BTK inhibitor (Chongqing Pharmaceutical Research Institute)

2026年1月16-18日，中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2026年CSCO血液肿瘤学术大会在海口正式召开。会议期间，江苏省人民医院徐卫教授全面盘点了慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的核心进展、高危患者治疗决策逻辑及未来研发方向，有望为临床医生优化治疗策略提供重要参考。 Q1 对于伴有高危遗传学异常的CLL患者，其治疗选择与标准风险患者存在差异。在您看来，目前高危CLL治疗的总体格局和核心决策难点是什么？不同高危因素对应的治疗方案选择逻辑是怎样的？ 徐卫教授：既往认为，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的高危人群主要指携带p53基因缺失或突变以及IGHV未突变的患者。此外，其他基因突变如NOTCH1突变、SF3B1突变等也应视为危险因素。对于这类患者，治疗策略自2013年国际慢性淋巴细胞白血病指南（iwCLL）以来已逐步转变，从既往的免疫化疗转向BTK抑制剂的持续治疗。在免疫化疗时代，这些高危因素难以克服，而BTK抑制剂的持续治疗显著改善了该部分患者的生存。 目前，有限疗程治疗已成为CLL治疗的重要发展方向，逐渐获得全球血液学专家特别是iwCLL专家的认可与采纳。当下多数有限疗程方案为12个月的固定周期治疗。2025年ASH会议上公布了前瞻性、头对头、随机对照的CLL13研究三年随访结果。该研究比较了化学免疫疗法（CIT）、维奈克拉-奥妥珠单抗-伊布替尼（GIV）及两种固定周期方案维奈克拉-利妥昔单抗（RV）与维奈克拉-奥妥珠单抗（GV）的疗效。结果显示，BTK抑制剂持续治疗与固定12个月治疗在总生存方面无显著差异。然而，进一步亚组分析发现，对于携带p53基因缺失/突变或IGHV未突变的高危患者，持续治疗仍为更优选择。 这一结果更新了临床医生以往对高危患者治疗策略的认知：过去常认为高危患者需在BTK抑制剂持续治疗基础上联合BCL2抑制剂以提升疗效，但CLL13研究显示，以维奈克拉为基础联合BTK抑制剂或CD20单抗的方案，并未优于BTK抑制剂单药持续治疗，甚至在无进展生存（PFS）方面呈现显著差异。因此，对于具有TP53突变及IGHV未突变的高危患者，仍应推荐BTK抑制剂单药的持续治疗。 尽管如此，临床实践中部分高危患者对长期治疗带来的毒副反应存在顾虑，仍希望寻求有限疗程治疗。SEQUOIA研究的D组探索了泽布替尼联合维奈克拉（ZV）治疗初治CLL/SLL患者的疗效和安全性，该研究并非固定周期设计，而是按高危因素（TP53异常/正常/缺失）分层，并以微小残留病灶（MRD）结果指导停药时机——要求患者在达到完全缓解且骨髓MRD阴性后，继续保持MRD阴性状态达12周方可停药。结果显示，采用MRD指导的有限疗程治疗在高危患者中取得了与非高危患者相似的生存结局。 此外，AMPLIFY研究中排除了del(17p)/TP53突变患者，比较了免疫化疗（FCR/BR）组、两药联合（阿可替尼、维奈克拉，AV）组与三药联合（阿可替尼、维奈克拉、奥妥珠单抗，AVO）组的疗效情况。结果显示，在NOTCH1突变患者中，两药联合未能克服其不良预后；而三药联合在高危患者中疗效显著，提示对于此类高危因素的患者，三药联合方案可能更具优势。 综上所述，当前证据表明，若高危患者愿意接受持续治疗，BTK抑制剂单药持续治疗仍为首选；若患者倾向于有限疗程，则建议采用MRD指导的治疗策略，因高危患者短期内不易达到MRD阴性，过早停药风险较高，应在持续治疗并确认MRD阴性后再考虑停药。此外，与两药联合相比，三药联合方案在高危患者中可能更具治疗优势。 Q2 近年来CLL治疗领域有诸多重要探索，特别是治疗选择方面越来越丰富。您如何看待这些新型药物在CLL治疗中的地位和前景？从最新治疗进展中，可折射出该领域哪些核心治疗趋势？ 徐卫教授：慢性淋巴细胞白血病的靶向治疗药物目前主要集中于两个关键靶点，即BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。特别是在BTK抑制剂领域，已有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼及阿可替尼等共价结合型BTK抑制剂应用于临床，临床选择较为丰富。 2025年，非共价结合型BTK抑制剂取得了令人惊喜的重要进展。以匹妥布替尼为例，其在ASH会议上公布的两项一线研究中显示出显著的疗效优势。其中，BRUIN CLL-314研究显示，与伊布替尼相比，匹妥布替尼在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面均更优。另一项BRUIN CLL-313研究中，匹妥布替尼与化学免疫治疗方案相比亦展现出明显优势。这些数据表明，非共价结合型BTK抑制剂具有突出的治疗潜力，并正在向一线治疗适应症探索和突破。 其次，针对BTK靶点的另一重要进展是第四代BTK抑制剂的研发。例如，我国研发的洛布替尼，其独特之处在于能够同时与野生型BTK的共价结合和与突变BTK的可逆结合。洛布替尼单药治疗复发/难治性CLL患者的关键性Ⅱ期ROCK-1研究数据显示，IRC评估的ORR为63.9%，中位DOR达16.46个月，使其有望成为该难治性人群的潜在有效治疗新选择。 第三个令人期待的突破是BTK降解剂的出现，包括Bexobrutideg (NX-5948)、APG-3288、BGB-16673等，其最大优势在于能够克服既往对共价BTK抑制剂及BCL-2抑制剂的双重耐药，大多数患者可观察到治疗反应，缓解率较高且安全性表现良好。可见针对BTK靶点的治疗已从共价结合型抑制剂，发展到非共价结合型抑制剂，进而演进至兼具两种结合方式的第四代双功能抑制剂，并拓展至作用机制全新的BTK降解剂，发展路径清晰且迅速。 另一个关键靶点BCL-2抑制剂的进展同样显著。维奈克拉的上市，已推动CLL治疗模式从BTK抑制剂的持续单药治疗，进入到有限疗程治疗时代，并获得广泛认可。2025年，我国在该领域又新增两款BCL-2抑制剂获批上市，分别是利沙托克拉与索托克拉。这两款新型药物各具特点，现有数据显示均极具潜力。尤其值得注意的是，索托克拉联合奥妥珠单抗的治疗方案的整体不可检测微小残留病（uMRD4，每10000个白细胞中CLL细胞＜1个）率高达94%，实现了既往联合方案难以达到的缓解深度。因此，新一代BCL-2抑制剂有望使CLL患者获得更深层次的缓解，并带来更优的PFS，标志着CLL的治疗在追求治愈或功能性治愈的目标上，又迈进了坚实的一步。 Q3 您认为未来CLL治疗应重点突破哪些研究方向？哪些新型治疗策略可能成为高危或难治复发患者的重要治疗选择？ 徐卫教授：当前临床治疗面临的主要挑战与未来突破方向，在于如何优化具有高危遗传学特征患者的治疗，以及如何破解复发/难治性患者的困境，特别是那些对BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂均已耐药的患者。未来，慢性淋巴细胞白血病的一线治疗方向，预计仍将围绕以BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为基础的方案展开。具体可能包括BTK抑制剂的持续单药治疗，或采用以BCL-2抑制剂为核心、联合其他药物的有限疗程治疗模式。 除前述新型靶向药物外，其他创新治疗策略也备受关注。例如，双特异性抗体对于治疗难治性患者，尤其是发生Richter转化的患者，可能提供新的选择。此外，CAR-T细胞疗法在难治患者中的应用探索，以及针对ROR-1等新靶点的抑制剂研发，均是未来CLL领域的重要研究热点。这些新兴治疗手段有望共同推动CLL的治疗边界，改善预后不良患者的临床结局。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2026年1月16-18日，中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2026年CSCO血液肿瘤学术大会在海口正式召开。会议期间，江苏省人民医院范磊教授全面分享了慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗的最新进展、现有格局与未来方向，为临床医生优化CLL治疗策略提供了重要参考。 Q1 结合最新国内外指南推荐，您认为当前慢淋一线治疗的核心格局呈现哪些特征？现有药物已形成怎样的治疗体系？这种格局相较于传统策略，实现了哪些本质性转变？ 范磊教授：随着社会经济发展与人均寿命的不断提高，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发病率呈上升趋势，已成为危害公众健康的重要疾病之一。既往CLL的一线治疗主要依赖免疫化疗，虽在疗效方面有所突破，但其安全性问题尤其是感染相关风险及治疗相关死亡等，仍是临床实践中不可回避的挑战。 近年来，基础与临床研究进展迅速，慢性淋巴细胞白血病的一线治疗格局发生了根本性变革，治疗模式已从传统的免疫化疗转向以靶向药物为基础的方案。目前，以BTK抑制剂、BCL-2抑制剂以及CD20单抗等为代表的新型治疗方案，已成为CLL一线治疗的重要选择。这些靶向药物的应用，不仅显著提升了临床疗效和患者生存，同时也明显改善了患者的生活质量。 Q2 近年来慢淋一线治疗领域涌现出不少关键新进展，能否请您分享一下它们分别为不同人群的一线治疗带来了哪些新选择？这些进展可折射出该领域哪些核心治疗趋势？ 范磊教授：CLL一线治疗的进步，得益于一系列前瞻性关键临床研究的推动。例如，RESONATE-2研究确立了初治CLL患者使用BTK抑制剂优于传统化疗的地位，使得BTK抑制剂成为CLL一线治疗的重要支柱。此外，CLL14研究进一步验证了BTK抑制剂在疗效上优于传统免疫化疗，并在伴有17p缺失或TP53突变的高危CLL患者中证实了其有效性。 在此基础上，新型靶向药物联合治疗方案也取得重要进展。CAPTIVATE、GLOW等临床研究均表明，BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂相较于单药BTK抑制剂，可使患者获得更快、更深的缓解，为实现有限疗程治疗奠定基础，从而进一步提升患者生活质量。未来，预期将有更多前瞻性对照临床研究探索不同靶向药物及新型药物的优化组合，以进一步改善CLL患者的长期预后。 Q3 这些趋势的出现，对优化患者治疗体验、改善长期预后有何重要意义？结合仍存在的临床痛点，您认为未来慢淋一线治疗领域应重点突破哪些研究方向？ 范磊教授：传统上，慢性淋巴细胞白血病的治疗以免疫化疗方案为主，虽能在一定程度上提升疗效，但其带来的副作用——尤其是感染相关风险——不容忽视，甚至可能导致治疗相关死亡。随着靶向药物的问世与应用，慢淋的一线治疗在提升疗效的同时，其安全性也获得了显著优化。这意味着，当前患者不仅能获得更好的治疗效果和更长的生存期，而且治疗副作用更小，用药安全性更高。 然而，以单药BTK抑制剂为代表的持续治疗模式仍存在局限性，包括患者通常无法停药——需长期乃至终身用药，以及较难获得深度缓解或缓解质量有限。针对这些临床痛点，目前的治疗策略正转向靶向药物的联合应用，旨在通过协同作用实现更深层次的缓解，乃至达到有限疗程治疗或停药的目标。这一策略有望在传统免疫化疗及BTK抑制剂的基础上，进一步实现更深缓解、更高生活质量的“停药”目标。 专家简介 范磊 教授 江苏省人民医院 江苏省人民医院血液科 主任 主任医师、教授、博士研究生导师 中国抗癌协会血液肿瘤专委会 副主任委员 中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组 副组长 中国医师协会血液分会 委员 江苏省医师协会淋巴瘤专委会 主任委员 南京医学会血液分会 副主任委员 美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后 研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。