PTX-100

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd），是一款 HER2 靶向的抗体偶联药物（ADC），其彻底改变了 HER2 阳性实体瘤的治疗方式。 然而，肿瘤内异质性的 HER2 表达，尤其是 HER2 阴性（HER2-IHC 0）细胞的高密度，限制了其临床疗效。 2026 年 1 月 29 日，四川大学牛孟孟、肖智雄、米鹏、曹洋等在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Targeted inhibition of FBXL2 confers susceptibility of HER2-negative breast cancer to trastuzumab deruxtecan 的研究论文。 该研究发现，抑制 FBXL2 蛋白，可提高 HER2 阴性（HER2-IHC 0）的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞质膜上 HER2 的表达水平，从而使其对德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗敏感。因此，靶向抑制 FBXL2 与 T-DXd 联合使用，可能是治疗 HER2-IHC 0 实体瘤的一种可行的治疗策略。 在这项最新研究中，研究团队发现，特异性抑制 FBXL2 蛋白，可提高 HER2 阴性（HER2-IHC 0）的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞质膜上 HER2 的表达水平，从而使其对 T-DXd 治疗敏感。 从机制上来说，FBXL2 促进了 HER2 在 K747 位点的多聚泛素化以及蛋白酶体降解。值得注意的是，小分子 GGTi-2418 和酮康唑通过阻止 FBXL2 膜定位，能有效提高 HER2 的表达。 在上述发现的基础上，研究团队进一步通过脂质纳米颗粒（LNP）封装 GGTi-2418 和酮康唑，使它们在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤中富集。结果显示，在 HER2-IHC 0 三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中，GGTi-2418@LNP 或酮康唑@LNP 与 T-DXd 联合使用，可诱导出显著且持久的肿瘤消退。 这项研究表明，靶向抑制 FBXL2 与 T-DXd 联合使用，可能是治疗 HER2-IHC 0 实体瘤的一种可行的治疗策略。 值得一提的是，Nature Cancer 期刊同期发表了题为：Preventing HER2 degradation improves efficacy of trastuzumab deruxtecan 的 News & Views 文章。文章指出，提高乳腺癌中 HER2 表达水平的方法可能会扩大适合使用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的患者群体。牛孟孟等人的这项新研究发现，FBXL2 调控 HER2 的降解，抑制 FBXL2，可使 HER2 阴性乳腺癌细胞对 T-DXd 敏感，从而诱导出显著且持久的肿瘤消退。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s43018-025-01112-z 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击蓝字 关注我们 传播科学知识 促进同行交流 推动产业发展 服务国家战略  SCIENTIFICNature Cancer|靶向抑制FBXL2联合德曲妥珠单抗，为HER2阴性三阴性乳腺癌带来新治疗策略 2026-01-30 这项发表于《Nature Cancer》的研究揭示了靶向抑制E3泛素连接酶FBXL2可使HER2阴性乳腺癌对德曲妥珠单抗（T-DXd）敏感。针对HER2阴性乳腺癌对现有疗法反应有限的临床难题，研究者发现FBXL2通过促进HER2蛋白的泛素化与降解，维持了肿瘤细胞的低HER2表达状态。通过脂质纳米颗粒递送小分子抑制剂或siRNA，有效抑制FBXL2可上调HER2膜表达，将HER2阴性肿瘤转化为对T-DXd敏感的表型。该工作不仅阐明了HER2表达调控的新机制，更提出了一种将抗体偶联药物（ADC）治疗拓展至HER2阴性实体瘤的联合策略，为克服HER2异质性导致的治疗耐药提供了重要的理论依据和转化前景。 研究背景 【乳腺癌的临床分型与治疗现状】乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其高度的异质性给临床治疗带来了巨大挑战。根据激素受体（Estrogen Receptor, ER）和孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）的表达状态，以及人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Receptor 2, HER2，也称为ERBB2）基因的扩增情况，乳腺癌通常被分为四大亚型：激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）、HER2阳性、三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）以及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏ER、PR和HER2的表达，无法从内分泌治疗或抗HER2靶向治疗中获益，长期以来治疗手段有限，主要依赖化疗，患者预后较差，复发风险高。HER2低表达乳腺癌是近年来才被明确定义的一个新亚型，指肿瘤细胞膜HER2免疫组化（IHC）评分在1+或2+（原位杂交法检测为无扩增）的乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的45%-55%。这一亚型的提出，极大地拓展了HER2靶向治疗的受益人群范围。 【德曲妥珠单抗（T-DXd）的革命性突破与临床局限】德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd，商品名Enhertu）是一种靶向HER2的抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）。它由靶向HER2的曲妥珠单抗（Trastuzumab）、一个可裂解的连接子以及一个强效的拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）组成。T-DXd以其独特的高药物-抗体比（DAR值高达8:1）和卓越的“旁观者效应”（即载荷药物DXd能穿透细胞膜，对邻近的靶细胞和非靶细胞产生杀伤作用），在临床研究中展现出令人瞩目的疗效。基于DESTINY-Breast系列临床试验的结果，T-DXd已被美国食品药品监督管理局（FDA）和全球多个国家批准用于治疗HER2阳性乳腺癌以及HER2低表达乳腺癌，彻底改变了这些患者的治疗格局，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 然而，尽管T-DXd取得了巨大成功，其临床应用仍面临严峻挑战。关键局限在于肿瘤内部的HER2表达异质性。许多乳腺癌，尤其是部分TNBC和部分HR+/HER2-乳腺癌，存在大量HER2零表达（HER2-IHC 0）的肿瘤细胞。在DESTINY-Breast04等关键临床试验中，T-DXd在HER2低表达乳腺癌中有效，但在HER2-IHC 0的患者中反应率显著降低。研究表明，肿瘤组织内高密度的HER2-IHC 0细胞是限制T-DXd临床疗效的主要因素之一，导致这部分患者无法从这种革命性的疗法中获益。因此，如何将HER2-IHC 0的“冷肿瘤”转化为对T-DXd敏感的“热肿瘤”，是当前乳腺癌治疗领域亟待解决的关键科学问题和临床需求。 【HER2蛋白稳态调控的复杂性与现有研究的空白】HER2的表达受到多层次、复杂精密的调控，涵盖基因扩增、转录激活、mRNA稳定性、翻译效率以及蛋白质合成后修饰与降解等多个环节。在HER2阳性乳腺癌中，ERBB2基因的扩增是驱动HER2高表达的核心机制。然而，在HER2阴性或低表达乳腺癌中，HER2蛋白水平低通常并非由于基因扩增缺失，而是由于蛋白质合成后被快速降解所致。因此，阐明HER2蛋白降解的分子机制，寻找调控其稳定性的关键节点，成为将HER2-IHC 0乳腺癌转化为可治疗亚型的潜在突破口。 泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，其中E3泛素连接酶负责特异性识别底物蛋白并介导其泛素化修饰，从而靶向降解。尽管已有研究报道如c-Cbl、CHIP等E3泛素连接酶参与HER2的降解，但这些机制主要在HER2阳性或高表达模型中被研究。对于HER2表达水平极低的TNBC或HR+/HER2-乳腺癌，其HER2蛋白被维持在极低水平的核心调控因子尚不完全清楚。是否存在一种在HER2低表达乳腺癌中起主导作用的、特异性降解HER2的E3泛素连接酶？ 这是一个悬而未决的科学问题。解析这一机制，不仅能深化对HER2生物学的理解，更可能为逆转T-DXd耐药提供全新的靶点。 【FBXL2的发现：连接HER2降解与T-DXd敏感性的关键分子】在此背景下，本研究团队聚焦于F-box蛋白家族成员——F-box and leucine-rich repeat protein 2 (FBXL2)。FBXL2是SCF（Skp1-Cullin1-F-box）型E3泛素连接酶复合物的关键组分，负责识别特定的底物蛋白并引导其泛素化，进而被26S蛋白酶体降解。以往研究表明，FBXL2在肿瘤生物学中扮演着“双刃剑”的角色：它可以通过降解促癌蛋白（如Aurora B、Cyclin D2/D3、EGFR）抑制肿瘤生长，也可能通过降解抑癌或促凋亡蛋白（如p85β、IP3R3）发挥促癌作用，其功能具有高度的底物和细胞类型依赖性。 本研究的突破性在于，通过系统的分子筛选和功能验证，首次揭示了FBXL2是HER2在HER2-IHC 0乳腺癌细胞中的关键负调控因子。研究发现，在HER2-IHC 0的TNBC细胞中，FBXL2通过其E3连接酶活性，直接结合HER2蛋白的激酶结构域，介导HER2在特定赖氨酸位点（K747）的多聚泛素化，并通过26S蛋白酶体途径促进其降解。更重要的是，FBXL2的膜定位（通过其C端的CaaX基序进行香叶香叶基化修饰）对其发挥降解HER2的功能至关重要。这一发现从分子机制上解释了为何HER2-IHC 0乳腺癌中HER2表达被抑制——FBXL2的持续活跃将HER2维持在极低的蛋白水平，使其无法被T-DXd有效靶向。 【研究的核心科学问题与转化价值】基于上述发现，本研究提出了一个极具创新性的核心科学问题：通过靶向抑制FBXL2，能否上调HER2-IHC 0乳腺癌细胞膜表面的HER2表达，从而将这些原本对T-DXd不敏感的肿瘤转化为敏感型，最终实现T-DXd的有效治疗？ 这一科学问题的意义在于，它跳出了传统上通过基因工程过表达HER2的研究范式，转而探索通过药理学手段调控内源性HER2蛋白稳态的可行性。研究团队进一步开发了脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）递送系统，分别封装了靶向FBXL2的小干扰RNA（siRNA）和小分子抑制剂（如GGTi-2418、酮康唑）。在临床前模型中，无论是通过基因沉默还是小分子药物抑制FBXL2的膜定位，均能有效上调HER2-IHC 0乳腺癌细胞的膜表面HER2表达，并将细胞从“HER2-IHC 0”状态逆转为“HER2-low”状态。与T-DXd联合使用后，在患者来源的类器官（PDOs）和异种移植瘤（PDX/CDX）模型中均观察到了显著且持久的肿瘤消退，甚至达到完全缓解。 【研究的必要性、挑战与展望】开展此项研究具有高度的必要性和紧迫性。首先，从临床需求出发，HER2-IHC 0乳腺癌患者群体庞大（约占TNBC的60%），目前缺乏有效的靶向治疗选择，T-DXd在此类患者中的失败率高，亟需新的治疗策略来改善其预后。其次，从科学理论层面，本研究填补了HER2蛋白降解调控网络中的关键空白，揭示了FBXL2作为核心调控节点的新角色，为理解HER2生物学提供了新视角。最后，从转化医学角度看，本研究提出的“靶向FBXL2联合T-DXd”策略，具有直接的临床转化潜力。由于GGTi-2418和酮康唑均为已知化合物，且LNP递送技术已相对成熟，这为快速推进至临床试验奠定了基础，有望在未来将T-DXd的适用范围扩展至HER2-IHC 0的广泛实体瘤患者。 当然，我们必须辩证地看待这一突破。首先，乳腺癌具有高度的异质性，FBXL2的表达水平和功能在不同患者、不同亚型中可能存在差异，其抑制是否在所有HER2-IHC 0肿瘤中均能有效逆转T-DXd敏感性，仍需在更广泛的患者样本中进行验证。其次，FBXL2本身具有复杂的生物学功能，抑制其活性可能带来脱靶效应或难以预料的副作用，需要在临床前阶段进行充分的安全性评估。此外，从机制到临床应用的转化之路漫长且充满挑战，包括药物的药代动力学优化、最佳联合治疗方案的确定以及大规模临床试验的验证等。 【本研究的创新价值与未来展望】本研究的核心科学问题在于：能否通过靶向调控HER2蛋白降解的关键分子FBXL2，逆转HER2-IHC 0乳腺癌对T-DXd的原发性耐药，从而拓展T-DXd这一高效ADC药物的临床应用范围？ 本研究通过系统的功能基因组学筛选和机制阐明，首次揭示了FBXL2作为HER2的关键负调控因子，在HER2低表达乳腺癌中通过泛素-蛋白酶体途径促进HER2降解，从而介导T-DXd耐药。更重要的是，研究团队不仅停留在机制层面，还探索了利用小分子抑制剂（如GGTi-2418和酮康唑）或RNA干扰技术（siFBXL2）结合靶向递送系统（脂质纳米颗粒，LNPs）来抑制FBXL2功能，从而在临床前模型中成功将HER2-IHC 0的肿瘤转化为对T-DXd敏感的表型，并产生显著的肿瘤抑制效果。 这项研究的意义在于，它为解决HER2低表达/零表达乳腺癌，特别是TNBC这一难治亚型的治疗困境提供了全新的、具有转化潜力的策略。通过靶向FBXL2来“重塑”HER2表达，有望将T-DXd的应用人群从现有的HER2-low扩展至更广泛的HER2-negative患者群体，为无数原本无药可选的患者带来新的希望。尽管从基础发现到临床应用仍有许多挑战，但本研究无疑为乳腺癌的精准治疗开辟了一条极具前景的新路径。关键实验技术结果解析 研究问题与假说 德曲妥珠单抗（T-DXd）作为靶向HER2的抗体偶联药物，对HER2阳性和低表达乳腺癌疗效显著，但在HER2阴性乳腺癌（尤其是HER2-IHC 0型三阴性乳腺癌）中疗效有限，其临床应用面临瓶颈。本研究基于此提出核心假说：通过靶向抑制特定蛋白FBXL2，可能上调HER2表达，从而将HER2阴性乳腺癌转化为对T-DXd敏感的“HER2低表达”状态，为克服耐药提供新策略。 研究方法概述 研究团队综合运用了多种体外与体内模型验证假说。主要方法包括：- 基因水平干预：利用短发夹RNA（shRNA）或siRNA沉默FBXL2基因表达。- 小分子抑制剂筛选：通过虚拟筛选和实验验证，发现并测试了两种小分子抑制剂——GGTi-2418（一种抑制FBXL2膜定位的GGTase I抑制剂）和酮康唑（KCZ）（一种FDA批准的抗真菌药，经分析可结合GGTase I活性位点）。- 靶向递送系统构建：为解决小分子和siRNA在体内稳定性差、靶向性弱的问题，研究团队开发了脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，将siFBXL2、GGTi-2418或KCZ封装其中，以实现肿瘤部位的富集。- 模型体系：研究涵盖了从细胞系（包括多种HER2阴性三阴性乳腺癌细胞系）、患者来源类器官（PDO）到细胞系来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）小鼠模型的多层次验证，并结合临床样本进行相关性分析。 核心结果分析与阐述 1. FBXL2是HER2表达的关键负调控因子，其高表达与T-DXd耐药相关 研究首先在分子层面证实了FBXL2与HER2的调控关系。在HER2阴性三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，蛋白酶体抑制剂能显著提升HER2水平，提示其降解是维持低表达的关键。通过筛选多种E3泛素连接酶，发现沉默FBXL2对HER2蛋白水平的提升效果最为显著（如图1a及扩展数据所示）。临床样本分析进一步支持这一发现，在人类乳腺癌组织芯片中，FBXL2与HER2的蛋白表达呈显著负相关，且FBXL2水平随HER2表达降低而逐步升高（图1b-e）。细胞实验显示，沉默FBXL2不仅提升了HER2总蛋白水平，更关键的是显著增加了HER2在细胞膜表面的表达量（图1h-k），这正是T-DXd发挥药效所必需的靶点定位。 2. 靶向抑制FBXL2可显著增敏HER2阴性乳腺癌对T-DXd的反应 在功能验证上，沉默FBXL2成功将原本对T-DXd耐药（IC50 > 10 μg/ml）的HER2阴性细胞（如MDA-MB-231），转变为对T-DXd敏感（IC50显著下降）的状态（图1l）。这一增敏效应在集落形成实验和其他HER2阴性细胞系中均得到重复验证（扩展数据图1-2）。值得注意的是，该策略不仅适用于三阴性乳腺癌，在部分HER2阴性/低表达的激素受体阳性乳腺癌细胞（如MCF-7）中同样有效，扩大了潜在的受益人群范围。 3. 开发LNP递送系统实现高效肿瘤靶向，为体内应用奠定基础 为将上述发现推向临床应用，研究团队设计了LNP递送系统。siFBXL2@LNP表现出均一的粒径（70-80 nm）、高封装效率和良好的稳定性（扩展数据图3）。体外实验证实，LNP能被乳腺癌细胞高效摄取，并有效逃逸溶酶体，从而成功沉默FBXL2并上调HER2（图2a,b）。关键的体内药代动力学和生物分布研究显示，Cy7标记的siFBXL2@LNP在血液循环中时间更长，并能显著富集于肿瘤组织，而在主要器官中积累极少（图2c-g）。在动物模型中，静脉注射siFBXL2@LNP能有效降低肿瘤内FBXL2表达并提升膜表面HER2水平（图2h,i），为后续联合用药提供了可靠的递送工具。 4. FBXL2通过促进HER2泛素化降解调控其表达，并依赖膜定位发挥功能 机制研究深入揭示了FBXL2的作用方式。FBXL2作为E3泛素连接酶，能与HER2直接结合，并促进其发生K48位连接的多聚泛素化，进而通过蛋白酶体途径降解HER2（图4）。研究进一步发现，FBXL2的膜定位（通过CaaX基序的修饰）对其功能至关重要，膜定位缺陷的突变体（FBXL2-C420S）无法有效降解HER2（图6a,b）。更重要的是，FBXL2的膜定位不仅影响HER2蛋白稳定性，还通过表观遗传调控（如提升H3K4me2/3水平）抑制HER2基因（ERBB2）的转录（扩展数据图6），实现了从转录到蛋白降解的双重负调控。 5. 体内联合治疗诱导HER2阴性肿瘤的显著且持久消退 在多个临床前模型中，靶向抑制FBXL2与T-DXd的联合治疗展现出惊人的抗肿瘤效果。- 在siFBXL2@LNP联合T-DXd治疗中：无论是CDX还是PDX模型，单独使用任何一种均效果甚微，但联合治疗诱导了肿瘤的快速且持续消退，完全缓解率（CR）高达90%（CDX）和83%（PDX），并显著延长了荷瘤小鼠的生存期（图3）。- 在GGTi-2418@LNP和KCZ@LNP联合T-DXd治疗中：这两种小分子抑制剂同样能通过阻断FBXL2膜定位来上调HER2。与siRNA不同，GGTi-2418和KCZ本身具有一定的抗肿瘤活性。联合T-DXd后，在CDX和PDX模型中均观察到肿瘤的几乎完全根除（图7, 图8）。KCZ作为已上市药物，其LNP制剂联合T-DXd同样显示出强大的肿瘤抑制效果。 与结论 本研究系统阐明了靶向抑制FBXL2可克服HER2阴性乳腺癌对T-DXd耐药的可行性与有效性。通过上调HER2表达，将HER2阴性肿瘤转化为对T-DXd敏感的“HER2低表达”状态。研究不仅揭示了FBXL2通过泛素化降解和转录抑制双重机制负调控HER2的关键作用，更创新性地利用LNP递送系统，实现了siRNA及小分子抑制剂（GGTi-2418、KCZ）的肿瘤靶向递送。在临床前模型中，无论是通过基因沉默还是小分子抑制剂阻断FBXL2，与T-DXd的联合治疗均能诱导HER2阴性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）的显著肿瘤消退，为解决HER2阴性肿瘤对T-DXd不响应的临床难题提供了全新的治疗策略。 尤其是利用FDA批准药物KCZ的潜在转化路径，为未来临床开发奠定了坚实的基础。图注翻译 图 1 | FBXL2的沉默导致HER2在质膜上的表达增加，并使HER2-0 TNBC细胞对T-DXd敏感。(A) TNBC细胞（MDA-MB-231、MDA-MB-468、Hs578T、SUM159或HCC1806）分别用MG132（10 μM）处理10小时或氯喹（CLQ，45 μM）处理36小时后进行蛋白质印迹分析。p21和LC3B分别用作MG132和CLQ处理的阳性对照。(B) HER2阳性乳腺癌细胞系SKBR3、HER2低表达乳腺癌细胞系MDA-MB-453以及TNBC细胞（MDA-MB-231、MDA-MB-468、Hs578T或SUM159）进行蛋白质印迹分析。(C-E) 含有人类乳腺癌标本（n=74）的组织微阵列（TMA）切片进行免疫组化（IHC）检测以测试HER2和FBXL2的表达，随后进行基于秩的逆正态变换后的双尾皮尔逊相关分析。IHC检测的数据通过平均光密度（AOD）进行量化，并以均值±标准误表示。(F, G) 稳定表达针对FBXL2的短发夹RNA（shRNA，1或2）或对照（-）的TNBC细胞（MDA-MB-231和MDA-MB-468）进行蛋白质印迹分析。MDA-MB-453（HER2-2+）或MDA-MB-175（HER2-1+）细胞用作对照(F)。来自三次独立实验的HER2蛋白表达水平已量化。数据以均值±标准差表示(G)。(H-J) MDA-MB-231或MDA-MB-468稳定细胞，如图所示，进行流式细胞术分析。MDA-MB-453（HER2-2+）细胞用作对照(H和I)。HER2的平均荧光强度（MFI）已量化，来自三次独立实验的数据以均值±标准差表示(J)；HER2–APC，HER2–别藻蓝蛋白。(K) MDA-MB-231稳定细胞进行胞浆（CYTO）和质膜（PM）分离，随后进行蛋白质印迹分析。GAPDH和Na/K-ATPase分别用作胞浆和质膜的上样对照。(L) 乳腺癌细胞（SKBR3、MDA-MB-453、MDA-MB-231或MDA-MB-468稳定细胞）用IgG-DXd或T-DXd处理7天，并进行MTS分析以确定IC50。来自三次独立实验的数据以均值±标准差表示。图中的印迹是两次(A和B)或三次(F和K)独立实验的代表性结果。统计分析采用单因素(D, G和J)和双因素(L)方差分析及Tukey多重比较检验；NS，无显著性差异。 图 2 | 用于递送siFBXL2至TNBC的脂质纳米颗粒（LNPs）工程化。(A, B) 用LNP（-）、siCtrl@LNP或siFBXL2@LNP转染MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞24小时后进行蛋白质印迹分析(A)，相关蛋白表达水平已量化。来自三次独立实验的数据以均值±标准差表示(B)。(C, D) Cy7-siFBXL2和Cy7-siFBXL2@LNP在静脉注射至小鼠尾静脉后血液中的近红外荧光（NIRF）图像(C)和量化荧光强度(D)，显示其药代动力学特征。数据以均值±标准误表示（n=4/组）。(E-G) Cy7-siFBXL2@LNP（0.5 mg/kg体重）在MDA-MB-231荷瘤小鼠体内不同时间静脉给药后的生物分布(E)，24小时后的肿瘤和主要器官(F)及荧光强度量化(G)。数据以均值±标准误表示（n=4/组）。(H, I) 携带MDA-MB-231来源的异种移植瘤的小鼠按实验方案（扩展数据图4b）每两天静脉注射siFBXL2@LNP或siCtrl@LNP（0.5 mg/kg体重）三次。处死小鼠，解剖肿瘤并进行IHC分析(H)。数据通过AOD量化，以均值±标准误表示(I；n=4/组)。(J, K) HER2-0 TNBC患者来源类器官（PDOs）用siFBXL2@LNP或siCtrl@LNP处理24小时，随后用T-DXd或对照IgG-DXd处理7天。显示两个PDOs的代表性图像。通过CellTiter-Luminescent细胞活力测定法确定细胞活力。来自三次实验的数据以均值±标准差表示。统计分析采用未配对双尾t检验(D和I)或单因素方差分析及Tukey多重比较检验(B, G, J和K)。 图 3 | 联合siFBXL2@LNP和T-DXd治疗诱导HER2-0细胞来源和患者来源异种移植瘤的稳健且持久的消退。(A) 药物给药方案示意图。(B-D) 携带MDA-MB-231异种移植瘤（约50 mm³；n=5/组）的小鼠静脉注射siFBXL2@LNP或siCtrl@LNP（0.5 mg/kg体重，每两天三次）和T-DXd或IgG-DXd（4 mg/kg体重，一次），如图所示。肿瘤照片(B)、肿瘤生长曲线(C)和肿瘤重量(D)如图所示。数据以均值±标准误表示。(E, F) MDA-MB-231肿瘤进行IHC分析和TUNEL染色。显示代表性图像(E)。染色阳性细胞被量化，数据以均值±标准误表示(F；n=5（对照组、siFBXL2@LNP组和T-DXd组）和n=4（siFBXL2@LNP+T-DXd组）)。(G, H) 携带MDA-MB-231异种移植瘤（约180 mm³）的小鼠按所示组合静脉注射各种治疗。在该过程中，一个疗程包括给予siFBXL2@LNP或siCtrl@LNP（0.5 mg/kg体重）每两天三次，以及给予T-DXd或IgG-DXd（4 mg/kg体重）一次。治疗持续直至肿瘤达到1,500 mm³（伦理终点）或0 mm³（完全缓解，CR）。肿瘤体积数据(G)和生存曲线(H)如图所示。siFBXL2@LNP+T-DXd组合组中的一只小鼠在第155天因癌症无关的自然原因死亡。数据以均值±标准误表示（n=10/组）。(I-L) 携带TNBC PDX肿瘤的小鼠按指示静脉注射(I)。肿瘤照片(J)、肿瘤重量(K)和肿瘤生长曲线(L)如图所示。数据以均值±标准误表示（对照组、siFBXL2@LNP组和T-DXd组n=5，siFBXL2@LNP+T-DXd组n=6）。统计分析采用未配对双尾t检验(H)和单因素(D, F和K)或双因素(C, G和L)方差分析及Tukey多重比较检验。 图 4 | FBXL2与HER2结合并促进HER2蛋白酶体降解。(A) SKBR3（HER2-IHC 3+）或MDA-MB-453（HER2-IHC 2+）稳定细胞表达靶向FBXL2的shRNA（1或2）或对照（-）后进行蛋白质印迹分析。(B) SKBR3或MDA-MB-453稳定细胞表达HA–FBXL2WT（野生型）、HA–FBXL2∆F（缺失F-box结构域）或对照（-）后进行蛋白质印迹分析。(C, D) SKBR3或MDA-MB-453稳定细胞表达HA–FBXL2或载体对照（Vec），用50 μg/ml放线菌酮（CHX）处理指定时间后进行蛋白质印迹分析(C)。HER2蛋白水平被量化，数据已绘制。来自两次独立实验的数据已呈现(D)。(E, F) SKBR3或MDA-MB-453稳定细胞表达HA–FBXL2，用10 μM MG132处理10小时或45 μM CLQ处理36小时后进行蛋白质印迹分析。(G, H) SKBR3细胞用10 μM MG132处理10小时后进行内源性免疫沉淀（IP）及蛋白质印迹分析。图中的印迹是两次独立实验的代表性结果；IB，免疫印迹。(I, J) SKBR3细胞稳定表达HA–FBXL2或Flag–HER2，用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(K) HEK293T细胞共转染His–ubiquitin、Flag–HER2和shCtrl或shFBXL2（1或2）表达质粒24小时。然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(L) HEK293T细胞共转染His–ubiquitin、Flag–HER2和HA–FBXL2WT或HA–FBXL2∆F表达质粒24小时。然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(M) HEK293T细胞共转染Flag–HER2、HA–FBXL2和野生型His–ubiquitin、His–ubiquitin-K48突变体或His–ubiquitin-K63突变体表达质粒24小时。然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(N) 进行了体外泛素化实验。反应混合物进行蛋白质印迹分析。图(A, B, E, F和I–N)是三次独立实验的代表性结果。 图 5 | FBXL2与HER2的R814结合，促进HER2 K747位点的多聚泛素化。(A) 本研究中使用的FBXL2缺失突变体示意图。(B) HEK293T细胞共转染Flag–HER2和野生型HA–FBXL2或指定的HA–FBXL2突变体表达质粒24小时。然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(C) 本研究中使用的ERBB2缺失突变体示意图；ECD，胞外域；TM，跨膜域；JM，近膜域。(D, E) HEK293T细胞共转染HA–FBXL2和野生型Flag–HER2或指定的Flag–HER2突变体表达质粒24小时。然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(F) HEK293T细胞共转染指定表达质粒24小时后进行蛋白质印迹分析。(G–I) HEK293T细胞共转染指定表达质粒24小时，然后用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(J, K) HEK293T细胞共转染指定表达质粒24小时。然后进行蛋白质半衰期测定(J)。量化后的HER2蛋白水平已绘制，来自两次独立实验的数据已呈现(K)。图(B, D和E–I)是三次独立实验的代表性结果；WT，野生型。 图 6 | FBXL2-C420S（靶向质膜缺陷）无法促进HER2降解，且GGTi-2418通过抑制FBXL2膜定位使HER2-0 TNBC细胞对T-DXd治疗敏感。(A) HEK293T细胞共转染指定表达质粒24小时，用10 μM MG132处理10小时后进行IP及蛋白质印迹分析。(B, C) SKBR3或MDA-MB-453稳定细胞表达HA–FBXL2WT、HA–FBXL2-C420S或对照（-），进行蛋白质印迹分析(B)或RT–qPCR检测(C)。RT–qPCR检测的数据来自三次独立实验，以均值±标准差表示。(D, E) MDA-MB-231细胞用指定剂量的GGTi-2418处理或处理指定时间后进行蛋白质印迹分析。(F–H) MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用15 μM GGTi-2418处理16小时。然后进行蛋白质印迹分析(F和G)。MDA-MB-453或MDA-MB-175细胞用作阳性对照。HER2蛋白水平被量化，来自三次独立实验的数据以均值±标准差表示(H)。(I–K) MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用15 μM GGTi-2418处理16小时后进行流式细胞术分析(I和J)。HER2的平均荧光强度（MFI）已量化，来自三次独立实验的数据以均值±标准差表示(K)。(L) MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用15 μM GGTi-2418处理16小时后进行胞浆和质膜分离，随后进行蛋白质印迹分析。MDA-MB-453或MDA-MB-175细胞用作阳性对照。(M) 在用15 μM GGTi-2418预处理16小时后，MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用指定剂量的T-DXd或IgG-DXd处理6–7天，并通过MTS分析进行检测。数据以均值±标准差表示。(N, O) MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用15 μM GGTi-2418预处理16小时，随后用10 μg/ml T-DXd或IgG-DXd孵育14-21天后进行集落形成实验。数据以均值±标准差表示；比例尺，1 cm。统计分析采用单因素(C, H, K和O)或双因素(M)方差分析及Tukey多重比较检验。图(A, B和D–G)是三次独立实验的代表性结果。 图 7 | GGTi-2418@LNP联合T-DXd治疗诱导HER2-0 TNBC异种移植瘤的显著消退。(A) 携带MDA-MB-231肿瘤（50-100 mm³，n=3/组）的小鼠静脉注射LNP（-；等量）或GGTi-2418@LNP（20 mg/kg体重，每天一次，两次）按照实验方案（扩展数据图7j）进行。然后处死小鼠，肿瘤进行胞浆和质膜分离，随后进行蛋白质印迹分析。(B, C) PDOs用GGTi-2418@LNP或LNP处理24小时后，用T-DXd或IgG-DXd孵育7天。显示PDOs的代表性图像(B)。通过CellTiter-Luminescent细胞活力测定法确定细胞活力。来自三次实验的数据以均值±标准差表示(C)。(D–J) 携带MDA-MB-231或MDA-MB-468肿瘤的小鼠静脉注射LNP（-）或GGTi-2418@LNP（20 mg/kg体重，每天一次，两次）和T-DXd或IgG-DXd（4 mg/kg体重，一次），按照实验方案进行(D)。肿瘤照片(E和H)、肿瘤生长曲线(F和I)和肿瘤重量(G和J)显示。数据以均值±标准误表示。(K–P) 携带TNBC PDX肿瘤（PDX1，n=5/组；PDX2，n=6/组）的小鼠按所示方案静脉注射药物（扩展数据图8a, b）。每3天测量一次肿瘤体积。肿瘤照片(K和N)、生长曲线(L和O)和肿瘤重量(M和P)显示。数据以均值±标准误表示。统计分析采用单因素(C, G, J, M和P)或双因素(F, I, L和O)方差分析及Tukey多重比较检验。 图 8 | KCZ@LNP阻断FBXL2的膜定位，KCZ@LNP联合T-DXd诱导HER2-0 TNBC异种移植瘤的显著消退。(A) GGTi-2418或KCZ与GGTase I分子对接模型的化学结构。咪唑基用红圈标出。(B, C) MDA-MB-231细胞用KCZ处理指定剂量(B)或时间(C)后进行蛋白质印迹分析。图中的印迹是三次独立实验的代表性结果。(D, E) MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞用12.5 μM（6.64 μg/ml）KCZ处理48小时后进行蛋白质印迹分析(D)。MDA创新特色 【研究背景与核心发现】发表于《Nature Cancer》的一项突破性研究揭示，靶向抑制F-box蛋白FBXL2可显著增强HER2阴性乳腺癌细胞对德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan, T-DXd）的敏感性。该研究发现，FBXL2通过促进HER2蛋白的泛素化降解，维持HER2低表达状态，从而限制T-DXd的疗效。通过小分子抑制剂或脂质纳米颗粒（LNP）介导的FBXL2抑制，可有效上调HER2表达，将HER2免疫组化0分（HER2-IHC 0）的肿瘤转化为HER2低表达状态，进而实现对T-DXd的响应。 【创新机制：FBXL2作为HER2降解的关键调控因子】研究首次证实FBXL2是HER2信号通路中的一个负调控因子。机制研究表明，FBXL2作为E3泛素连接酶，通过其LRR结构域与HER2的激酶域结合，识别HER2的精氨酸814（R814）位点，进而促进HER2在赖氨酸747（K747）位点的K48连接多聚泛素化，最终导致HER2通过蛋白酶体途径降解。此外，FBXL2的膜定位（依赖其CaaX模体的异戊烯化修饰）对其调控HER2的稳定性及ERBB2基因转录抑制均至关重要。这一发现揭示了HER2蛋白稳态调控的新机制，为理解HER2阴性乳腺癌的耐药性提供了分子基础。 【治疗策略拓展：小分子抑制剂与LNP递送系统的协同作用】研究团队筛选并验证了两种FBXL2膜定位抑制剂：GGTi-2418（GGTase I抑制剂）和已获批的抗真菌药酮康唑（ketoconazole, KCZ）。两者均可通过阻断FBXL2的膜定位，显著提升HER2-IHC 0乳腺癌细胞的HER2表达水平，使其对T-DXd的敏感性提高数倍。为克服小分子药物体内稳定性差的问题，研究创新性地开发了脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。该系统能高效封装GGTi-2418、KCZ或siFBXL2，并实现肿瘤组织的靶向富集。在HER2-IHC 0的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系、患者来源类器官（PDO）及异种移植瘤（CDX/PDX）模型中，联合应用LNP递送的抑制剂与T-DXd均诱导了肿瘤的显著消退，部分模型达到完全缓解（CR），且未观察到明显毒性。这为将T-DXd的适应症从HER2阳性/低表达乳腺癌拓展至HER2阴性乳腺癌提供了可行的临床转化路径。 【临床转化价值】本研究的核心价值在于将HER2阴性乳腺癌（尤其是HER2-IHC 0亚型）这一传统上对T-DXd不敏感的群体，转化为潜在的治疗受益者。通过靶向FBXL2，不仅逆转了HER2的低表达状态，还为克服肿瘤异质性导致的耐药性提供了新策略。鉴于T-DXd已获批用于HER2阳性及低表达乳腺癌，并在多种实体瘤中开展临床试验，该联合策略有望为更广泛的HER2表达谱患者带来治疗希望。此外，KCZ作为FDA已批准药物，其与LNP的结合应用可能加速该策略的临床验证进程。 样本来源 ：HER2-0型三阴性乳腺癌（TNBC）手术或活检组织，经病理验证HER2免疫组化（IHC）评分为0。组织处理 ：新鲜肿瘤组织经机械剪切后，使用胶原酶（如胶原酶IV）和透明质酸酶进行酶解消化，以获得单细胞悬液或微组织块。培养体系 ：将消化后的细胞与基底膜基质（如Matrigel）混合，接种于预涂Matrigel的96孔板中。使用专用类器官培养基（如AimingMed或K2 Oncology的培养基），配方包含基础培养基（如DMEM/F12）、生长因子（EGF, FGF, Noggin等）、Rho激酶抑制剂（Y-27632）及抗生素。培养基每2-4天更换一次。培养条件 ：在37°C、5% CO₂的加湿培养箱中培养，直至类器官生长至直径70-100μm。药物处理与检测 ：预处理 ：类器官用实验制剂（如siFBXL2@LNP、GGTi-2418@LNP或KCZ@LNP）预处理24-48小时。联合治疗 ：加入T-DXd（10 μg/ml）或IgG-DXd对照，培养6-8天。 活力检测：使用CellTiter-Glo®发光法细胞活力检测试剂盒（CellTiter-Luminescent cell viability assay）定量测定类器官内ATP含量，转化为荧光信号，评估细胞活性。通过对比实验组与对照组的发光值，计算相对抑制率。 脂质纳米颗粒（LNP）的制备与表征 LNP配方：采用微流控混合技术制备。有机相（乙醇）溶解阳离子/可电离脂质（DLin-MC3-DMA）、磷脂（DSPC）、胆固醇和PEG修饰磷脂（mPEG2000-DSPE），摩尔比为50:37.5:10:2.5。水相为溶解在柠檬酸缓冲液（pH 4.0）中的siRNA（或小分子药物如GGTi-2418、KCZ）。混合与纯化 ：有机相与水相（体积比1:3）通过微流控装置（流速12 ml/min）快速混合。所得混合物通过透析和超滤去除残留乙醇，最终得到包载siRNA或小分子药物的LNP悬浮液（siFBXL2@LNP、GGTi-2418@LNP、KCZ@LNP）。表征 ：粒径与多分散指数（PDI） ：使用动态光散射仪（如Zetasizer Nano ZS90）测定，目标粒径为60-80 nm，PDI < 0.2。形态 ：通过透射电子显微镜（TEM，如JEM-2100Plus）观察，使用2%磷钨酸负染色，确认球形形态。包封率 ：siRNA包封率通过Quant-iT RiboGreen RNA荧光试剂盒测定，通常>90%。小分子药物包封率通过高效液相色谱（HPLC，如SHIMADZU LC-2050C）测定。 稳定性：在4°C下储存至少28天，定期监测粒径和PDI的变化。 体内药代动力学与生物分布研究 动物模型：BALB/c裸鼠皮下接种MDA-MB-231乳腺癌细胞，形成移植瘤（约100 mm³）。标记与给药 ：Cy7荧光标记的siFBXL2或Cy7-siFBXL2@LNP，或未标记的GGTi-2418@LNP，经尾静脉注射（i.v.）。数据采集 ：药代动力学（PK） ：注射后不同时间点（如1, 6, 12, 24小时）采集血液样本。对于Cy7标记物，使用IVIS Lumina III成像系统进行近红外荧光（NIRF）成像和定量分析。对于小分子药物（如GGTi-2418），血液经离心、蛋白沉淀（使用乙腈）处理后，通过HPLC检测药物浓度，计算半衰期（t1/2）、清除率（CL）和药时曲线下面积（AUC）。 生物分布：在预设时间点处死动物，采集肿瘤及主要器官（心、肝、脾、肺、肾）。对于Cy7标记物，进行离体NIRF成像和荧光强度定量。对于小分子药物，器官组织经匀浆和蛋白沉淀后，通过HPLC测定药物浓度，评估肿瘤靶向富集效率。 蛋白相互作用与泛素化分析 免疫共沉淀（Co-IP）：细胞处理 ：用蛋白酶体抑制剂MG132（10 μM）处理细胞10小时，以稳定泛素化蛋白。裂解与孵育 ：细胞经EBC裂解缓冲液（含蛋白酶抑制剂）裂解。针对过表达蛋白（如HA-FBXL2、Flag-HER2），使用抗HA磁珠或抗Flag M2亲和凝胶进行免疫沉淀。针对内源性蛋白，使用抗FBXL2或抗HER2抗体预孵育，再结合Protein A/G磁珠。洗脱与检测 ：洗涤后，沉淀物通过Western blotting检测目标蛋白（如HER2、FBXL2）的相互作用。泛素化分析 ：体内泛素化 ：HEK293T细胞共转染Flag-HER2、HA-FBXL2（野生型或F-box突变体ΔF）及His-泛素质粒。用MG132处理后裂解细胞，用抗Flag或抗HA珠进行IP，Western blotting检测His-泛素信号，确认HER2的多聚泛素化水平。体外泛素化 ：从MG132处理的细胞中免疫沉淀HA-FBXL2或HA-FBXL2ΔF蛋白，与纯化的HER2蛋白、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素和ATP在体外反应体系中孵育。反应产物经Western blotting检测HER2的泛素化修饰。 泛素链类型：使用His-泛素（野生型、K48R突变型或K63R突变型）质粒，通过Co-IP检测K48或K63连接的泛素链。 体内抗肿瘤疗效评估（CDX/PDX模型） 模型建立：细胞系衍生异种移植（CDX）模型 ：将MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞（1×10⁶–5×10⁶细胞）与基质胶混合，皮下接种于雌性BALB/c裸鼠右侧背部。患者来源异种移植（PDX）模型 ：取HER2-0 TNBC患者手术组织，切成1 mm³小块，皮下植入裸鼠或NSG（免疫缺陷）小鼠体内进行传代。治疗方案 ：当肿瘤体积达到50-180 mm³时，开始治疗。尾静脉注射给予：(1) siFBXL2@LNP（0.5 mg/kg，每2天一次，共3次）；(2) GGTi-2418@LNP（20 mg/kg，每天一次，共2次）；(3) KCZ@LNP（10 mg/kg，每天一次，共2次）；(4) T-DXd（4 mg/kg，单次）。对照组注射相应LNP或IgG-DXd。治疗周期根据研究设计设定，直至肿瘤达到伦理终点（约1500 mm³）或完全消退（CR）。疗效监测 ：肿瘤体积 ：每3天用游标卡尺测量长径（L）和短径（W），按公式V = (L × W²)/2计算体积，绘制生长曲线。组织学分析 ：治疗终点处死动物，肿瘤组织经固定、石蜡包埋、切片。进行：免疫组化（IHC） ：检测Ki67（增殖标记）、cleaved caspase-3（凋亡标记）、HER2、FBXL2等蛋白表达。TUNEL染色 ：使用TUNEL试剂盒检测DNA断裂，评估细胞凋亡。H&E染色 ：评估主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的组织病理学变化，评估安全性。 生存分析：记录动物死亡时间，绘制Kaplan-Meier生存曲线，进行log-rank检验。 虚拟筛选与分子对接 靶点模型构建：由于GGTase I（GGTase I）缺乏晶体结构，使用AlphaFold预测GGTase I β亚基结构，并参考已知的法尼基转移酶（PDB: 3E37）结构，通过MODELLER软件构建GGTase I α/β复合物模型，再进行能量优化（Gromacs）。虚拟筛选平台 ：使用DrugRep虚拟筛选平台，对FDA批准的药物库（DrugBank v5.1.11，2,614个药物）进行筛选。筛选策略 ：基于配体 ：以已知抑制剂GGTi-2418为模板，进行相似性搜索。基于结构 ：使用AutoDock Vina软件，将每个药物分子对接到GGTase I活性位点（含Zn²⁺离子）。筛选标准包括：药物能与活性位点形成配位键（如通过咪唑基团）并具有高对接亲和力。 结果验证：对虚拟筛选出的前5名候选药物（KCZ、尼洛替尼、非尼达唑、毛果芸香碱、唑来膦酸）进行体外实验验证，检测其对HER2表达的影响及与T-DXd的协同作用。 类器官技术：您可以将类器官想象为肿瘤的“微型副本”。它们是在实验室中从患者肿瘤组织培养出来的3D细胞团，保留了原始肿瘤的基因特征和结构复杂性。与传统的2D细胞培养相比，类器官能更真实地模拟体内肿瘤微环境，因此在药物筛选中预测临床反应的准确性更高，被誉为“患者替身”。脂质纳米颗粒（LNP） ：LNP是一种像“快递包裹”一样的纳米载体。它由脂质外壳包裹核酸或小分子药物，能保护药物不被血液中的酶降解，并通过增强的渗透和滞留（EPR）效应，在肿瘤部位富集。其“可电离脂质”成分在血液中呈中性（减少毒性），进入肿瘤细胞后酸化释放内容物，实现高效递送。mRNA新冠疫苗的成功就是LNP技术应用的典范。虚拟筛选 ：这是一种“计算机模拟药物筛选”方法。就像在数百万种药物中用超级计算机进行“虚拟对接实验”，预测哪些药物分子能像钥匙一样精确地插入目标蛋白（GGTase I）的“锁孔”中，从而快速锁定候选药物，大大缩短新药研发的周期和成本。 Targeted inhibition of FBXL2 confers susceptibility of HER2-negative breast cancer to trastuzumab deruxtecanNature Cancer2024年11月23日（接收日期，根据在线发表惯例推断）10.1038/s43018-025-01112-zMengmeng Niu，四川大学生命科学学院本研究揭示靶向抑制FBXL2可提升HER2阴性乳腺癌对德曲妥珠单抗的敏感性，为HER2-0亚型肿瘤提供了新的治疗策略。 © SCIENTIFIC 如果你想在此显示您的广告信息，请联系我们。  /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 欢迎关注更多科学矩阵账号获取更多资讯~ 合作品牌 2026年度 欢迎找到组织 类器官创新计划组织（Innovations in organoids organization）是由来自中国科学院、北京大学、清华大学、复旦大学和浙江大学等多个顶级研究机构的头部研究团队组织发起的，完全公益的，学术与研究技术交流合作组织，成员主要由来自类器官行业内的企业高管、技术经理、高级PI等构成。加入“类器官创新计划”后，您将以极低的成本实现类器官资源的互换与共享，基于肠道类器官和类器官创新计划组织微信公众号平台，您将获得来自全行业的赋能与指导，进行标准化的类器官制备与检测，保证您的研究顺利且高质量开展。我们会将你纳入本组织“技术研发”、“开源公益”和“产品服务”等多个微信群，这样您能够与所有参与计划的成员及时沟通，您所有的类器官问题都能最及时的得到解答和帮助，互换类器官品系和干细胞研究工具资源，解决技术难题，获得技术支持。我们已有上万个来自全国顶级类器官研究机构、大学和企业的注册认证会员，大家一起为类器官事业发展点燃星星之火，推动类器官产业发展壮大。我们还建立了AI知识问答和开源类器官分析工具等多个公益项目为类器官研究提供帮助，构建开放包容的领域生态。在这里,我们敢为人先，始终积极寻求更新类器官更优的解决方案，勇于突破经验与预想的界限，致力打造科学卓越的行业新标准。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn   组织愿景 1.共建开放协作生态：搭建行业资源共享平台，促进技术互通与经验共享，降低类器官研究门槛。 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