利联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性。 礼来的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有单纯拮抗性。其专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受ESR1突变状态的影响。I期临床试验中，Imlunestrant在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得早期积极疗效。目前，Imlunestrant正在进行EMBER-3、 EMBER-4两项大型全球III期临床，其中EMBER-3研究旨在比较Imlunestrant+研究者选择的内分泌疗法、Imlunestrant+阿贝西利相较Imlunestrant单药治疗ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在评估Imlunestrant辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受2至5年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。此外，礼来还在探索Imlunestrant联合阿贝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制剂）的潜力。 阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和纯ERα拮抗剂，在一系列临床前模型（包括具有ER激活突变的模型）中显出抗癌活性。I期研究SERENA-1结果显示：Camizestrant单独给药或联合哌柏西利给药时，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-2研究探索性分析显示：Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关。SERENA-3研究显示：75mg Camizestrant可实现最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant联合哌柏西利或阿贝西利一线治疗ESR1突变、ER+转移性乳腺癌、以及联合哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌的两项3期临床正在进行中。 赛诺菲的Amcenestrant是一种优化的口服SERD，但由于其单药治疗既往接受过激素治疗的ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的2期临床试验AMEERA-3、以及其联合哌柏西利治疗晚期一线ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验AMEERA-5的失败，赛诺菲2022年终止了Amcenestrant的全球开发。 Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2转录激活域）的活性，阻断ER驱动的转录活性，抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长，并诱导ER降解。已公布的OP-1250治疗晚期ER+、HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验结果显示：OP-1250表现出极好的药代动力学特性，支持每日给药1次，且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。2022年7月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗此前接受一种或多种内分泌疗法（至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂）后疾病进展的ER+、HER2-的转移性乳腺癌。 Arvinas与辉瑞共同开发的ARV-471是一款可诱导ER活性降解的强效、选择性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解剂。临床前研究显示：ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。而且，与标准护理氟维司群相比，ARV-471无论是作为单一药物还是与CDK4/6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。 最新公布的ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的II期临床试验VERITAC队列数据显示：所有患者的临床获益率（CBR）为38%，其中针对ESR1野生型患者的CBR为20%，针对ESR1突变型患者的CBR为51.2%。不过ARV-471针对所有患者的CBR与前两年公布的数据相比较低。 ARV-471联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期临床试验ARV-471-mBC-101数据显示：所有患者的CBR为63%，其中ESR1突变患者的CBR为72%，ESR1野生型患者的CBR为53%。当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时，CBR为67%，其中ESR1突变患者的CBR为79%，ESR1野生型患者的CBR为43%。在31例可评估患者中，ORR为42%。在15名可评估的接受RP3D的患者中，ORR为53%，其中ESR1突变患者的ORR为60%，ESR1野生型患者的ORR为40%。患者的中位PFS为11.2个月。接受RP3D治疗的患者的mPFS为13.9个月，其中ESR1突变患者的mPFS为13.9个月，ESR1野生型患者的中位PFS为11.2个月。此外，在所有vepdegestrant剂量组中，无论ESR1突变状态如何，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化-98.9%）；在RP3D剂量下，ESR1突变型患者的ctDNA在7个治疗周期中持续下降。 目前，ARV-471单药二线治疗ER+、HER2-乳腺癌，以及联合哌柏西利二线治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌的两项3期临床试验正在进行中。 益方生物的D-0502是其自主研发的一款口服SERD，临床前研究和临床研究均显示其具有优良的抗肿瘤活性及安全性。已公布的Ib期临床试验结果显示：D-0502单药治疗ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展现出可喜的抗肿瘤效果——CBR为47.1%，ORR为15.7%。在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，D-0502单药治疗的CBR为50.0%，ORR为12.5%，DCR为70.0%，中位PFS为7.4个月。目前，D-0502针对既往经治ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的注册性III期临床试验正在进行中。此外，D-0502还被开发联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌。 除了上述药物，还有多款在研SERD处于I期临床,这些药物大多由我国药企开发。其中海正药业的HS234是一种口服SERD，同时兼备拮抗和促进雌激素受体降解的作用。先声药业的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血脑屏障通透性和良好的安全性。 03 「总结」 鉴于乳腺癌患者群体的逐年攀升，SERD的市场规模也将同步增长。弗罗斯特沙利文分析，2030年全球SERD市场规模有望达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。然而，目前全球已获批的SERD药物屈指可数，原研氟维司群的市场规模随着专利到期，仿制药的获批上市急速骤减。艾拉司群有望凭借口服、临床效果优势，逐步侵蚀氟维司群市场。纵观在研SERD，多款进入III期临床，但整体试验数据并不十分亮眼，未来谁将率先出线还无法预测。不过在研SERD不断优化，除了小分子，还包括PROTCA降解剂，而且部分在研SERD还具有雌激素受体拮抗剂活性。期待在药企的不懈坚持下，SERD市场早日迎来新生力量。 参考资料 1.《益方生物D-0502治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌Ib期研究结果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日 2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未来可期，口服SERD药物Camizestrant将成为乳腺癌内分泌治疗新方法》.医学界肿瘤频道.2023年10月23日 3.《口服SERD桂冠难夺！赛诺菲、罗氏相继失败，益方生物加入竞争》.同写意.2022年04月28日 4.《AZ、礼来、益方……群雄逐鹿SERD口服药》.一度医药.2023年03月09日