GNC-038

▎药明康德内容团队报道 9月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由百利药业申报的GNC-077多特异性抗体注射液获批临床，拟用于包括但不限于非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、头颈癌（HNC）、食管癌（EC）、结直肠癌（CRC）、乳腺癌（BC）等实体瘤。根据百利天恒早前公布的招股书资料，这是百利天恒基于多特异性抗体开发平台（GNC平台）开发的创新多特异性抗体分子。 截图来源：CDE官网 公开信息显示，GNC-077即是一款创新多特异性抗体分子，其分子结构中有靶向T细胞CD3及靶向T细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体结构域。GNC-077可有效诱导naïve T细胞的激活、分化、增殖，可引导激活的T细胞靶向杀伤肿瘤抗原阳性的肿瘤细胞。体内药效显示，GNC-077在包括头颈鳞癌、非小细胞肺癌在内的多种实体瘤中表现出显著的靶向免疫肿瘤杀伤活性。 GNC-077源于百利天恒的GNC平台，该平台用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向多种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台研制的多特异性GNC抗体分子通过数个肿瘤或免疫相关蛋白结构域间的协调作用，有望协同、全面地激活肿瘤患者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的制导和控制并实现针对肿瘤的激发型靶向免疫攻击。 基于GNC平台，百利天恒开发了多款候选药物。其中，有3款四特异性抗体已处于临床开发阶段：GNC-038 （CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。 截图来源：百利天恒官网 此次GNC-077获批临床，意味着百利天恒又一款多特异性抗体迈入临床开发，即将开展临床研究。 参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Sep 20，2024. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]四川百利天恒藥業股份有限公司的申請版本.Retrieved July 10，2024, From https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106606/documents/sehk24071001001_c.pdf [3]百利天恒官网 from http://www.baili-pharm.com/about.aspx?mid=110&sid= 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 默沙东再次对中国创新药资产出手，这一次瞄准的不再是ADC药物，而是双抗药物。 8月9日，默沙东与同润生物达成BD交易，以7亿美元首付款的价格，拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后，中国创新药license-out第二高的首付款。 图：中国双抗管线BD一览，来源：锦缎研究院 无论是之前百利天恒的BL-B01D1，还是同润生物的CN201，它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112，双抗平台屡现大交易。 中国双抗资产接连获得MNC的青睐，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线，似乎开始接替ADC，成为全球大药企最关注的前沿资产。 1 中国资产崭露头角 截至目前，全球共有15款双抗药物曾获批上市，除首款双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外，其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品，中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。 2024年上半年，全球双抗药物市场销售额超60亿美元，这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说，全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。 图：全球已上市双抗药物一览，来源：锦缎研究院 复盘全球双抗药物发展之路，商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球首款上市的双抗药物，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水，率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而，这款药物售价高昂，副作用大，几乎没有市场。2014年被停止销售，最终在2017年6月正式退市。 受限于首款双抗药物孱弱的市场表现，动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前，全球也仅有两款双抗药物上市，分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。 不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明，不是双抗平台不给力，而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长，有望在今年突破10亿美元大关；罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元，成为药王级别的产品。 受这两款双抗产品带动，药企开始重新关注双抗平台，尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年，仅当年就有5款产品获批上市。此后，每年均有数款产品获批，双抗赛道真正进入了活跃期，就连早已退市的Catumaxomab，也在凌腾医药的临床管线上又起死回，重启了恶性腹水适应症研发，还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。 值得一提的是，双抗并非聚焦于癌症技术平台，除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外，在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月，Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究，为双抗市场又打开了一扇大门。 默沙东巨额拿下CN201的原因，除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外，更重要的是，早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力，默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。 双抗药物的路越走越宽，这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。 2 康方生物：敢与药王试比高 康方生物无疑是国内双抗龙头，已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物，且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药；依沃西是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。 基于双抗药物的放量，康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元，同比增长达440%，其中开坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年销售额为13.58亿元，占产品总销售额83%，不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑，还为总销售额带来高达48%的正增长。 图，康方生物业绩一览，来源：康方生物 除商业化层面的成功外，康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西（PD-1/VEGF）还未上市，就在2022年底成功BD给了美股公司Summit，仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益，Summit在美股中重新焕发活力，今年股价暴涨仅350%。 今年5月底，康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果，再次将双抗药物推向高潮。数据显示，依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，获决定性胜出阳性结果，成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。 随即，Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议，在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上，扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议，康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款，以及销售提成。 除两款已经上市的药物外，康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。 3 百利天恒：玩出多抗新花样 双抗是肿瘤免疫的迭代产品，ADC是化疗的迭代产品，而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时，百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC，创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1，正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。 2024年7月，BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表，在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效，特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上，客观缓解率（ORR）是目前所有治疗药物中最高的。 临床数据显示，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达87.5%，而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR达30.6%，DCR达87.1%，而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR达37.8%，DCR达100%，而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。 据百利天恒官网显示，BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验，其中，EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。 图：BL-B01D1临床试验开展情况，来源：百利天恒官网 既然双抗能成药，那么多抗理论上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外，又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药，目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段，该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子，此外，还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。 图：百利天恒多抗临床管线，来源：公司官网 在双抗的赛道上，百利天恒不仅从双抗升级到多抗，且与ADC融合开发双抗ADC，在临床开发上，又进行双抗ADC（BL-B01D1）和双抗（SI-B003）用于多种癌症的临床试验，堪称最具备想象空间的选手。 4 同润生物：起得早又赶得巧 同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示，其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。 在创新药寒冬的持续下，包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力，砍管线成了应对寒冬的必要手段，同润生物也不例外。据润生物官网显示，其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品，除了CN201处于临床试验阶段外，CN808002仍处于临床前阶段。 图：同润生物临床管线，来源：公司官网 安进的Blinatumomab作为全球首款且唯一获批的CD3/CD19双抗，至今已过去十年，但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年，才有机会将其孵化成“十亿美元分子”，但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定，年度销售额一直持续增长，这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。 国内CD3/CD19双抗管线本就不多，而作为在该赛道“起床”最早的同润生物，在应对创新药寒冬的管线调整上，最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）Ⅰ期研究结果。 临床数据显示，在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组，总缓解率达70%以上，且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外，在安全性方面，总体CRS发生率不到30%，且以1或2级为主，3级CRS发生率为3.9%，无4级以上CRS发生，入组的51例成人患者，尚未出现ICANS。 对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注，共28天的给药方式，CN201因增加了Fc段，半衰期较长，每周只需给药一次，且每次只需持续2—3h左右，患者依从性得到了显著提高。 优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”，让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。 5 信达生物：铁树何时开花？ 信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一，但却并没有实际成绩。 尤其是这些年信达生物在双抗上的布局，略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划，不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示，信达共有6款双抗管线；而2022年报中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见；2023年报中，之前的IBI-323又消失不见。 图：信达生物双抗管线产品变化，来源：锦缎研究院 加上在2021年消失不见的IBI-318，信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是，信达生物砍双抗管线的同时，可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中，除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域，其他3款分布在眼科和自免领域，而此前，其双抗布局为单一的肿瘤领域。 信达之所以这么做，或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab首个不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元，今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩，这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹，信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓