AMG-199

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！ CAR-T和双抗“相杀”之局在持续上演，关乎定价、适应症的突破、患者的期待等等。 当自体CAR-T疗法仍然在突破实体瘤的难题上苦苦挣扎，双抗已经率先完成了这一突破。 安进Tarlatamab加速获批上市，是双抗药物的一个重要的里程碑。根据III期临床数据，Tarlatamab治疗组的客观缓解率（ORR）达到40%，中位缓解持续时间（mDoR）为9.7个月，中位总生存期（mOS）为14.3个月。 同时这也意味着，TCE双抗药物治疗实体瘤，将真正进入商业化放量的实质阶段。 1 CAR-T进入缓坡，双抗势头刚起 TCE双抗简单来说，是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器。其能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。从结构上来看，其抗体 Fab 端一端为免疫细胞激活位点（以 CD3 为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原。通过 CD3 靶向抗体结合 T 细胞表面的 CD3 亚基，一方面将 T 细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将 T 细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。 而与IgG单抗比较，TCE双抗与其杀伤肿瘤细胞机理并不相同。与TCE直接激活T细胞不同，单抗需要介导的免疫过程较多，例如ADCC过程，CDC效应和ADCP机制。 对于单抗激活的ADCC免疫过程而言，单抗在与抗原接触同时接触NK细胞（自然杀伤细胞），由NK细胞完成对肿瘤细胞的清除。而对于ADCP机制而言则主要依赖巨噬细胞的吞噬作用，抗体通过与其抗原识别结合到靶细胞上，而巨噬细胞也连接抗体，以此和肿瘤细胞进行连接，通过这种方式吞噬肿瘤细胞。而CDC效应则依赖于补体的作用。 而单抗的问题在与它并不能直接激活T细胞，因此只能通过这些中间过程较多的机制来介导免疫反应，对肿瘤细胞造成杀伤。 而双抗则避免了此类问题，双抗其中之一的CD3抗体与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，将激活信号传递至T细胞内。由于CD3本身就是T细胞活化的第一信号，所以CD3抗体不需要MHC进行抗原呈递就可以激活T细胞。 而作为TCE双抗的市场最大敌人的CAR-T疗法，二者的优劣性如何，未来又会如何演变呢？ CAR-T疗法也是T细胞行使主要职能，并且也是不需要依靠MHC就可以激活T细胞。不过，实现方式并不相同。CAR-T疗法的核心是用基因工程技术对T细胞进行改造，T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，来实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。 并且，相比TCE双抗药物而言，CAR-T疗法虽然数据较好，但成本过高，非常昂贵，也副作用较大，例如脱靶效应、细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NTX）。 以强生BCMA 靶点的TCE 双抗Teclistamab与CAR-T产品Abecma进行对比：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面，Teclistamab临床治疗组的ORR为63%，mPFS为11.3个月，mOS为18.3 个月，而同样以BCMA为靶点的Abecma临床数据则略胜一筹：总缓解率（ORR）达到了72％，29％的患者达到了严格的完全缓解（sCR）。 不过，安全性上，Abecma临床试验中，85％的患者发生了CRS（细胞因子释放综合征），其中9％的患者中发生3级以上的CRS（1名患者报告5级CRS）；反观Teclistamab的临床，尽管CRS发生率较高，但三级以上的CRS发生率仅1%，主要不良反应为中性粒细胞减少。 在强生公司预测下，Teclistamab达到50亿美元销售峰值的潜力。2024年Q1，Teclistamab单季度已经超过了1亿美元。而Abecma在同比增长44%的情况下，营收营收0.82亿美元。 值得注意的是，Teclistamab获批时间正好比Abecma晚一年，很明显Teclistamab销售爬坡要比Abecma要快。 2 从血液瘤到实体瘤，双抗开启新时代 第一个上市的TCE双抗，是Catumaxomab，从现如今双抗管线遍地的时代回望，我们会把它看作是一个早产儿。在2000年的时候，如果有人认为一个药物是通过激活患者自身免疫来延长生命，大家都会认为这是痴人说梦。它选择了腹腔肿瘤广泛表达的EpCAM表皮粘附因子来作为肿瘤靶点，适应症是腹腔癌转移晚期导致的恶性腹水。 该药在当时理念过于超前，因此公司本身也不是很重视它的商业化，尤其相关公司已经准备把战略重心转移到医疗器械上，它没有为该项目建立专业的销售团队，也没对该创新性产品制定合理的价格和营销方案，更没充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，直接导致了此药在商业上的惨败。2009年至2012年该产品全球销售额分别为166万、332 万、443万和454万美元，2013年销售额大幅下滑至270万美元，2014年停止销售。2017 年Catumaxomab正式退市。 （截至2024.3） 而真正成功实现了商业的第一款双抗药物，是安进的blinatumomab，其靶点是CD3和CD19，适应症是急性淋巴细胞白血病。该病的发病原因主要是B或T淋巴细胞祖细胞的恶性增殖。而blinatumomab既能选择性地靶向结合患者过度增殖的 B 细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。 blinatumomab自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元， 而双抗市场真正卷起来的时间，已经是快10年后的2022年了，这一年，罗氏的Mosunetuzumab、强生的Teclistamab和艾伯维的Epcoritamab均获批上市，且适应症均是针对淋巴瘤或者骨髓瘤，即都是血液肿瘤。 而这也是该双抗药物需要突破的一个难点，换句话说，是一个大的想象力空间。 对于血液肿瘤而言，虽然血液瘤的靶点也会在B细胞或者骨髓细胞上表达，但是T细胞对这些细胞的损伤是可逆的，因为这些B细胞或者骨髓细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，从而不会很大程度的影响机体的功能。但实体瘤的靶点在正常细胞中表达，如果T细胞对其进行杀伤，那么将会对机体机能产生不可逆的伤害。 此外，对于冷肿瘤（与热肿瘤相对，即免疫细胞无法渗透的肿瘤）而言，肿瘤的细胞外基质组成的天然的物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤实质中，而且肿瘤中的部分细胞因子如TGF-β和CXCL12等抑制T细胞的渗透，这些因子可以抑制体细胞的活性。 而如果双抗药物能先一步从血液瘤过渡到实体瘤，打开新的适应症，那么将会率先打入更大的市场，在规模庞大的实体瘤市场中分一杯羹。 据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8 万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。一旦能够把该技术拓展到实体瘤领域，潜在的治疗人群拓展量将达到9倍。 总体来说，TCE双抗市场的将会是下一个肿瘤药物时代的主导角色之一。根据西南证券预测，随着未来双抗技术平台日益成熟，获批药物种类增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张，将由2021年的约5000万美元，到2030年有望达108亿美元，2022至2030年复合增长率高达81.7%。 3 国内TCE双抗实体瘤潮流 国内市场有意思的一点，在于跳过了血液瘤内卷的时代，大部分药企直接将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域，以减小和跨国MNC的差距，也是后发优势的一种体现。 而首当其冲的，便是创新药一哥百济神州，百济神州通过liscense in的方式引进了安进的TCE双抗大部分管线，获得了其在中国商业化的权利。 而进展最快的，则是从安进引进的blinatumomab，目前在中国它叫倍利妥，2020年1月，通过百济神州和安进公司正式达成的全球肿瘤战略合作，百济神州获得倍利妥在中国的商业化权益。2020年底它被附条件批准治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者，第二年拓展适应症到了儿童患者。倍利妥在中国市场也确实得到了快速的放量，根据百济神州2023年年报，其营收已达到3.8亿元。 上文提到的tarlatamab今年也已经在中国开始了III期临床，如果临床时间以一年期计算，加上上市审批的一年，有望在2026年下半年左右上市，2027年正式进入商业化。此外，AMG160和AMG199皆已获批临床。此外，blinatumomab也被百济引进，目前正处于临床II期状态。 创新药一哥如此，二哥也紧随其后。信达的IBI389也是TCE双抗，CD3之外的靶点是CLDN18.2，胃癌适应症的经典靶点。今年的ASCO上，信达公布了该药物的I期临床数据。在先前至少接受过2线治疗的26名胃/胃食道结合部癌患者中，8名患者出现部分缓解（PR），11名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.8%，DCR为73.1%。之后的试验中，它大概率会以一款优质的后线药物的身份出现。 这个数据想比于康诺亚的ADC药物——CMG901的早期临床数据略胜一筹，其ORR为30.6%，DCR为70%。这也证明了双抗药物在实体瘤领域的未来疗效，将不会比ADC逊色。 而最有想象力的，则是百利天恒的四抗。四抗平台GNC是百利天恒真正的“黑科技”，它可以说是双抗的plus版本，四个抗体片段各司其职，分别结合T细胞活化受体、肿瘤相关抗原、免疫检查点受体和T细胞共刺激受体。当然，目前其三款四抗的管线仍然处于临床I期。此外，百利天恒的现金储备超过58亿，有足够的能力去推进这些前沿管线。 结语：血液瘤这一个时代的历史，很大程度上就是CAR-T和TCE双抗打冤家的历史。而TCE双抗则已经率先迈入了下一个时代，从小细胞肺癌到胃癌，TCE双抗在实体瘤领域大放异彩的时代，即将来临。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

1. 目前胃癌的治疗方法 即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步，手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除，这意味着相关的局部淋巴结被消除，并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM （cTNM） 分期（图 1）。根据患者的身体状况，对无法接受手术的患者进行个体化护理。 图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术，ESD内镜黏膜下剥离术。 然而，两项研究表明，包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果，术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性，而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下，可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外，JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明，术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应，降低肿瘤复发率和转移率，并提高无病生存率 （DFS）。 对于 I 期胃食管，内镜切除术（包括内镜黏膜切除术 （EMR） 和内镜黏膜下剥离术 （ESD））已被证明可成功治疗早期 GC，因此是首选，除非存在重大危险因素，例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内 （cT1a） 分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡，长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌，或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。 对于不符合EMR或ESD标准的患者，可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结，转移性GC风险最高，都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。 II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果，与传统的剖腹手术相比，腹腔镜手术已被证明是安全的，因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率，术后需要使用 XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明，增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率 （OS），因此不建议术后放疗。 对于III期晚期胃癌，CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示，腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全，且减少术中失血量，加快胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行，包括 SOX 方案（奥沙利铂加 S-1）、XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）、FOLFOX（亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂）和 FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下，XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或SOX（奥沙利铂加S-1）用于术后辅助化疗。 局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示，在患者正常健康状况良好的情况下，同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功，并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型：（1）DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;（2）DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;（3）DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而，如果肿瘤已扩散到多个淋巴结，并且患者可能无法耐受同步放化疗，则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状，如疼痛缓解和出血减少，以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前，5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示，该组合药物的有效率和中位OS显著增加。 对于 IV 期 GC，此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命，因为由于癌细胞的器官转移，手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗，一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗（一种抗血管生成途径药物）是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究（REGARD和RAINBOW）的结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体，如纳武利尤单抗，可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2，与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。 此外，支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要，因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。 2. 胃癌靶向治疗的现状 目前，GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。 GC 中最成功的靶标是 HER2，它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂（主要是PD-1抗体）的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体，如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2，以及参与表观遗传调控的酶，如 DNMT 和 HDAC。此外，一些在GC细胞中过表达的膜蛋白，包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17（MUC17），也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中，这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗 靶向HER2的药物，包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中，在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。 虽然被广泛使用，但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制，最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）是一种ADC，由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中，与标准化疗相比，DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin （RC48） 是另一种抗 HER2 ADC，含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E （MMAE）。在II期单臂试验中，disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。 Zanidatamab （ZW25） 是一种双特异性抗体，分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究 （NCT02892123） 中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者（包括既往的 HER2 靶向治疗）进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好，具有有前景且持久的抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用，这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。 靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中，用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂，于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中，拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是，在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中，拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗 与HER2一样，EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同，EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变，包括点突变和外显子20 插入，是非小细胞肺癌 （NSCLC） 的驱动突变。然而，包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多，其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，可有效治疗结直肠癌。然而，在III期EXPAND试验中，在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习，研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中，研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌 （5%）。在这一小群患者中，在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此，抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗 在GC治疗中已尝试阻断血管生成，但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF，用抗体阻断VEGF受体，以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是，在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中，贝伐珠单抗（一种针对VEGF的单克隆抗体）被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而，贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。 靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中，VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批。III期临床试验显示，阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果，最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗 利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中，利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是，在关键的III期RILOMET-1试验中，在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前，c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% （10/20）。与传统的二线化疗相比，生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗 靶向FGFR有两种主要策略：使用TKI或抗体。AZD4547 （ABSK091） 是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是，该试验未能显示这些患者的结局有所改善。 Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体，可选择性地与 FGFR2b 结合，阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期（PFS） 改善 2 个月，但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明，bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗 目前，针对Claudin18.2的策略有不同的应用，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab （IMAB362） 是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外，副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估（NCT03653507，NCT03504397）。 这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注，尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中，CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率（ORR）以及6个月的总生存率。这些初步结果表明，CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗 2020年，美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物（ADC），用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的三线治疗。目前正在进行临床试验，以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效，这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是，本研究仅纳入了 5 名 GC 患者，无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。 3. 胃癌免疫治疗的现状 免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。 根据TCGA分类，MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性，免疫检查点表达高，这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前，PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）的疗效。根据2年的随访结果，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现，帕博利珠单抗并不劣于化疗，且观察到的不良事件较少。同样，在III期CheckMate 649试验中，纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中，用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析，帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小，并显著提高了客观缓解率。 CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是，在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中，伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab（AK104）是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可，用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中，评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗 （NCT03852251）。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中（NCT05008783）。 LAG-3 是另一个抑制检查点，可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试，用于G/GEJ癌症（NCT03662659）患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中，relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者 （NCT03044613） 同步放化疗前进行了诱导治疗。 靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能，发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂，已进入临床试验。研究表明，替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中，Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试，用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症 （NCT04933227）。 过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效，有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止，几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻，也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述，Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段，其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。 4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗 其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中，这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如，FAK抑制剂，一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶，目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试，但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂，在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌 （NCT05327231） 的 I 期试验中进行评估。有趣的是，最近的一项体内研究表明，具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。 酪氨酸受体激酶 （TRK） 受体由神经营养受体酪氨酸激酶 （NTRK） 基因编码，主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而，这种突变在GC中很少见（<0.4%）。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者，但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。 DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，可调节 Wnt/β-catenin 信号传导，是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格，用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中，DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者（DisTinGuish研究;NCT04363801）。 AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体，旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合，介导重定向肿瘤细胞裂解，并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验，以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症 （NCT04117958） 患者中测试 AMG 199。 靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂（如5-阿扎胞苷和地西他滨）和HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A和丙戊酸）都可以重建抑癌基因的表达，特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中，DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好，具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中，HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中，用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%，尚可;然而，与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比，观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全，副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前，需要在临床前模型中进行全面测试。 图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓