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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 2024年，度普利尤单抗以141.79亿美元的销售额加冕“自免药王”。尽管已获批7项适应症，其百亿美元市场规模的基石，仍在于特应性皮炎（AD）领域的统治地位。 面对这一黄金赛道，全球药企掀起AD药物研发狂潮，试图撼动度普利尤单抗的霸主地位。 而在这场创新突围战中，OX40抑制剂凭借独特机制成为焦点：通过上游阻断AD发病通路并减少记忆T细胞的产生，有可能实现更持久疗效、延长给药周期。再加上OX40抑制剂在早期临床中的亮眼表现，市场期待值持续攀升。 然而现实远比理想骨感。 日前，安进的OX40抑制剂Rocatinlimab在两项III期试验中再次取得胜利。不出意外，其将成为全球首个上市的OX40单抗。但疗效上打不过度普利尤单抗，尽管有四周给药周期的优势，Rocatinlimab仍要直面同类竞品的追赶，以及迭代产品的降维打击。 在市场眼中，Rocatinlimab的机会是成为度普利尤单抗之后的二线药物。言下之意，对于度普利尤单抗来说，这场由OX40领衔的AD革命，暂时是虚惊一场。OX40抑制剂能否真正改写AD治疗格局，仍需观察后续其他分子的临床表现。 这也提醒我们，特应性皮炎市场的创新竞赛远未终局。对于入局者来说，构建差异化优势需跨越三重门槛：超越现有疗法的临床价值、优化患者依从性设计，以及不可忽视的安全性问题。 这场百亿美元市场的攻防战，注定会不断刷新着AD领域的创新生态。即使是“药王”，度普利尤单抗也不得不枕戈待旦。 / 01 / AD药物长效革命 因为患者规模庞大、需要长期用药等诸多因素导致，特应性皮炎成为药企必争之地。据market us一份报告预测，到2032年，全球特应性皮炎治疗市场预计将达到245亿美元。 就目前来看，在这一市场上，度普利尤单抗无疑是最成功的探索者。 自问世以来，兼顾疗效与安全性的度普利尤当看，已经极大改善了特应性皮炎的治疗格局。然而，全球患者仍在渴望新的药物问世，以获得更持久反应的治疗，减少给药频率，甚至理想情况下，能够允许在清除后停止治疗且无复发。 这也是当前，各类自免药物迭代的大趋势。过去几年，全球大小药企掀起了特应性皮炎药物研发竞赛，试图“围剿”度普利尤单抗。 而在这场AD长效革命中，OX40抑制剂被寄予厚望。因为研究证实，OX40和OX40L信号通路在特应性皮炎的病理生理学中扮演着关键角色。 OX40机制的不同之处在于，它并未直接掐断炎症效应分子和效应细胞的作用，而是通过调节异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大。 而且，OX40和OX40L参与了AD的各个发病阶段，在局部和全身炎症中都发挥了关键作用。靶向这条信号通路能够更上游地阻断AD发病，并减少记忆T细胞的产生。所以，市场预期，这种新疗法可能比现有的治疗手段更持久，也有机会在维持疗效的前提下减少给药的频率，从而减轻AD患者的治疗负担。 在早期临床中，无论是安进的OX40单抗Rocatinlimab、还是赛诺菲的OX40L单抗Amlitelimab，作为该靶点领跑者，均显示出不错的潜力，大多数AD患者在停药4个月至半年后仍能维持较好的治疗效果。 这也使得市场对于OX40抑制剂的预期，不断升温。然而，从目前不断出炉的III期临床数据来看，颠覆没有那么容易。 / 02 / “不及预期”的FIC OX40终于要登场了。这一早在1987年就被发现的靶点，在经历肿瘤败局之后，终于在自免领域实现了三期临床胜利。 安进的Rocatinlimab在两项三期临床试验中再次取得胜利，这验证了OX40的机制。不出意外，其将成为全球首个上市的OX40单抗。 然而，Rocatinlimab的表现，似乎不能满足市场对于“革命”的预期。 作为一款OX40单抗，Rocatinlimab通过选择性消耗OX40+活化的T细胞并抑制克隆T细胞，控制免疫因子驱动。最新的临床数据来自Ignite和Shuttle试验。 其中，Ignite试验招募了769名中度至重度湿疹患者，其中包括一定数量之前接受过生物制剂或JAK抑制剂治疗的患者。结果显示，治疗第24周（每4周一次），低剂量组和高剂量组分别有36.3%和42.3%的患者达到EASI 75（湿疹面积和严重程度改善指数），与安慰剂组之间的差异分别为23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001）。 安全性方面，Rocatinlimab组最常见的不良事件（发生率≥5%）包括发热、寒战和头痛。 Shuttle试验则招募了746名患者，评估Rocatinlimab与局部皮质类固醇药物或钙调磷酸酶抑制剂联用治疗中重度特应性皮炎患者的有效性、安全性和耐受性。治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有54.1%和52.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。 而早在去年9月，安进分享了Rocatinlimab三期临床的首批数据。该研究达到了主要终点，但分析师认为数据不及度普利尤单抗：接受Rocatinlimab治疗的患者中，有19.1%的患者在24周治疗后湿疹面积和严重程度改善了75%；而度普利尤单抗试验中，在16周后缓解的患者比例达36%。 非头对头数据来看，Rocatinlimab疗效上打不过度普利尤单抗，现有的优势是每四周一次的给药周期。这种情况下，Rocatinlimab如何与度普利尤单抗竞争？ 这方面，安进全球商业运营执行副总裁Murdo Gordon认为特应性皮炎市场存在未满足的需求，而具有不同作用机制的分子Rocatinlimab能够满足，当时安进相关负责人还引用了患者停止或更换治疗的频率作为证据。 “我们看到医生早在患者接受治疗后三个月就做出了相当多的转换决定，”Murdo Gordon表示，“即使医生没有做出换药决定，我们也经常看到患者在12个月内停止治疗。” 从目前最新的临床数据看，低剂量组的效果较差，但结果仍比之前的三期试验数值要高。在海外分析师看来，这些结果“从视觉上看比之前的数据更具说服力”，可能支持Rocatinlimab成为度普利尤单抗之后的二线治疗药物。 言下之意，对于度普利尤单抗来说，这场由OX40领衔的AD革命，更多是虚惊一场。 / 03 / 未完的竞赛 当然，Rocatinlimab为未来针对OX40/OX40L的疗法留下了潜在的改进空间。所谓改进空间，主要包含三方面。 首先便是安全性。 作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体天然自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，严重时危及生命。 也正因此，Rocatinlimab采用选择性的T细胞耗竭策略，被OX40后来者视为一个安全性的潜在风险点。 从Rocatinlimab临床看，部分患者发生了发热等副作用。一定程度上说明，OX40抗体还是有一定系统性激活作用。因为其作用机制中存在这样的隐患，虽然分子的ADCC功能增强，来消耗T细胞，但也同样给OX40提供了一定交联信号，使得T细胞在一定程度上得到激活，从而引发发热、寒战、炎症等副作用。 相比之下，赛诺菲的Amlitelimab披露的临床数据中，未观察到不良事件如发烧或发冷、口腔溃疡或结膜炎等。因为OX40L抗体结合OX40L阻断OX40通路，并不杀伤病人的活化T细胞，不会出现系统性激活T细胞的副作用。 后来者中，如创响生物通过抗体工程技术降低了IMG-007的Fcγ受体的结合能力，这不仅可以减少体内交联风险，减少效应细胞的活化和细胞因子分泌，同时去除包括ADCC在内的Fc效应功能，避免长期清除OX40表达的靶细胞，从而提升安全性。 其次是给药周期。 尽管Rocatinlimab相比度普利尤单抗，将给药周期从两周一次提升为四周一次，但这并不是终点。 目前来看，创响生物IMG-007的Fc区经过生物工程改造，延长半衰期，其在AD患者中的2a期试验，显示出平均34.7天的半衰期，这使得其有可能每12周或更低的频率给药一次。 Astria的临床前OX40单抗，则期望使用半衰期延长技术，将STAR-0310给药时间延长至2-3月一次。 可以说，后来者们正在将长效进行到底。 除了提高依从性，疗效提高也至关重要，特别是在目前OX40等热门靶点的疗效并没有显著提升的背景下。 非头对头试验中，Amlitelimab的临床疗效也不及度普利尤单抗，优点在于给药周期延长。在去年披露的STREAM-AD的第2阶段研究中，第2部分研究结果显示Amlitelimab具有长期停药后仍长期保持疗效的潜力，支持更低频率即每12周一次的给药方案。这可能为AD患者治疗带来重要的获益。 对于手握度普利尤单抗的赛诺菲来说，下场开发OX40L单抗，一定不是为了左右手互搏。除了直面同类竞品，努力做出差异化区分想必才是核心策略。 狙击与被狙击，竞争与追赶，这注定是特应性皮炎市场的常态。 不仅是OX40/OX40L单抗，这场狙击度普利尤单抗的竞赛，还包括JAK抑制剂、IL-13抑制剂等等，它们也正在围绕上述三方面，大做文章。 面对百亿美元市场的诱惑，后来者们正在用尽浑身解数。即使不能颠覆度普利尤单抗，也要打造属于自己的优势，分得一杯羹。 那么，未来谁能将特应性皮炎治疗带入一个新纪元？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。