INT-2104

关注并星标CPHI制药在线近日，阿斯利康宣布，已正式完成对细胞疗法公司EsoBiotec的收购，双方于今年3月达成最终协议，阿斯利康将以高达10 亿美元的总对价收购 EsoBiotec，其中包括4.25亿美元前期付款和5.75亿美元里程碑付款。交易完成后，EsoBiotec将成为阿斯利康的全资子公司。       EsoBiotec成立于2020年，是一家比利时生物技术公司，同时也是一家体内细胞疗法（体内CAR-T）新锐企业。尽管员工不到20人，但曾累计融资2200万欧元（约1.73亿元）。阿斯利康收购该公司，意味着在肿瘤免疫治疗领域再布下一棋，同时也预示着体内CAR-T疗法将迎来爆发期。CAR-T疗法新势力——体内CAR-TCAR-T疗法作为免疫治疗的革命性疗法，已在血液瘤领域取得了较大进展。但由于传统CAR-T疗法需要提取出患者T细胞，在体外对其进行基因改造和扩增，并再次输入患者体内，整个过程繁杂且成本高昂，大大限制了临床应用。因此业界从未停止寻找新的细胞疗法技术，如通用型CAR-T、双靶点CAR-T，以及体内CAR-T等。体内CAR-T（in vivo CAR-T）简单来说，就是通过将CAR（嵌合抗原受体）分子直接递送到患者体内的T细胞，使其转变为具有抗肿瘤活性的CAR-T细胞。该技术直接跳过体外培养过程，在患者体内完成对CAR-T细胞的基因改造以及激活等，大幅简化了CAR-T的制备流程并降低成本，治疗周期也从数周缩短至数天，因此被称为CAR-T疗法新势力。阿斯利康此次收购的EsoBiotec便是一家体内CAR-T疗法先驱公司，其核心技术是独有的工程纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台。该平台利用高度靶向的慢病毒作为载体，能将遗传指令准确传递至特定免疫细胞（如 T 细胞），无需繁琐的体外细胞采集与处理过程，在体内高效地将 T 淋巴细胞重编程为具有特定功能的细胞，以实现对癌症等疾病的治疗。同时患者无需进行淋巴细胞清除，10分钟内即可完成给药，大大减轻了患者负担。基于该平台研发的ESO-T01，是一款针对多发性骨髓瘤的靶向BCMA的体内CAR-T疗法，ENaBL平台可将T细胞编程为 BCMA CAR-T细胞，使其精准识别并紧密结合表达BCMA的肿瘤细胞，激活免疫反应以杀伤肿瘤。2025年1月，以ESO-T01为基础的多发性骨髓瘤的临床试验已有第一位患者接受治疗。研究人员表示，ESO-T01的初步临床观察表明，ESO-T01安全性良好且疗效令人鼓舞，药代动力学特征与自体细胞外CAR-T疗法相当。伴随阿斯利康的入局，体内CAR-T的热度被点燃。事实上，国内外已有多家药企布局此赛道。众多药企抢滩，体内CAR-T还有哪些挑战在阿斯利康之前，已有多家药企开展体内CAR-T相关研究。2024年1月，艾伯维和Umoja Biopharma达成合作协议，两家公司将利用Umoja专有的VivoVec平台，在肿瘤学领域开发多个原位生成的CAR-T细胞治疗候选药物。该交易总额可能超过14亿美元。VivoVec平台可将第三代慢病毒载体基因递送技术与一种新型的T细胞靶向和活化表面复合物相结合，在患者体内就能制造CAR-T细胞。2024年2月， 安斯泰来子公司Xyphos Biosciences宣布，与Kelonia公司达成合作协议，两家公司将Kelonia公司的iGPS 与 Xyphos 的ACCEL技术相结合，共同开发体内CAR-T细胞疗法，交易总金额接近8亿美元。2024年7月，海外Biotech—Interius BioTherapeutics宣布，旗下体内CAR-T疗法INT2104已获得澳大利亚治疗用品管理局批准开展I期临床试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。INT2104靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并传递CAR转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。国内济因生物、虹信生物、星锐医药等也在体内CAR-T赛道有布局。与传统CAR-T相比，体内CAR-T不需要收集患者自身或供体细胞，避免了相关的细胞生产时间滞后、离体细胞在输送回患者之前需经外部修饰的生产挑战，具有治疗可及性提高、生产周期缩短、成本降低等优势，并避免了某些因体外培养带来的细胞衰竭或污染风险。对于患者来说，使用体内CAR-T产品之前，无需清淋，进而保留完整的免疫系统，且体内 CAR-T 耗竭更少，有可能获得更为显著的抗癌效果。而且在成本方面，体内CAR-T技术有望将成本降至传统CAR-T的十分之一。      尽管优势明显，且体内CAR-T已成为CAR-T研发的主流方向，但它依然是一门十分前沿的技术，技术上，靶向递送系统的精准性有待进一步提升，以避免基因插入非目标细胞，引发不可预测的毒副作用。临床研究上，体内 CAR-T 作为一种新的技术，临床试验设计更复杂，监管政策尚需进一步完善。总之，载体相关毒性、基因插入突变风险、体内不可控的细胞扩增等安全性问题，仍需要重视。总的来说，该技术后续仍有极大的不确定性，但其商业化前景值得期待，并且该赛道很快将迎来产品爆发期。参考来源：      1.各企业官网    2.https://news.abbvie.com/2024-01-04-AbbVie-and-Umoja-Biopharma-Announce-Strategic-Collaboration-to-Develop-Novel-In-Situ-CAR-T-Cell-Therapies  3.https://interiusbio.com/2024/07/interius-biotherapeutics-receives-hrec-approval-and-ctn-clearance-from-the-tga-to-commence-a-phase-1-clinical-trial-for-its-first-in-class-in-vivo-car-therapeutic-for-b-cell-malignancies-will-initiate/END【企业推荐】智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

接受CAR-T治疗的患者，体内的T细胞会被采集并改造成靶向肿瘤的细胞，而被重新回输体内。这种方法在一些血液瘤中已经取得了令人瞩目的疗效，但其高昂的价格、技术难度和较长的生产周期使许多患者无法企及，这促使科研人员探索在体内产生CAR-T细胞的方法，希望细胞治疗这种昂贵的癌症疗法能在未来变得更易获得。在备受期待的研究中，澳大利亚的癌症患者将很快接受一种新型细胞疗法，旨在将他们自己的免疫细胞转化为大量抗癌战士。这项试验由Interius Biotherapeutics公司领衔，将首次测试被称为体内CAR-T疗法的技术。目前已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人类研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以进行其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。研究人员一直希望这种方法能够提供一种更便宜、更安全、更可扩展的细胞疗法版本，这种疗法已经治愈了一些血癌患者，但对许多人来说仍然遥不可及。Interius计划在2024年第四季度开始试验，并有望在2025年第一季度实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。Interius即将进行的1期试验INVISE将评估单次INT2104输注在难治性/复发性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性。这项全球性的试验采用两部分、多中心、开放标签、单剂量设计，剂量递增部分旨在确定试验和未来研究中使用的INT2104剂量。▲INT2104在临床前模型中展现积极肿瘤消除效果（图片来源：参考资料[2]）临床前实验结果显示，在系统性淋巴瘤小鼠模型中，单次静脉输注广泛剂量范围的INT2104可实现肿瘤完全消除。该公司专有病毒载体能够在小鼠体内直接生成特异性杀伤恶性B细胞的CAR-T细胞和CAR-NK细胞。在未进行化疗预处理的非人灵长类动物中，单次载体输注后观察到显著的B细胞耗竭且没有观察到药物毒性，其中一只动物的B细胞耗竭效果已持续超过6个月。▲INT2104设计示意图（图片来源：参考资料[2]）INT2104是一种在研慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并传递CAR转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。传统的CAR-T细胞疗法通过从患者体内提取T细胞，在实验室中进行基因改造，然后再输回患者体内。这一过程既昂贵又复杂。然而，体内CAR-T疗法的目标是直接在患者体内进行基因改造，简化整个治疗流程。这不仅能大幅降低成本，还能减少与细胞提取和培养相关的风险和时间。这种新方法如果成功，将极大地改变癌症治疗的现状，使更多患者受益。研究团队充满信心，希望通过此次临床试验验证其安全性和有效性，为癌症治疗开辟新的道路。什么是体内细胞疗法，它是如何工作的?构建CAR-T疗法是一项精细而费力的工作。医生必须首先抽出病人的白细胞，然后将其冷冻并运送到实验室。在那里，科学家们通过添加一种新的受体基因来改变T细胞，这种受体被称为嵌合抗原受体(CAR)，它可以帮助T细胞抓住癌细胞表面的蛋白质。这些经过强化的T细胞被多次增殖、冷冻，并在整个过程开始后大约两到三周重新注入患者体内。例如，在Kymriah中，T细胞被修饰以锁定一种名为CD19的蛋白质，这种蛋白质在白血病和淋巴瘤的癌性B细胞上表达。相比之下，像Bristol Myers Squibb的Abecma这样的多发性骨髓瘤细胞疗法是由寻找一种叫做BCMA的蛋白质的T细胞猎人组成的。一旦注入这些经过改造的CAR-T细胞，它们就会寻找并摧毁表达目标蛋白的癌细胞，有时会引发强烈的免疫反应，甚至危及生命。由于大部分工作都是在实验室进行的，CAR-T被认为是一种“体外”或体外手术。对于体内细胞疗法，公司的目标是在基因编辑和信使RNA等技术的帮助下，修改体内的免疫细胞。June的创业公司Capstan正在使用类似于COVID-19疫苗的mRNA技术来教T细胞识别患病细胞。它的创始人证明，填充在脂质纳米颗粒脂肪球中的mRNA被老鼠的心脏细胞吸收，在那里它们被翻译成新的表面蛋白质，帮助修复受损的组织。与此同时，Umoja生物制药公司正在使用慢病毒来传递旨在帮助人体制造自身CAR-T细胞的基因。其他初创公司也在转向体内细胞工程。Ensoma正在切割腺病毒的病毒基因组，并利用它将基因编辑指令携带到体内。与此同时，Vector BioPharma使用病毒样颗粒将遗传物质转移到体内。这两种方法都可以用于治疗遗传性疾病。这些方法都有风险。例如，合成mRNA可以引发免疫反应，虽然对疫苗有帮助，但作为治疗可能是有害的。腺病毒有一个曲折的过去，很久以前一直是基因治疗实验中安全问题的来源。慢病毒可能会错误地引发致癌突变，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)在对两种蓝鸟生物基因疗法的审查中指出了这一风险，这也是它们主要参与严格控制的离体过程的原因。与现有的治疗方法相比，体内细胞治疗有什么优势?CAR-T疗法的产生需要数周时间。在患者等待期间，他们的病情可能会恶化，或者他们可能变得太虚弱而无法接受治疗。他们还需要“调理”化疗方案来为治疗做准备，并在治疗后进行数周的监测，以防止潜在的严重副作用。这些障碍使得CAR-T成为一种昂贵的治疗方法，主要在专门的中心提供，而生活在农村地区或较贫穷国家的人们则很难获得这种治疗。它们还影响了其他针对镰状细胞病和地中海贫血等遗传性疾病的“体外”基因治疗的商业前景，这些疾病的制造过程也同样复杂。通过输液输送的“体内”溶液可以更快、成本更低。体内技术也可以为涉及供体细胞的“现成”疗法提供另一种选择，后者本身就存在安全性和有效性问题。它们可能会消除对化疗调理方案的需要。一些致力于体内疗法的公司旨在克服依赖腺相关病毒(aav)递送基因货物的基因疗法的局限性。虽然aav被广泛使用，但它们提供的治疗效果可能会在频繁分裂的细胞中减弱。它们也只能携带少量的遗传物质，有时会成为人体防御系统的目标。哪些公司正在研究体内细胞疗法?自去年以来，至少出现了五家初创公司，它们声称拥有能够生产体内细胞疗法的技术。Umoja Bio（慢病毒载体）美国公司Umoja创始人是Andrew M. Scharenberg博士，也是MPM Capital的执行合伙人。他最近从西雅图儿童医院的主治医生、儿科教授、西雅图华盛顿医学院的免疫学副教授职位上退休。在创立Umoja之前，Andrew在西雅图儿童研究所共同指导细胞和基因治疗项目，致力于将细胞和基因疗法用于遗传性免疫和血液疾病的治疗。这项工作导致了一项工程调节性t细胞治疗炎症性疾病的项目的发展，该项目最初与Casebia Therapeutics合作，后来成为GentiBio的基础技术。此前，他是Cellectis Therapeutics的首席科学官，在那里他发起了异体CAR - t细胞平台的开发，这是Allogene的基础技术，Casebia Therapeutics的首席科学官，Pregenen Inc.的联合创始人。一家基因编辑和细胞信号技术公司，2014年被蓝鸟生物收购。他目前担任Alpine Immune Sciences、Generation Bio和geni Bio的科学咨询委员会主席。Andrew在北卡罗来纳大学医学院获得医学博士学位，然后在北卡罗来纳大学儿童医院完成住院医师实习期，并在NIH和贝斯以色列医院的实验病理部门获得免疫学奖学金。安德鲁在2002年获得了美国儿科协会/儿科研究协会国家青年研究员奖。他是美国临床研究协会和美国儿科协会的成员。Umoja由MPM Capital和DCVC Bio赞助，由西雅图儿童研究所和普渡大学的科学研究人员组成。自那以来，该公司已筹集了2.6亿美元，并于去年5月将其首个候选药物投入临床试验。Ensoma（慢病毒载体）Ensoma于2021年2月正式启动，与武田达成超过10亿美元的研发合作，探索非病毒载体递送基因疗法的技术。该公司由Emile Nuwaysir运营，他是拜耳于2019年收购的细胞疗法初创公司Bluerock Therapeutics的前首席执行官。Ensoma通过使用其Engenious™载体开拓下一代体内方法，扩大基因组医学的治疗能力。Ensoma的载体涉及用于提供多种基因修饰技术，无需收集干细胞或事先进行清髓处理（例如化学疗法）。因此，Ensoma的疗法可以以单次注射的形式在多种环境中使用，包括门诊和可能无法使用先进医疗系统的环境。Ensoma公司的目标是设计全新的基因疗法载体，它能够装载长达35 kb的DNA，显著高于目前AAV载体的容量，而且不包含任何病毒基因，最小化人体的免疫反应。这一技术平台可以通过一次性治疗，精准修改造血干细胞或免疫细胞，治疗多种单基因疾病。在去年的美国基因和细胞疗法协会年会上，该公司的研究人员显示在动物模型中，使用其独有的载体，可以通过一次注射，对携带镰刀型细胞贫血症基因突变的动物进行碱基编辑，编辑频率达到60%，可以将50%的镰刀型血红蛋白转换为正常的血红蛋白。Interius（慢病毒载体）2021年5月，Interius BioTherapeutics获得了Cormorant Asset Management以及包括贝恩资本(Bain Capital)和辉瑞风险投资部门在内的其他公司的7600万美元投资。该公司基于宾夕法尼亚大学内科科学家萨尔·吉尔(Saar Gill)的研究，由菲尔·约翰逊(Phil Johnson)领导，他曾是费城儿童医院的首席科学官。Interius BioTherapeutics公司的最初目标是在体内直接生成CAR-T细胞疗法。该公司设计的慢病毒载体通过对病毒衣壳的基因工程改造，赋予了它们只转染T细胞的能力。目前，该公司设计的病毒载体在体外实验中能够以超过99.9%的特异性转染靶标细胞。Vector BioPharmaVector BioPharma于8月成立，获得了Versant Ventures的3000万美元投资，技术是从苏黎世大学蛋白质工程专家Andreas Pluckthun的实验室中剥离出来的。一个月后，在五家制药公司的支持下，由June、CAR-T创新者Bruce Levine以及mRNA先驱Drew Weissman和Hamideh Parhiz共同创立的Capstan悄然问世。Sana Biotechnology （融合素技术）Sana由Steve Harr博士2020年创立的，在创立Sana之前，Steve曾担任Juno Therapeutics的首席财务官，直到2018年初Juno被Celgene收购。他曾担任Loxo Oncology的董事。他也是药明巨诺的联合创始人。Steve在圣十字学院获得经济学学士学位，在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士学位。他曾是加州大学旧金山分校的内科住院医师，并在哈佛医学院和马萨诸塞州总医院进行研究。Sana的技术路线是利用Fusogen融合素来实现体内T细胞的CAR的基因插入或者肝细胞的基因修饰。对于T细胞，靶向CD8的fusogens显示出细胞特异性的选择性和高效的体外和体内基因转导，导致明显的剂量依赖性体内肿瘤根除。对肝细胞而言，肝细胞靶向fusogens在工程细胞系和人肝细胞中都表现出对肝细胞表面蛋白的特异性和高效的转导。融合素靶向载体在体内高效和细胞特异性传递基因的潜力可以为未来多种疾病的基因治疗打开新途径。上市的生物技术公司Sana Biotechnology也在研究体内细胞疗法。与此同时，诺华公司正在开发一种CAR-T制造工艺，该工艺可以最大限度地减少在体外完成的工作量，使经过修饰的细胞在患者体内而不是在实验室中繁殖。参考资料：[1] Interius BioTherapeutics Receives HREC Approval and CTN Clearance from the TGA to Commence a Phase 1 Clinical Trial for Its First-in-Class In Vivo CAR Therapeutic for B Cell Malignancies. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2024/07/interius-biotherapeutics-receives-hrec-approval-and-ctn-clearance-from-the-tga-to-commence-a-phase-1-clinical-trial-for-its-first-in-class-in-vivo-car-therapeutic-for-b-cell-malignancies-will-initiate/[2] Targeted in vivo Generation of CAR T and NK Cells Utilizing an Engineered Lentiviral Vector Platform. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2023/06/targeted-in-vivo-generation-of-car-t-and-nk-cells-utilizing-an-engineered-lentiviral-vector-platform/[3] A faster, simpler, cheaper cancer cell therapy is about to be tested in humans. Retrieved July 9, 2024 from https://www.statnews.com/2024/07/09/interius-in-vivo-car-t-cancer/[4] Interius BioTherapeutics Highlights Strong Preclinical Data Supporting In Vivo Chimeric Antigen Receptor (CAR) Vector Evaluation in Clinic. Retrieved July 9, 2024 from https://interiusbio.com/2023/06/interius-biotherapeutics-highlights-strong-preclinical-data-supporting-in-vivo-chimeric-antigen-receptor-car-vector-evaluation-in-clinic/识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！