100 项与 BTK抑制剂 (重庆医工院) 相关的临床结果
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项与 BTK抑制剂 (重庆医工院) 相关的新闻(医药)艾伯维,作为昔日药王的拥有者,面临专利悬崖压境,举起拳头挥向新战场!自免领域并购提速、神经科学重金押注、ADC赛道连出重拳,艾伯维以一场战略大突围,向市场宣告:断腕求生,只为更凶猛的进攻。 01 深陷泥潭艾伯维近年来深陷多重危机,修美乐(阿达木单抗)作为艾伯维的“现金牛”,曾连续十一年蝉联全球药品销售冠军,累计销售额超2000亿美元。然而,随着其在主流市场的专利保护陆续到期,生物类似药的冲击导致其收入断崖式下滑。2024年修美乐销售额同比骤降37.6%至89.93亿美元,较2023年的144亿美元大幅缩水。表1.艾伯维免疫领域核心产品这一颓势直接拖累艾伯维2024年净利润下跌12.03%。尽管艾伯维通过加速推广Rinvoq(乌帕替尼)和Skyrizi(利生奇珠单抗)等自免新药试图填补缺口(表1),但其市场表现仍难以匹敌修美乐的巅峰水平,还要面临强生、赛诺菲等巨头的激烈竞争。在血液瘤领域,艾伯维依赖的BTK抑制剂Imbruvica(伊布替尼)同样陷入增长困境。作为全球首个上市的BTK抑制剂,伊布替尼曾以先发优势占据市场主导地位,2021年销售额高达111.68亿美元。表2.艾伯维肿瘤领域核心产品然而,随着百济神州的泽布替尼、阿斯利康的阿卡替尼等二代BTK抑制剂通过“头对头”试验证明更优疗效与安全性,伊布替尼市场份额被快速瓜分。2024年,伊布替尼销售额同比下滑6.9%至33.47亿美元。尽管Bcl-2抑制剂Venclexta(维奈克拉)仍保持12.9%的增速,但其作为全球唯一获批产品的优势即将被打破,百济神州、亚盛医药等企业的同类药物已进入临床后期,竞争格局日趋严峻(图1)。 图1.各BTK抑制剂产品上市时间及销售情况更为严峻的是,艾伯维在血液瘤领域长达七年的产品空窗期进一步加剧了危机。继2016年维奈克拉上市后,直至2023年5月才推出第三款血液瘤产品Epkinly(CD3/CD20双抗),但其上市一年半仅实现1.46亿美元收入(表2),且需直面罗氏同类产品Glofitamab的竞争。与此同时,艾伯维在CAR-T疗法领域的布局屡屡受挫,2023年终止与Caribou Biosciences的通用型CAR-T合作,被诺华、强生等对手拉开差距。尽管2024年初以14.4亿美元与Umoja Biopharma合作开发原位生成CAR-T疗法,试图通过技术创新弯道超车,但其错失CAR-T第一波商业化红利的现实已难以逆转。 02 频繁动刀为了走出“泥潭”,艾伯维在肿瘤领域多次挥刀,转而瞄准自免与神经科学等赛道。2023年以来,艾伯维在肿瘤领域接连终止多个外部合作与内部管线,涉及ADC、CAR-T、CD47等多个前沿技术方向。仅ADC领域,艾伯维便终止了包括ABBV-154、ABBV-011和ABBV-647在内的7款候选药物开发,其中ABBV-011虽在I期临床中显示出25%的客观缓解率,但其疗效未达差异化优势,最终被战略性放弃。此外,艾伯维还终止了与Caribou Biosciences的通用CAR-T合作项目,退回Harpoon Therapeutics的BCMA三抗HPN217及天境生物的CD47单抗,反映出其对高风险前沿疗法的谨慎态度。这一系列调整的背后,是艾伯维对肿瘤领域资源投入的重新评估。其肿瘤管线当前聚焦于血液肿瘤领域,依赖BTK抑制剂Imbruvica(伊布替尼)和BCL-2抑制剂Venclexta(维奈克拉)两大成熟产品;而外部合作项目的终止则暴露出其在实体瘤领域协同联用方案的短板,其与加科思合作的SHP2抑制剂因缺乏内部KRAS或PD-1抑制剂等联用搭档而终止,凸显了管线协同性的不足。艾伯维通过“减法”策略,将资源集中于确定性更高的领域,规避早期项目的高失败率与长周期风险。面对修美乐(Humira)专利悬崖的压力,艾伯维加速通过并购与许可合作扩充自免管线(表3)。2022年至2024年,其自免领域交易频繁,包括以17.1亿美元获得明济生物临床前TL1A抗体FG-M701的全球权益,收购Nimble Therapeutics的口服多肽IL-23R抑制剂,以及2.5亿美元收购Celsius Therapeutics的TREM1抗体CEL383。TL1A靶点因其在炎症性肠病(IBD)等领域的广谱治疗潜力成为布局重点,艾伯维试图通过差异化工程化改造建立竞争优势。表3 艾伯维在自免领域license-in交易汇总数据来源:公开资料整理更为关键的是,神经科学领域则成为艾伯维的第二增长引擎。2024年以87亿美元收购Cerevel Therapeutics后,其神经科学管线覆盖精神分裂症、阿尔茨海默病精神病等适应症,尽管核心资产emraclidine的II期临床数据不及预期,但该领域整体收入仍实现16.6%增长,成为业绩重要支撑。此外,艾伯维持续剥离非核心资产,如将囊性纤维化(CF)项目转让给Sionna Therapeutics,进一步聚焦优势赛道。 03 ADC亮剑与此同时,艾伯维聚焦ADC领域,两次“亮剑”。2023年11月,艾伯维以101亿美元收购ADC领域先驱ImmunoGen,核心目标是其重磅产品Elahere(mirvetuximab soravtansine)。Elahere是全球首个靶向叶酸受体α(FRα)的ADC药物,于2022年11月获FDA加速批准用于铂类耐药卵巢癌(PROC)治疗,并于2024年3月获得完全批准。Elahere填补了PROC治疗的空白,其在III期临床试验中显示出显著的总生存期(OS)获益,为FRα阳性患者提供了首个有效治疗方案(图2)。 图2.Elahere 的作用机制(左)及NCT04296890临床数据(右)Elahere的商业表现同样亮眼,2023年前三季度销售额达2.12亿美元,2024年销售额增至4.79亿美元,全年增长潜力强劲。此外,ImmunoGen的研发管线还包括十余项ADC项目(图3),如针对CD123的血液瘤药物IMGN-632及下一代FRα ADC药物IMGN-151,进一步丰富了艾伯维在实体瘤和血液瘤领域的布局。 图3.ImmunoGen管线图5月14日,艾伯维的c-Met靶向ADC药物Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)获FDA加速批准上市(图4),用于治疗c-Met高表达、EGFR野生型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药物是全球首个获批的c-Met ADC,针对约占NSCLC患者18%的c-Met高表达群体,解决了此类患者缺乏有效靶向治疗的难题。 图4.Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)获FDA批准上市临床数据显示,ABBV-399在II期试验中对高表达患者的客观缓解率(ORR)达34.6%,中位无进展生存期(PFS)为5.7个月,尽管总生存期(OS)提升有限(高表达组14.6个月)(图5),但其差异化定位,避开EGFR突变耐药的内卷市场,专注于野生型患者,为其赢得了独特的市场空间。 图5.ABBV-399的LUMINOSITY 临床II期的数据此外,艾伯维还推进了下一代c-Met ADC药物ABBV-400的研发,该药物采用新型TOP1抑制剂载荷,在结直肠癌和胃癌的早期临床试验中表现出更高缓解率(ORR≥35%),进一步拓展了c-Met靶点的应用场景。目前,c-Met靶点在ADC领域的开发尚处早期,艾伯维凭借先发优势及ABBV-400的多适应症布局,有望在未来进一步确立领导地位。与此同时,全球c-Met ADC领域竞争加剧,罗氏就曾以10.5亿美元引进宜联生物的c-Met ADC项目,但艾伯维凭借成熟的商业化表现与临床推进效率,仍占据显著优势。 结语 从专利悬崖的泥潭中跃起,艾伯维用减法聚焦核心,以加法拓宽边界。尽管前路强敌环伺,但巨头的拳头既已挥出,便注定要重塑战场规则!参考资料[1]https://news.abbvie.com/2025-05-14-U-S-FDA-Approves-EMRELIS-TM-telisotuzumab-vedotin-tllv-for-Adults-With-Previously-Treated-Advanced-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC-With-High-c-Met-Protein-Overexpression[2] https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.24.00720[3]艾伯维官网、中信建投证券、各种公开资料等识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
从亮相走向引领,中国药企在ASCO的愈发亮眼,离不开“群像”背后的“群策群力”。撰文| Kathy每年初夏的芝加哥,全球肿瘤学界的目光都会聚焦于此,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。作为肿瘤治疗领域的“风向标”,ASCO不仅是科研成果的竞技场,更是药企技术实力与战略布局的试金石。今年ASCO年会的主题为“知识驱动,付诸行动:共创美好未来(Driving Knowledge to Action: Building a Better Future)”。自2014年首次亮相ASCO,十一年过去,中国药企的身影愈发醒目。2025年ASCO年会中,来自中国的药企超过70项口头汇报研究登陆ASCO,覆盖肺部肿瘤、头颈肿瘤、血液恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤等领域,涉及创新治疗策略、分子靶向及生物疗法等,覆盖从早期临床到真实世界研究的全链条。这些成果不仅展现了中国创新药研发的“加速度”,更折射出中国药企从“跟随者”向“定义者”转型的野心。ASCO的舞台不仅展示科研成果,更引领全球抗肿瘤临床研究方向,是衡量机构科研实力与国际影响力的重要标尺。官方统计显示,2025年ASCO年会预计开展场次超200场,涵盖24场口头摘要专场(Oral Abstract Session)、24 场摘要速递专场(Rapid Abstract Session)、超 450 项口头摘要汇报,13 场临床科学研讨会(Clinical Science Symposium),16 场案例专题讨论会,超 2700 篇壁报(Poster)展示。据E药经理人统计,今年口头汇报研究中共有73项为中国研究,各专场分布情况分别为:口头摘要专场为32项,摘要速递专场为33项,临床科学研讨会为8项。从摘要的重磅程度来看,颇受关注的Late Breaking Abstract(LBA)中,中国研究为11项。这70余项原创研究的口头报告中,包括了诸多“First in Class”“Best in Class”等头号选手。2023-2025年中国之声对比一览,数据来源:公开资料头部军团,刷新自己纪录正在被不断刷新。十年前的ASCO年会上,中国仅1项研究入选口头报告,而到了2025年,单就中国生物制药一家公司,便贡献了12项口头报告,占中国总入选量的近四分之一。值得注意的是,2025ASCO年会上中国生物制药的12项口头报告中,仅安罗替尼单用及联用研究就占据了9项,创下国产创新药之最。2025ASCO最新公布的摘要标题显示,中国生物制药的核心产品“贝莫苏拜单抗+安罗替尼胶囊”组合与全球“药王”帕博利珠单抗(K药)的头对头III期临床研究被列为LBA,数据将于6月1日大会现场公布。这是全球首个在PD-1单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC中取得阳性结果的III期研究,直接挑战了现有治疗标准。此前,中国创新药极少敢于直接挑战全球顶级药物的疗效,而此次研究若证实优效,将彻底改写肺癌治疗格局。此外,在新型治疗技术上,中生制药的HER2双抗ADC药物TQB2102首次人体研究数据将以口头报告形式披露,目前全球尚无同类产品上市。另一项入选口头报告的是CCR8单抗LM108联合PD-1抑制剂治疗胰腺癌的研究。CCR8靶点被视为肿瘤免疫治疗的新蓝海,LM108则是国内首个进入临床的CCR8抗体,与礼新医药合作。 从核心产品贝莫苏拜单抗+安罗替尼胶囊组合与K药正面PK,到HER2双抗ADC药物首次人体数据公布,再到国内首个进入临床的CCR8抗体……中生制药在抗肿瘤赛道的布局几乎涵盖了从靶向到免疫、从小分子到大分子的一整条创新路径。恒瑞也不甘示弱,携15款创新药、67项入选研究、4项口头报告强势亮相,其中包含了多款ADC、双抗药物,如HER2 ADC乳腺癌脑转移患者数据更新,疾病控制率超70%,联合疗法潜力巨大。恒瑞在ASCO会议上将要发布多项ADC的研究成果,包括SHR-A1811/HER2ADC将披露在伴随脑转移的HER2+乳腺癌患者数据,在HER2+晚期妇科肿瘤数据,以及联合阿得贝利单抗在三阴乳腺癌患者中数据;SHR-1826/c-MetADC、SHR-A2102/Nectin-4ADC将披露在晚期实体瘤I期临床数据;SHR-A1912/CD79bADC将披露联合利妥昔、吉西他滨、奥沙利铂治疗R/RDLBCL的Ib/II期数据。发力ADC,是恒瑞近年来的策略之一。从靶点探索、技术平台创新、再到临床开发与国际化合作,恒瑞在ADC领域的生态体系愈发完善。不管是ADC管线数量、技术深度,还是临床进度,让恒瑞的ADC具有竞争力离不开模块化ADC创新平台(HRMAP)。这一平台以第一三共ADC技术平台为基础,针对毒素Dxd进行改造优化,技术平台确定性高,开发了具有自主知识产权的新一代定点偶联技术,同时包含多种连接子、多种靶向抗体和多种机制的毒素,显著提高了ADC药物的血浆稳定性、均一性和抗肿瘤活性。此外,恒瑞的多项双抗产品相关数据也将在ASCO读出,SHR-2017/RANKL+NGF双抗将披露在乳腺癌骨转移患者中的数据;以及PDL1/TGFβ双抗联合白紫、卡铂在头颈部鳞癌患者的数据。看得出来,恒瑞的策略很清晰:稳住大分子、发力ADC、补上免疫联合短板,稳中有进。信达也是“闷声做大事”,本次ASCO有7项研究入选口头报告,包括IBI363(PD-1/IL-2α-bias)治疗黑色素瘤、肠癌、非小细胞肺癌,以及IBI343(CLDN18.2 ADC)治疗胰腺癌等。以及PD-1单抗的三项临床研究成果。除此之外,IBI354(HER2 ADC)、IBI130(TROP2 ADC)等分子也将在此次会议中公布临床数据。值得注意的是,这是IBI343(CLDN18.2 ADC)胰腺癌研究继去年12月ESMO Asia口头报告之后,再次以口头报告登上ASCO舞台。凭借2025一季度营收80.48亿元,百济超越恒瑞(72.06亿元),成为新的“制药一哥”。业绩大涨离不开泽布替尼和替雷利珠单抗两大单品的加持,尤其是泽布替尼。据一季报,泽布替尼已经在全球70个市场获批,2025年第一季度全球销售额达到56.92亿元,同比增长63.7%。按地区收入来看,泽布替尼在美国市场的表现尤为突出。在美国市场,泽布替尼首次跃居BTK抑制剂市场的整体份额首位。2025年一季度,泽布替尼在美国销售额总计40.41亿元,同比增长61.9%。相比之下,泽布替尼在中国市场和欧美市场的销售额分别为5.90亿元、8.36亿元,分别同比增长43.1%、75.4%。在此次ASCO上,百济也将携两项与泽布替尼有关的报告亮相。此外,根据年会披露,此次百济还将在ASCO年会上读出BG-68501(CDK2i)、BG-C9074(B7H4 ADC)、BGB-A445(OX40激动剂)等后续管线的早期临床数据。中国抗肿瘤头部军团中,若以管线规模来看,还少不了一个角色,齐鲁制药。从本次ASCO来看,齐鲁的伊鲁阿克片两项临床研究入选。伊鲁阿克片是国内第二款获批的国产ALK抑制剂,也是齐鲁制药首个1类创新药。其中伊鲁阿克(WX-0593)在劳拉替尼经治ALK阳性晚期肺腺癌患者中的疗效与安全性真实世界数据入选壁报,伊鲁阿克新辅助和辅助治疗可切除ALK或ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC):单臂探索性Neo-INFINITY研究的初步结果将在线发表。截至5月8日,齐鲁制药创新药在中国和美国累计获得9项临床试验许可。随着转型与突围进入冲刺阶段,以生物类似药为基、大力开展创新药研发的齐鲁,其创新药研发呈现出井喷阶段,进入临床阶段的创新药更是让人眼花缭乱。仅仅在今年5月,齐鲁在FDA就取得了4个临床试验许可,注射用QLS4131(多发性骨髓瘤)、QLS12010胶囊、QLS1304片首次获得FDA临床试验许可,QLC1101胶囊获得新临床试验方案许可。 推荐阅读 AZ猛攻,默沙东难独霸,罗氏、强生守擂!肿瘤“五霸”ASCO激战打响刷屏ASCO!中国创新药“炸场”了从亮相到引领,ASCO十年闯关犹记得十一年前的2014年6月,第50届ASCO,第一次出现了中国创新药物的研究成果口头报告:《恒瑞医药阿帕替尼入选美国肿瘤年会报告》。十年前的ASCO上,中国声音是“也做了一个类似的研究”。接下来的10年,中国创新药企一步一个脚印登上全球最高肿瘤学术交流平台,快速进化,不断紧跟全球最前沿的医药研发进展,从跟跑到并跑,甚至在一些细分领域已经出现了超越。过去10年的ASCO年会上,中国创新药企开发的药物类型越来越丰富并跻身前沿,呈现逐步攀升的趋势。2017年之前,恒瑞、和黄等企业的小分子药物集中崭露头角;到2019年,信达、君实、恒瑞、百济和基石药业的5款中国产PD-1同时闪耀ASCO;同年,国产的CAR-T也登上国际舞台。到了2025年,ASCO上的中国声音是“首次公布”“全球首次”“优于标准治疗”。这种跨越式发展不是某一家公司努力的结果,更是中国药企从基础研究、临床设计、国际合作到商业路径一次整体升级的结果。2025 ASCO年会,无疑又会是中国药企创新实力的一次集中展示,成为中国医药创新发展历程中的一个重要里程碑。如恒瑞、中生制药、齐鲁、百济、信达等众多国内药企,以前沿研究成果和研发理念,在ADC、双抗、免疫联合治疗等等领域,展现着中国医药创新的力量。2025年亮相ASCO的中国军团群像的背后,也渐渐呈现出中国创新药产业发展的三大趋势: 技术平台化:从单产品竞争转向ADC、双抗、细胞治疗等平台能力的比拼;临床国际化:国际多中心试验研究比例不断提升;策略分化:既有人坚持全球FIC,也有人侧重联合疗法生态,或生物类似药撬动创新。 在技术创新方面,ADC、双抗、细胞治疗等前沿技术将继续成为研发热点。中国药企在这些领域已经取得了一定的进展,未来有望进一步突破技术瓶颈,开发出更多具有自主知识产权的创新产品。最近几年,ASCO年会上中国创新药呈现出百花齐放的态势,化药、生物药、细胞基因疗法等领域都陆续有研究成果公布。登上ASCO舞台的中国创新药快速迭代,紧跟全球生命科学研发热点,与国际主流研发方向的差距越来越小。正如此前摩根大通大中华区医疗健康行业研究主管黄旸曾说,ASCO年会是全球肿瘤领域规模最大的学术交流会议,历史也相当悠久,其参会人员主要由肿瘤医生、行业从业者等构成,可视为肿瘤产品进入海外市场的重要展示窗口。换言之,当越来越多的中国药企亮相ASCO年会,也体现了国产创新药“出海”的大势所趋。当然,中国药企在肿瘤研发领域也面临着一些挑战。首先,创新药研发是一个高投入、高风险、长周期的过程,需要大量的资金和人才支持。尽管近年来中国药企在研发投入方面不断增加,但与国际大型药企相比,仍存在一定的差距。此外,创新药研发的成功率较低,临床失败风险较高,这对药企的研发实力和资金实力都是巨大的考验。其次,全球医药市场竞争的加剧,中国药企面临着来自国际药企的激烈竞争。国际药企在研发技术、市场推广、品牌影响力等方面具有明显的优势,中国创新在突破性疗法认定、OS数据成熟度、商业转化效率上,与国际巨头仍有差距。再者,国内医药行业还存在着尚未解决的靶点同质性、临床科研与制药行业合作不足、医疗资源配置不均等问题,也在一定程度上制约了中国药企的发展。但不能忽视的是,中国药企在ASCO年会上的表现,是中国医药行业发展的一个重要里程碑。它展示了中国药企在创新药研发领域的实力和潜力,也为中国医药行业在国际上赢得了更高的地位和影响力。毋庸置疑,ASCO的舞台正在见证中国创新药从“跟跑”到“并跑”,并向“领跑”跃迁的历史性转折。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 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点击蓝字关注我们编者按初夏五月,繁花似锦。由中国免疫学会血液免疫分会主办,国家血液系统疾病临床医学研究中心-北京大学血液病研究所、中国医学科学院北京协和医院承办的“中国免疫学会血液免疫分会第八届北京血栓与止血会议暨第六届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”于5月16-17日在北京盛大召开。会上,天津医科大学总医院邵宗鸿教授讲解了《新世纪新认知的新型骨髓衰竭症:免疫相关性全血细胞减少》的精彩内容,并在接受《肿瘤瞭望-血液时讯》的采访中,就该话题做了进一步深入分享。《肿瘤瞭望-血液时讯》在本次大会上,您介绍了免疫相关性全血细胞减少这一新型骨髓衰竭症,可否请您介绍下该病症的发现过程?邵宗鸿教授:免疫相关性全血细胞减少症这一新的病症,是由我们课题组历经近30年,从骨髓衰竭性疾病中解析并纯化出来的。在发现该病症时,我们采用的主要方法是临床观察对比。过去,这类患者常被归入再生障碍性贫血群体,并按照再生障碍性贫血的常规治疗方法——抑制T细胞进行治疗,然而治疗效果不佳。我们通过对比这些患者与再生障碍性贫血传统治疗中对抑制T细胞治疗效果良好的患者,发现他们在血象及骨髓表现上存在明显区别(如血象网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低、骨髓有增生“热点”、易见红系造血岛等)。在发现这些区别后,我们进一步探寻其中的机制,最终在部分患者的骨髓细胞膜上检测到了自身抗体。为检测这些抗体,我们采用了两种方法。其一,鉴于这类患者骨髓中红系造血岛这一形态学特征较为明显,我们运用免疫荧光法与免疫酶标法,对红系造血岛进行检测,发现中间的巨噬细胞(或称组织细胞)与周边的有核红细胞或有核粒细胞之间存在自身抗体沉积。这表明自身抗体介导了骨髓有核细胞与巨噬细胞之间的连接,从而导致巨噬细胞吞噬和破坏骨髓细胞。其二,我们采用骨髓库姆斯试验,即将骨髓单个核细胞用Buffe缓冲液洗涤三遍后,使其呈游离状态,如同游离的成熟红细胞,然后进行抗人球蛋白试验。通过凝集法,我们发现约30% - 50%的患者骨髓单个核细胞膜上存在自身抗体。考虑到凝集法的灵敏度有限,我们又采用了荧光法,即利用流式细胞仪,以带有荧光的抗人球蛋白单抗标记骨髓单个核细胞,从而提高了检测的灵敏度,能够在50%-70%甚至80%的患者骨髓细胞膜上检测到自身抗体。在检测过程中,我们不仅使用单标方法观察到带有自身抗体的骨髓单个核细胞的第二个峰,还通过双标方法进一步明确这些阳性细胞的具体类型,发现有核红细胞、有核粒细胞、血小板膜以及 CD34 阳性细胞上均存在自身抗体。这些发现揭示了免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓受累的机制,也解释了这类患者与传统的再生障碍性贫血有所不同,对以抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)为代表的抗T淋巴细胞免疫球蛋白治疗效果不佳的原因。同时,为我们筛选出这部分患者并进行准确诊断奠定了坚实基础,即骨髓细胞膜抗体的测定。令人欣喜的是,近年来,外国学者也建立了类似的方法,并在国外发现了同样的患者群体,他们也将其命名为IRP(免疫相关性全血细胞减少症)。然而,有些外国学者仍先将患者诊断为再生障碍性贫血,使用ATG治疗无效后再换用CD20单抗治疗,并在治疗有效后再诊断为难治性再生障碍性贫血,这种通过治疗筛选的诊断方式显然不够科学。相比之下,我们采用先诊断后治疗的方法更为合理,可避免患者因用药不当而耽误治疗时机,进而影响预后。《肿瘤瞭望-血液时讯》在新世纪的研究背景下,目前对该病症的发病机制有哪些新的认知突破,这些突破对临床诊断和治疗产生了怎样的影响?邵宗鸿教授:在发现部分患者骨髓细胞膜上存在自身抗体后,我们进一步开展了深入的实验室研究,旨在揭示这些抗体破坏骨髓细胞的具体机制。01抗体诱导巨噬细胞吞噬骨髓细胞首先,研究发现当抗体结合到骨髓细胞膜上后,会诱导巨噬细胞吞噬这些结合了抗体的骨髓细胞,我们称这种现象为“噬骨髓现象”。为了验证这一点,我们将这部分患者的巨噬细胞分离出来进行体外检测,发现这些患者的巨噬细胞吞噬指数显著高于正常人。这一结果表明,测定巨噬细胞的吞噬指数有助于在发现骨髓细胞膜上存在抗体后,进一步佐证患者是否为IRP。此外,我们还发现,对于那些巨噬细胞吞噬指数较高的患者,使用大剂量丙种球蛋白进行冲击治疗后,患者的血小板、中性粒细胞和红细胞恢复得更快。这是因为丙种球蛋白能够阻断巨噬细胞上的Fc受体,使巨噬细胞无法吞噬结合了抗体的骨髓细胞,从而有效提升血细胞水平。02抗体覆盖功能蛋白导致骨髓细胞功能受损其次,我们研究发现,部分抗体结合到骨髓细胞膜上后,会覆盖骨髓细胞膜上的功能蛋白,例如促红细胞生成素受体。当这些受体被抗体覆盖后,促红细胞生成素无法与其结合并发挥作用,导致红细胞生成受阻。为了应对这一问题,我们尝试增加促红细胞生成素的剂量,使其水平远超抗体水平,从而克服抗体的抑制作用,促使红细胞生成。03IgM抗体激活补体导致骨髓细胞溶解第三,我们发现部分患者的抗体为IgM型。IgM抗体的一个显著特点是能够在骨髓细胞膜上激活补体系统。我们检测了这部分患者骨髓液中的补体成分,发现C3水平下降。进一步研究发现,IgM抗体结合到骨髓细胞膜上后,激活C3补体,形成C5b-9复合物,导致骨髓细胞原位溶解,我们称这种现象为“骨髓原位溶血”。为了治疗这类患者,我们计划使用补体抑制剂,阻断补体激活过程,从而减少骨髓细胞的溶解,促进骨髓细胞的生长。04探索抗体的来源及调控机制在揭示抗体引起骨髓损伤的三种机制后,我们进一步探讨了这些抗体的来源及其调控机制。我们检测了患者的骨髓B细胞和浆细胞,发现这部分患者的骨髓中B1细胞显著增多。B1细胞的特征是除了表达CD20和CD19外,还表达CD5。此外,这些B1细胞胞浆中的免疫球蛋白水平也高于正常人。同时,我们还发现患者的浆细胞数量增多,胞浆中的抗体水平也较高。这表明,这些抗自身骨髓细胞膜的抗体可能来源于B1细胞和浆细胞。我们进一步研究发现,这些患者的骨髓中Th2型T细胞水平升高且处于激活状态。Th2细胞主要分泌白介素4、白介素6和白介素10等细胞因子,这些因子促进了B1细胞和浆细胞的增殖与活化,进而导致抗体产生增多。相比之下,经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以Th1型T细胞分泌的细胞因子为主,这一差异有助于鉴别再生障碍性贫血和免疫相关性全血细胞减少症。此外,我们还发现患者的骨髓中浆细胞样树突状细胞(PDC)增多,而经典的再生障碍性贫血患者骨髓中则以髓样树突状细胞(MDC)增多为主。我们推测,浆细胞样树突状细胞可能递呈了某些特定抗原,激活了Th2型T细胞,进而导致B1细胞和浆细胞的异常活化。目前,我们正在进一步研究这些树突状细胞递呈的具体抗原,以及引发这一体液免疫异常的上游机制。目前,我们的研究仍在进行中,部分研究成果已在国际期刊上发表。我们也计划将更多优秀研究成果发表在国内杂志上,以更好地服务国内医学界和患者群体。《肿瘤瞭望-血液时讯》针对免疫相关性全血细胞减少的治疗,目前有哪些新的治疗策略或药物正在临床试验或已初步应用?这些策略在改善患者预后和生活质量方面表现出怎样的效果?邵宗鸿教授:在将IRP与传统的骨髓衰竭性疾病(如再生障碍性贫血等)相鉴别后,我们发现这类患者是由体液免疫异常引发的疾病,因此在治疗方案上应侧重于抑制体液免疫,同时辅以刺激正常造血功能的措施。如前所述,对于巨噬细胞吞噬指数增高的患者,我们发现其红系造血岛容易构建。在紧急救治时,采用大剂量丙种球蛋白冲击治疗可使患者的血细胞水平得以提升。随后,为进一步抑制B淋巴细胞和浆细胞产生抗体,针对不同经济条件的患者,我们采取了多样化的治疗策略。对于经济条件有限的患者,使用皮质激素联合环磷酰胺的方案取得了良好的疗效,成本较低且效果显著;而对于条件较好的患者,尤其是针对B1细胞异常的情况,我们可选用CD20 单抗,如国产或进口的利妥昔单抗。此外,目前还出现了多种新型靶向药物用于抑制B细胞,包括BTK 抑制剂、B 细胞刺激因子(如BAFFR)以及mTOR 抑制剂(如西罗莫司)。这些药物能够有效抑制B细胞,减少自身抗体的产生。在此基础上,再联合使用造血刺激因子,可促进患者正常造血功能的恢复。当治疗持续一段时间后,随着患者机体血象和免疫功能逐渐恢复正常,引起B细胞刺激的抗原会逐渐自我衰减,我将其称之为“自净作用”,即机体自身对病因的净化。此时,抽刀断水水不流,患者有望获得长期治愈。我们的临床数据显示,接受总疗程达36个月以上的患者中,近80%能从这种长期的促造血联合免疫治疗中获益。若患者存在浆细胞偏多的情况,我们还可采用针对浆细胞的治疗手段,如蛋白酶体抑制剂(常用于骨髓瘤治疗)或CD38单抗(如达雷妥尤单抗),无论是进口还是未来的国产药物,都能使这部分患者取得较好的治疗效果。总体上,我们强调“祛邪”与“扶正”相结合,即在抑制异常体液免疫的同时,刺激正常造血功能。通过长期巩固治疗,促使致病因素自我衰减至零,从而实现患者的永久治愈。以上就是当前当前针对IRP的治疗方案,其与我们处理其他体液免疫异常疾病的方式基本一致。未来,这一治疗经验有望推广至多种自身免疫性疾病,如风湿病、系统性红斑狼疮、自身免疫性糖尿病、格林-巴利综合征、自身免疫性重症肌无力、自身免疫性甲状腺功能亢进或减退以及自身免疫性肾病等。虽然这些疾病因靶器官受损不同而名称各异,但其病理机制均与B细胞或浆细胞功能异常有关。通过清除异常的浆细胞和B细胞,降低自身抗体水平,并保护受累器官,有望使众多自身免疫性疾病患者受益。因此,将IRP提炼出来,不仅有益于骨髓衰竭症、全血细胞减少的理解和诊治,也为发病率高的其他体液免疫异常自身免疫疾病的治疗提供了借鉴和模型。《肿瘤瞭望-血液时讯》您认为在免疫相关性全血细胞减少的研究领域,目前还存在哪些未被满足的临床需求?未来的研究方向应该重点关注哪些方面以进一步推动对该疾病的理解和治疗?邵宗鸿教授:当前,我们的课题组及团队仍在积极推进基础研究工作,致力于致病抗原的分离、纯化与鉴定。未来,若能在患者体内成功鉴定出引发体液免疫异常瀑布激活的具体致病抗原,并将其去除,将显著缩短相关患者的治疗疗程。成功鉴定致病抗原不仅将惠及IRP患者,也将为其他因体液免疫异常亢进而引发的自身免疫性疾病治疗带来新希望。这是我们课题组以及同行们未来科研工作的重要努力方向。在临床管理方面,我认为我们同行也一定要重视国人的研究成果。当前,党和政府大力支持临床与科研的发展,在这样的时代背景下,我们不应妄自菲薄,不应盲目崇拜欧美学者的成果,而忽视国人自身的原创性发现。我们应虚心倾听国内同行的声音,积极评估和借鉴其原创性成果,以造福广大国内患者。令人欣喜的是,国内一些优秀医院的同行已经开始借鉴我们的工作。许多优秀实验室和大型实验公司也已建立骨髓细胞膜抗体相关检测项目。这些检测手段的推广将使更多基层患者受益。通过这些方法筛选出特定患者后,可显著提高治疗针对性与精准性,减少误诊误治,如避免误用ATG、去甲基化药物,甚至不必要的细胞治疗与移植。采用CD20单抗、皮质激素、环磷酰胺及蛋白酶体抑制剂等现有药物,尤其是随着药物价格降低,将使更多患者受益。最后,期望医疗管理部门给予更多支持,特别是在医改背景下,为这些检测与治疗方法提供政策便利,减轻患者经济负担,最终造福自身免疫性疾病患者,实现患者少花钱、疗效好、疗程短,同时也减轻国家的医疗负担,推动国内医学同行学术水平提升,有望在该领域超越欧美学者,为华人增光添彩。会场花絮专家简介邵宗鸿 教授天津医科大学总医院天津医科大学第二医院院长、天津医科大学总医院血液科主任、内科教研室主任,伦理委员会主任委员。中华医学会血液学分会副主任委员;中国医师协会血液科医师分会副会长;中国免疫学会血液免疫学分会主任委员、临床流式细胞术学组主任委员;全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会首席专家;天津市医学会常委;天津医学会血液学会主任委员;天津市输血协会临床输血工作委员会主任委员;中国抗癌协会CSCO常委;中国输血协会理事;中华医学会医疗事故技术鉴定专家;中华医学科技奖评审委员会委员;卫生部临床路径技术审核专家委员会专家;天津市医疗技术临床应用能力审核专家;美国血液学会海外会员。《中华血液学杂志》副总编、《中华内科杂志》等10余项杂志副主编、编委、《Blood》杂志海外审稿人。主持国家、省市、部级等各级课题多项,获科研奖励近20项,发表学术论文300余篇,主/参编血液学著作及教材30余部。(来源:《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部)声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有,欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。
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