APD-418

编者按：2023 Q1，多家药企接连终止在研管线，例如，GSK结束对细胞基因疗法领域的投入、诺华削减10%非核心管线、武田放弃AAV基因疗法和罕见血液学领域……当然，也有例外，例如诺和诺德。在糖尿病与肥胖领域，其司美格鲁肽很有可能成为今年“药王”的有力竞争者。关于诺和诺德的研发之道，药时代有幸采访到了诺和诺德全球药物发现负责人，相信对致力于研发FIC药物的企业们会有帮助。百年药企诺和诺德如何「以慢制快」？对话诺和诺德全球药物发现高级副总裁 Karin Conde-Knape博士药时代对强生、礼来、艾伯维、罗氏、阿斯利康、辉瑞、BMS、赛诺菲、安进、再生元、拜耳、第一三共、渤健、GSK的四十多条终止管线进行了汇总梳理，在此与大家分享。小分子药物被砍掉最多小分子药物是被砍掉最多的类型，有20条管线。辉瑞一共终止了6条管线，其中5条为小分子药物，分别是：用于急性心力衰竭的APD418、用于血管阻塞的Temanogre、用于治疗雷诺氏综合征的Temanogrel、用于掌跖脓疱病和化脓性汗腺炎两种适应症的RIST4721。（图源：辉瑞官网）拜耳的4项终止均为小分子药物，分别为：用于糖尿病神经性疼痛的BDKRB1 受体拮抗剂、用于慢性肾病的Runcaciguat、用于子宫内膜异位症的BAY 2395840和P2X4拮抗剂。礼来终止TRPA1 拮抗剂在镇痛领域的研究；艾伯维终止ABBV-154在囊性纤维化上的研究；阿斯利康终止ALXN1840在威尔逊病领域的研究；BMS终止iberdomide在淋巴瘤上的研究；赛诺菲终止Tolebrutinib和atuzabrutinib在自身免疫病相关研究；渤健终止BIIB093在脑挫伤和大脑半球梗塞领域的研究，及BIIB131在急性缺血性中风上的研究；GSK停止了Zejula在乳腺癌领域的研究。（图源：Lilly官网）（图源：百时美施贵宝官网）单抗类药物次于小分子药物，被砍掉逾10条管线。罗氏一共终止了3条单抗类药物管线，均为Tecentrig组合药物，分别为：用于一线转移性尿路上皮癌的Tecentrig+chemo、用于二线非小细胞肺癌的Tecentriq+Cabometyx、用于二线her2阳性、PD-L1阳性转移性乳腺癌的Tecentriq +Kadcyla。赛诺菲和再生元均分别终止了Dupixent的一条管线，分别为过敏性真菌性鼻炎和无鼻息肉慢性鼻窦炎、慢性寒冷引起的荨麻疹。阿斯利康终止了用于实体瘤的AZD8853和用于一线转移性非小细胞肺癌的Imfinzi。礼来终止用于阿尔兹海默症的solanezumab；辉瑞终止用于溃疡性结肠炎的PF-06480605；BMS终止用于黑色素瘤的nivolumab +rHuPH20；第一三共终止用于进行性骨化性纤维发育不良的DS-6016。疫苗终止了两条管线，均为强生的药物，分别是成人RSV疫苗和HIV疫苗。反义寡核苷酸类药物共有两个，分别是第一三共用于杜氏进行性肌营养不良的DS-5141和渤健用于脊髓小脑性共济失调3型的BIIB132。融合蛋白类有两个，分别为礼来和安进用于系统性红斑狼疮的Rezpegaldesleukin和efavaleukin alfa。剩下的为阿斯利康用于NASH领域的合成多肽类药物cotadutide、罗氏用于骨髓纤维化的重组蛋白类药物zinpentraxin alfa、安进用于系统性红斑狼疮的双特异性抗体药物Rozibafusp alfa。免疫和肿瘤领域依然占大头被砍掉的自免型疾病管线占大头，有11条。其次是肿瘤类管线，有8条。再就是罕见病领域，有4条管线被终止。渤健终止的几条管线均为脑血管疾病领域。II期项目“夭折”最多根据统计，除去部分临床阶段不明的管线，在II期被终止的管线有19条：在III期被终止的管线有11条：在I期被终止的管线有6条：II期试验也称为疗效试验或临床效能试验。主要目的是评估新药在特定疾病人群中的治疗效果和安全性。如果在这个阶段没有足够的证据表明新药对疾病有明显的疗效，或者新药的效果与已有治疗方案相比没有显著优势，试验可能会被终止。同时，临床II期试验是在相对较大规模的患者群体中进行的，这时候药物的潜在安全性问题更容易被发现。如果药物出现了严重的安全问题，试验可能会被终止以保护患者安全。而III期实验的终止，可能是因为前两期的实验过程出现了问题，而导致潜在安全问题没有被发现。且即使是到了申报上市的阶段，也有可能管线被终止，而无法上市。只过了2个月，就从「即将获批」变成了「管线终止」......这款药，是从一开始就做错了吗？封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击这里，报名参加，一起快乐学习！

风起，风落，当世卫组织宣布新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”时，这段短暂而波澜壮阔的岁月已成历史。但MNC药企的光荣与梦想，捷径与殊途，杀伐与征战，还在继续上演。2023年跨国药企的第一份季报，这些“标重点”的明星企业透露了太多。跨国药企2023年第一季报陆续公布。行至今天，有的MNC终于将梦想变为现实，而有的一字之差，其梦想沦为了现实。从去年走到今年，Q1财报首次验证了一些MNC积极或悲观的预言，回答了“梦醒后落差有多大”“下一款神药在哪”“谁有希望拿下2023年全球药企C位”等问题。有远超预期的数字留下无尽畅想，如司美格鲁肽的销售额；有在预料之中的回落，辉瑞营收同比下降29%，Moderna短暂在营收TOP20中混了一混；同时，有所处大环境下的取舍，艾伯维、辉瑞、Incyte等纷纷砍管线。2023年Q1财报透露了一些重要的的风向标，某种程度上来说也已能展望整个2023年，能在聚光灯下常驻的药企、产品和靶点是什么。同时，在全球突发大流行结束或重磅产品遭遇专利悬崖后，如何应对营收断崖式下降，清醒地把路走对、把路走宽，MNC们正在积极思索。接下来，选取三个关键词来概括几家颇具亮点和代表性意义的企业，把脉制药行业2023。新“神药”缔造者近期两个业内大热点：礼来市值突破4000亿美元，成纯制药企业天花板，阿尔兹海默领域梦想落地在即；诺和诺德司美格鲁肽一个季度就卖了40多亿美元，有望冲击2023畅销药TOP5。糖尿病领域出类拔萃的两家MNC，风光再也藏不住。两家MNC的营收虽还未在全球TOP10梯队，但其产品冲劲很足，其市值的表现如今已数度超预期。两者市值均已冲至全球前三，仅次于强生。尤其是礼来，突破4000亿美元大关卡，意味着礼来已成为纯制药企业全球第一，其股价2023年来累计上涨了50%。市值跃上顶尖舞台的同时，向外界释放了一个除糖尿病领域之外更值得关注的亮点：礼来已拿下阿尔兹海默领域这块难啃的骨头，其产品donanemab在治疗早期症状性阿尔茨海默病(AD)患者的III期研究中达到了主要终点，实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%。礼来表示，该药物有望在2024年上半年获批上市。攻克阿尔兹海默领域有多难，有目共睹，辉瑞、罗氏、强生、渤健等药企无功而返，近20年全球范围内上市的新药寥寥。礼来积极布局这一领域已有数年，前后共开发了5款药物，是在AD领域投入最多的企业之一。遭遇过数次失败，不久前还宣布另一款耗时十年的AD药物solanezumab研发终止，原因是在临床试验中未能减缓疾病进展。这是AD领域的又一阶段性胜利，同时很好地证明了，礼来在糖尿病以外的领域也已做到了全球靠前的位置。2023年Q1，礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂tirzepatide迅速放量，收获5.68亿美元的销售额，超出预期。作为礼来支柱的糖尿病业务，目前有四个10亿美元的重磅产品来贡献现金流，包括度拉糖肽这样50亿美元级别的重磅产品，以此来支撑肿瘤、免疫和神经科学三大业务的未来发展，肿瘤板块阿贝西利销售额也在迅猛增长。未来，手握 “阿尔兹海默+减肥药”的礼来，其发展空间颇具想象空间。如果说礼来多领域“开花”向左，诺和诺德则在向右，虽也布局了罕见病等领域，但其重点耕作和最具优势的仍是糖尿病业务，目前已成了当之无愧的“王者”。司美格鲁肽今年一季度大卖285.59亿丹麦克朗，约42.24亿美元，有望成为新一代“神药”，其中司美格鲁肽注射液wegovy（减肥）更是同比大增225%。此外，司美格鲁肽注射液在中国上市第二年就卖出了21.96亿丹麦克朗的销售额，增长超600%，无疑成为一匹“黑马”。就近两年来看，这家企业凭其产品火速出圈，其市值与全球营收前三的MNC比肩。诺和诺德近几年在做的事很清晰：从糖尿病药物研发领域脱颖而出，打败一众药企。从胰岛素周制剂，葡萄糖敏感型胰岛素，再到治愈性疗法，诺和诺德在糖尿病领域一路“升级打怪”，并将司格美鲁肽从糖尿病拓展到肥胖领域，同时也专注于心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病等严重慢性疾病上，并通过细胞治疗、蛋白质及多肽技术、siRNA技术等拓展创新边界。快刀斩管线者伴随修美乐的专利到期，艾伯维这一自免领域的老将似乎也几近“迟暮”，不禁让业界有 “廉颇老矣，尚能饭否”之感。AZ凭借和第一三共合作DS-8201“出圈”，辉瑞430亿美金并购ADC元老级公司Seagen，默沙东来中国百亿美元淘金科伦博泰数款ADC，MNC在抗肿瘤ADC领域狂欢，艾伯维却在自免ADC领域独树一帜。但最近，艾伯维却在此遭遇了挑战。外媒报道称，艾伯维CEO Rick Gonzalez在一季度财报电话会上表示，艾伯维将终止TNF ADC ABBV-154，虽然已经看到了一定的疗效，但并不足以支撑ABBV-154对比现有疗法呈现出更高的获益。值得注意的是，ABBV-154一直被认为有潜力成为修美乐的继任。对于艾伯维来说，公司正处在修美乐专利悬崖的过渡期，一方面需要平稳过渡，另一方面则需要找到下一个增长引擎。据悉，艾伯维一季度收入122.25亿美元，同比下降8.3%，免疫类产品是其收入的主要来源，全球收入为55.87亿美元，同比下降7.8%。其中，修美乐收入35.41亿美元，同比下滑24.3%，不过，艾伯维的另两款免疫类重磅炸弹Skyrizi和Rinvoq在一季度都取得了较高的增长，收入分别为13.6亿美元、6.86亿美元，同比增长46.3%、51.2%。Skyrizi和Rinvoq固然此时充当了两个极具潜力的增长动能，修美乐到期的第一年可以借此平稳渡过，但艾伯维的危机并没有过去，艾伯维的自研管线看上去还不能及时形成“补给”。在IDEA Pharma近期发布的全球制药发明指数榜单中，艾伯维在发明指数前30中下降最厉害，截至2023年1月，艾伯维管线中约有50款新分子实体药物，有240多项临床试验正在进行中，2023年还将计划启动110多项新的临床试验。其中艾伯维在自免领域虽有一定在研产品储备，但几乎都还处于临床II期。除此之外，艾伯维还把目光放在了并购上，Rick Gonzalez表示，艾伯维正在寻找机会出手并购，且不局限于小规模并购交易。同样砍管线的还有辉瑞，不过辉瑞更像是为资源利用优化，消化此前的多笔收购。辉瑞在一季报中披露停止了6个II期临床项目，涉及4款在研药物，包括APD418、Temanogrel、PF-06480605、RIST472，其中除了PF-06480605由辉瑞自主研发，其余都是辉瑞并购获得。此外，AZ也停止了一个项目，从收购亚力兄制药而来的ALXN1840，停止了该药物治疗威尔逊氏病的研发。值得注意的是，ALXN1840已经在2022年6月完成了III期临床试验，向FDA提交了上市申请，AZ也在2022年年报中预计将于2023年下半年获批。AZ在一季报中解释是基于监管机构对于III期和II期试验数据审查的反馈。新冠梦醒者辉瑞正在从抗新冠产品织造的梦里回归现实。前不久，辉瑞发布了2023年Q1财报，一季度收入预计下降26%到183亿美元，主要因为Comirnaty 和 Paxlovid的收入下滑，两款产品在一季度一共收入71亿美元，其中Comirnaty收入下滑75%，Paxlovid收入则增加了 28 亿美元。而如果不计算抗新冠产品Comirnaty 和 Paxlovid 的贡献，收入增长仅约5%。再看辉瑞已上市的产品更是危机四伏，安全性问题和黑框警告持续影响着辉瑞的重磅炸弹Xeljanz，一季度销售额2.37亿美元，同比下滑33%；3亿美元大单品舒普深在一季度虽然收入增长64%，但已经进入中国集采，前途未卜。身后是新冠产品带来的充沛现金流，眼前是除却新冠产品乏力增长的事实，辉瑞接下来的道路很清晰，通过“买买买”填充已经形成体系的商业运营模式，以寻得持续增长。不过辉瑞其实早已认知到抗新冠产品带来的高额增长就是南柯一梦，并在去年就做好了准备，一方面更明晰自身优势，布局了新的商业结构；另一方面对前两年抗新冠产品贡献的充沛现金流做出规划。去年第三季度，辉瑞进行了内部组织架构变革，建立了新的商业结构——以初级保健（主要为抗病毒产品）、专业护理（主要包括自免、罕见病类产品）以及抗肿瘤三大业务为主线，利用辉瑞的优势，未来也将围绕这三大业务开展新产品和新适应证的研发。手握充沛现金流，辉瑞先是在2022年以116亿美元收购了Biohaven获得了偏头痛药物Nurtec ODT，之后又以54亿美元收购了GBT获得了罕见血液病药物Oxbryta，两款产品在一季度分别贡献了1.67亿美元和7100万美元的收入。这些也仅仅是小试牛刀，一季度辉瑞又拟430亿美元并购ADC技术的元老级公司Seagen，直接“空降”MNC也竞争火热的ADC领域，未来希望通过辉瑞在抗肿瘤领域的商业化优势+Seagen的研发优势，重拾抗肿瘤领域霸业。同样在脱离新冠，回归主业的还有Moderna，由于新冠疫苗需求的下滑，一季度产品收入仅为18亿美元，同比下降69%，净利润更是下滑了97.8%。这样来看，Moderna似乎只是短暂地在TOP20里混了一下。Moderna在Q1财报中披露，未来将继续聚焦mRNA疗法和疫苗的开发，目前正在开展与Keytruda联合治疗黑色素瘤和肺癌的III期临床试验，未来还将推出6款呼吸道疫苗，预计到2027年年销售额将达到 80亿～150 亿美元。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐公司E眼 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元