The primary objective of the study is to evaluate the effect of oral eleclazine (formerly GS-6615) on corrected QT (QTc) interval in participants with long QT2 syndrome.

开始日期2015-07-20

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT02377336

/ Withdrawn临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Study of GS-6615 in Subjects With Chronic Stable Angina and Coronary Artery Disease

This study will evaluate the effect of GS-6615 in adults with chronic stable angina and coronary artery disease (CAD) receiving a stable daily dose of up to 2 antianginal medications. The study will consist of two periods: a 1 to 3 week Qualifying Period and a Treatment Period lasting 13 days (± 3 days). During the Qualifying Period and at the end of the Treatment Period, participants will undergo exercise tolerance testing.

开始日期2015-05-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 Eleclazine 相关的临床结果

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100 项与 Eleclazine 相关的转化医学

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100 项与 Eleclazine 相关的专利（医药）

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项与 Eleclazine 相关的文献（医药）

2024-11-01·Journal of Computational Biophysics and Chemistry

Molecular Docking, Quantum Mechanics and Molecular Dynamics Simulation of Anti-CAD Drugs Against High-Risk Xanthine Dehydrogenase Variants Associated with Oxidative Stress Pathways

作者: Sudhan, M. ; Ahmed, Shiek S. S. J. ; Emran, Talha Bin ; Attia, Sabry M. ; Ahmad, Sheikh F. ; Janakiraman, V.

Xanthine dehydrogenase (XDH) contributes significantly to generating reactive oxygen species in coronary artery disease (CAD). XDH has been proposed as a therapeutic target, but its genetic variants could affect protein structure and drug response. We aimed to assess protein structure modification occur due to genetic variants and to screen 215 CAD drugs for their utility in personalized CAD treatment against the XDH variants. A series of computational methods were implemented to identify pathogenic variants that cause XDH structure instability localized at the con served regions contributing to functional significance. Then, the XDH structures with the pathogenic variants were modeled using two different approaches to select the best models for docking with the CAD drugs. Finally, the stability of the docked complexes and their ability to transfer electrons were evaluated using molecular dynamics (MD) simulations and quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) calculation. Among 751 variants examined; R149C and Q919R showed high pathogenicity, localized in conserved regions could alter protein structure and function. Further, docking of CAD drugs against XDH (native, R149C and Q919R) showed vericiguat with higher affinity, ranging from −7.95 kcal/mol to −10.41 kcal/mol, than the well-known XDH inhibitor (febuxostat, −5.73 kcal/mol to −8.35 kcal/mol). This indicates that vericiguat will be effective in CAD treatment, regardless of the XDH variants. Additionally, MD simulation and QM/MM confirmed vericiguat stability and electron transfer ability to form hydrogen bonds with the XDH protein. In conclusion, vericiguat will be beneficial for the personalized treatment of CAD by inhibiting XDH variants. Additional clinical studies are necessary to confirm our findings.

2024-08-01·AQUATIC TOXICOLOGY

Safer and greener chemicals for the aquatic ecosystem: Chemometric modeling of the prolonged and chronic aquatic toxicity of chemicals on Oryzias latipes

Article

作者: Roy, Kunal ; Kumar, Ankur ; Ojha, Probir Kumar

In the modern era, chemicals and their products have been used everywhere like agriculture, healthcare, food, cosmetics, pharmaceuticals, household products, clothing industry, etc. These chemicals find their way to reach the aquatic ecosystem (directly/indirectly) and cause severe chronic and prolonged toxic effects to aquatic species which is also then translated to human beings. Prolonged and chronic toxicity data of many chemicals that are used daily is not available due to high experimentation testing costs, time investment, and the requirement of a large number of animal sacrifices. Thus, in silico approaches (e.g., QSAR (quantitative structure-activity relationship)) are the best alternative for chronic and prolonged toxicity predictions. The present work offers multi-endpoint (five endpoints: chronic_LOEC, prolonged_14D_LC₅₀, prolonged_14D_NOEC, prolonged_21D_LC₅₀, prolonged_21D_NOEC) QSAR models for addressing the prolonged and chronic aquatic toxicity of chemicals toward fish (O. latipes). The statistical results (R² =0.738-0.869, Q_LOO² =0.712-0.831, Q_(F1)² =0.618-0.731) of the developed models show that they were robust, reliable, reproducible, accurate, and predictive. Some of the features that are responsible for prolonged and chronic toxicity of chemicals towards O. latipes are as follows: the presence of substituted benzene, hydrophobicity, unsaturation, electronegativity, the presence of long-chain fragments, the presence of a greater number of atoms at conjugation, and the presence of halogen atoms. On the other hand, hydrophilicity and graph density descriptors retard the aquatic chronic and prolonged toxicity of chemicals toward O. latipes. The PPDB (pesticide properties database) and experimental and investigational classes of drugs from the DrugBank database were also screened using the developed model. Thus, these multi-endpoint models will be helpful for data-gap filling and provide a broad range of applicability. Therefore, this research will aid in the in silico QSAR (quantitative structure-activity relationship) prediction (non-animal testing) of the prolonged and chronic toxicity of untested and new toxic chemicals/drugs/pesticides, design and development of eco-friendly, novel, and safer chemicals, and help to protect the aquatic ecosystem from exposure to toxic and hazardous chemicals.

2023-06-19·Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences

Late sodium current in synergism with Ca ²⁺ /calmodulin-dependent protein kinase II contributes to β-adrenergic activation-induced atrial fibrillation

Article

作者: Yong Huo ; Lu Ren ; Xiaoyan Liu ; Qiaomei Yang ; Lin Wu ; Phung N. Thai ; Pengkang He ; Gang Li ; Shandong Yu ; Xiaohong Wei

Atrial fibrillation (AF) is frequently associated with β-adrenergic stimulation, especially in patients with structural heart diseases. The objective of this study was to determine the synergism of late sodium current (late INa ) and Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII)-mediated arrhythmogenic activities in β-adrenergic overactivation-associated AF. Monophasic action potential, conduction properties, protein phosphorylation, ion currents and cellular trigger activities were measured from rabbit-isolated hearts, atrial tissue and atrial myocytes, respectively. Isoproterenol (ISO, 1–15 nM) increased atrial conduction inhomogeneity index, phospho-Na v 1.5 and phospho-CaMKII protein levels and late INa by 108%, 65%, 135% and 87%, respectively, and induced triggered activities and episodes of AF in all hearts studied ( p < 0.05). Sea anemone toxin II (ATX-II, 2 nM) was insufficient to induce any atrial arrhythmias, whereas the propensities of AF were greater in hearts treated with a combination of ATX-II and ISO. Ranolazine, eleclazine and KN-93 abolished ISO-induced AF, attenuated the phosphorylation of Na v 1.5 and CaMKII, and reversed the increase of late INa ( p < 0.05) in a synergistic mode. Overall, late INa in association with the activation of CaMKII potentiates β-adrenergic stimulation-induced AF and the inhibition of both late INa and CaMKII exerted synergistic anti-arrhythmic effects to suppress atrial arrhythmic activities associated with catecholaminergic activation. This article is part of the theme issue ‘The heartbeat: its molecular basis and physiological mechanisms’.

项与 Eleclazine 相关的新闻（医药）

2026-07-17

·生物通

综述：晚钠电流（late INa）作为治疗靶点：新策略、计算建模、药物研发与临床转化

Nav1.5是电压门控钠离子通道的主要亚型，主要表达于心室心肌细胞，在产生维持正常心律的关键心脏动作电位中发挥核心作用。Nav1.5基因突变与长QT综合征、Brugada综合征、心脏传导障碍、心房颤动及扩张型心肌病等严重心脏疾病密切相关。近期研究进一步将Nav1.5与心脏纤维化关联，并提出其参与非心脏疾病如特定神经系统疾病及癌症的病理过程，本综述将对相关内容进行梳理。另一方面，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初通过促进尿液排糖用于糖尿病管理，却在临床试验中展现出出乎意料且具有前景的心肌保护作用。本综述对比了恩格列净、达格列净与卡格列净三类重要SGLT2抑制剂与Nav1.5的相互作用及其心脏治疗效果。研究人员同时探讨了正在研发的调节Nav1.5功能的新药及化合物，为潜在未来治疗方案提供前瞻性参考。既往晚钠电流（late INa）抑制剂的研发尝试及从基础研究向临床试验转化的困难，引发了关于此类试验最优设计方案的质疑。此外，本综述涵盖了分子动力学模拟在计算层面解析上述药物作用于Nav1.5通道机制中的应用。研究人员期望本综述能为利用新型方法及先进多尺度分子建模技术开发更高效抑制剂提供新的机遇。1 引言电压门控钠通道（VGSCs）是兴奋组织中电信号快速起始与传播的关键介质。在已知的9种亚型中，主要表达于心室心肌细胞的Nav1.5在心脏动作电位（CAP）生成中占据核心地位，对维持正常心律至关重要，其功能异常与多种心脏疾病相关。长QT综合征3型（LQT3）即与SCN5A基因特定突变导致的晚钠电流增强明确相关。需明确区分峰值钠电流（peak INa）与晚钠电流（late INa）：膜去极化后，Nav1.5的电压感受结构域（VSDs）发生构象变化，快速开放通道孔道，引发Na+瞬时内流，形成介导CAP 0期除极的peak INa，保障心肌细胞间电兴奋的快速传导。激活后通道迅速进入快失活状态，主要由结构域III和IV的电压感受结构域介导，终止peak INa以维持电稳定性。与之相对，少量持续存在的电流即late INa，贯穿CAP平台期（2期）。生理状态下，late INa通常不足peak INa的0.5%，对CAP的调控作用有限；但病理状态下其幅度升高，将延长动作电位时程并增加心律失常风险。并非所有Nav1.5突变均影响late INa，如导致扩张型心肌病或Brugada综合征（BrS）的突变更多引起通道转运异常或peak INa功能丧失，因此需严格区分涉及late INa与peak INa的疾病类型。尽管late INa在致心律失常中的关键作用使其成为极具潜力的治疗靶点，但既往选择性late INa抑制剂研发面临脱靶效应、药代动力学特性不佳及临床疗效有限等挑战，加之其在生理与病理状态下的复杂角色，进一步增加了安全有效抑制剂的设计难度。值得注意的是，最初用于2型糖尿病管理的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂意外展现出心血管获益，近期研究提示其可通过选择性抑制late INa发挥心肌保护新机制，恩格列净、达格列净、卡格列净等药物在减少心律失常方面的潜力，引发了对其超越降糖治疗的广泛应用兴趣。计算建模技术的进步也为解析Nav1.5结构与功能动力学提供了新途径，分子动力学模拟及多尺度建模等技术可深入揭示通道构象状态、药物结合互作及突变诱导的功能障碍，不仅加速药物发现进程，更深化了对通道活动生物物理原理的理解。此外，Nav1.5在非心肌细胞类型的表达及其与神经系统疾病、特定癌症等非心脏疾病的关联，进一步拓展了其治疗重要性。本综述聚焦Nav1.5相关疾病中的late INa治疗靶点，系统阐述late INa的机制基础、疾病作用、当前及新兴的选择性调节策略（包括SGLT2抑制剂与计算药物发现方法），通过整合分子生物学、药理学及计算建模的最新进展，为开发下一代Nav1.5相关疾病疗法提供可操作的见解。 2 Nav1.5：遗传调控、结构与心脏电生理作用 2.1 Nav1.5遗传调控 SCN5A基因（ENSG00000183873，HGNC:10593，NCBI Gene ID: 6331）属于编码钠通道α亚基的10个基因家族成员，定位于人类染色体3p22，包含28个外显子，编码心脏主要钠通道Nav1.5。人类Nav1.5蛋白由2016个氨基酸组成，包含单个α亚基及4个β亚基，β亚基在通道的细胞环境调控与定位中发挥关键作用。SCN5A突变与遗传性及获得性心律失常密切相关，从治疗角度看，这些突变可差异性地影响peak INa或late INa，其中通道失活的功能获得性改变常导致late INa增强及致心律失常风险升高。 2.2 结构与关键残基 Nav1.5属于电压门控钠通道，其单一成孔α亚基包含4个结构同源但非相同的跨膜结构域（DI–DIV：DI，aa 127–416；DII，aa 712–939；DIII，aa 1201–1470；DIV，aa 1524–1772）。孔区由S5与S6之间的P-loop定义，包含调控钠通透性的关键选择性滤器（EEDD环：E375（DI）、E901（DII）、D1423（DIII）、D1714（DIV）；DEKA环：D372（DI）、E898（DII）、K1419（DIII）、A1711（DIV）），这些残基的突变可改变人Nav1.5（hNav1.5）的选择性特征。ID1-2连接子中的Ser571是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的关键磷酸化位点；ID3-4连接子中的IFMT基序（异亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸-苏氨酸，1485–1488）负责通道的快速失活。近期结构研究进一步明确了稳定失活态的残基水平互作：DIII的E1318、A1326、G1329与DIV的N1659残基与IFMT基序及DIII–DIV连接子内的N1472、Q1476残基通过氢键介导特异性配对（如N1472–G1329、Q1476–A1326、F1486–N1659、T1488–E1318），共同构成稳定失活构象的关键氢键对。从治疗角度，这些发现提示选择性调节失活稳定互作而非广谱通道阻滞，可能成为靶向late INa同时保留正常peak INa的有效策略。 2.3 Nav1.5在心脏电生理中的功能作用 Nav1.5通过peak INa介导CAP的快速除极（0期），实现心肌细胞间的快速电传导。激活后多数通道迅速转入失活状态，但少量通道可维持开放或发生复开，在平台期产生late INa。生理状态下late INa占总钠电流的比例极低，但在疾病状态下其贡献显著：即使持续内向电流的轻微增加也可延长动作电位时程、破坏离子平衡，并促进早期后除极等致心律失常事件。这种效应的不均衡性使late INa成为极具吸引力的靶点——选择性抑制可在降低心律失常风险的同时，保留peak INa对传导的关键作用。 2.4 快失活作为late INa的关键决定因素快失活是限制钠内流的关键调控过程，由DIII–DIV连接子作为“铰链盖”在通道开放后迅速阻塞孔道介导，其中IFMT基序发挥核心作用。IFM→QQQ等破坏该区域的突变可消除失活，导致持续性钠电流。快失活损伤是病理性late INa的机制之一，但late INa还可源于电压感受器行为改变、磷酸化等翻译后修饰及氧化应激等其他过程。机制的多样性增加了药物研发复杂度，因不同病理情况可能需要差异化策略以有效抑制late INa。综上，靶向late INa不仅需要抑制持续电流，更需理解其产生的结构与调控机制，结构特征的破坏与通道构象动力学异常在持续性钠电流的决定中起核心作用。 3 late INa的调控：磷酸化与翻译后修饰的作用 3.1 late INa与peak INa的生物物理区别如前所述，peak INa是驱动动作电位除极的快速瞬时钠内流，而late INa是通道不完全失活产生的较小持续电流。尽管幅度微小，late INa显著影响动作电位时程与心律失常发生。这种功能分离具有重要临床意义：选择性阻断late INa可在不损害peak INa及正常电传导的前提下降低致心律失常风险。然而，由于两种电流源于同一通道且受重叠的结构机制调控，实现这种选择性极具挑战。 3.2 磷酸化的不同通路及其对late INa的影响目前已鉴定两条通过翻译后修饰Scn5a增强late INa的通路：一是CaMKII依赖性磷酸化，二是神经元型一氧化氮合酶（nNOS）依赖性亚硝基化。CaMKII依赖性磷酸化的关键磷酸化位点为DI与DII间连接子的S571，S516与T594亦为重要位点。CaMKII通过调节Nav1.5的门控特性增加late INa，在人类Nav1.5中，CaM通过C末端尾部的IQ基序及DIII-DIV连接子的1520-FIF-1522和1494-YY-1495片段与Nav1.5互作，但其功能后果存在不一致性。此外，CaMKII还可通过影响钠通道门控特性增加late INa。nNOS依赖性亚硝基化则通过nNOS对Nav1.5的S-亚硝基化提升late INa，具体半胱氨酸残基尚未明确。nNOS在包含SNTA1与PMCA4b的大分子复合物中发挥作用，调控通道的一氧化氮信号；该复合物破坏（如SNTA1的A390V突变）可减少nNOS抑制，导致Nav1.5亚硝基化增加及late INa升高，该机制与LQT3相关，凸显翻译后修饰在心律失常发生中的作用。 3.3 关键考量与治疗启示尽管CaMKII磷酸化与nNOS介导的亚硝基化常被独立研究，二者的潜在交互作用仍不明确。此外，实验模型、通道亚型及电生理方案的差异阻碍了研究结果的直接比较与临床转化。从治疗角度，这些发现既带来机遇也存在挑战：靶向CaMKII或nNOS等上游调节因子可提供间接降低late INa的途径，但因其广泛的生理功能可能导致脱靶效应；而直接稳定通道失活（如调节失活门或互作网络）可能实现更高特异性。综上，late INa是结构与调控组分复杂互作的结果，深入理解其机制对开发靶向选择性疗法至关重要。 4 Nav1.5在心脏与非心脏疾病中与late INa的相关性 Nav1.5主要分布于心脏组织调控电信号，但也存在于神经元、胃肠道及癌细胞等非心脏系统，其在非心脏场景下的late INa相关性及治疗靶向价值差异显著，本节重点讨论已证实或可能存在病理生理作用的疾病背景。 4.1 心脏疾病心血管疾病是全球主要死因之一，Nav1.5功能异常可导致多种遗传性或获得性心律失常。SCN5A基因的功获性或功能丧失性突变可导致不同电生理效应：功能丧失性变异通常降低peak INa并减慢传导，而功获性变异常通过破坏通道失活增加late INa。儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速即与L807P、E446K等增加late INa并破坏Nav1.5失活的突变相关。这种区分至关重要：仅部分Nav1.5相关疾病由late INa升高介导，因此late INa靶向治疗可能对持续钠内流增加的病例更有效，而非主要传导减慢的病例。长QT综合征3型（LQT3）是病理性late INa的经典疾病模型，由Nav1.5功获性突变导致快失活受损，持续内向钠电流延长动作电位时程。升高的late INa促进早期后除极，并通过Na+/Ca2+交换体干扰钙稳态，其症状多在静息或睡眠时出现，与钾通道功能异常的LQT1、LQT2形成对比。LQT3中late INa与病理的强机制关联支持其作为合理的治疗靶点。与之相反，Brugada综合征（BrS）主要与nav1.5功能丧失性突变导致peak INa降低、除极与传导受损相关，其核心机制与late INa基本无关。这一区别强调了治疗局限性：抑制late INa的策略可能对peak电流降低的疾病无效，并非所有Nav1.5相关心律失常均适合late INa调节。 Nav1.5功能异常还与心肌病及代谢性疾病相关，通道转运、磷酸化或门控动力学改变可能参与疾病发生，但在多数情况下late INa的作用尚不明确或处于次要地位。这提示尽管late INa是致心律失常的重要因素，但并非所有Nav1.5相关疾病的病因，需通过严格的机制区分指导治疗策略。 4.2 非心脏疾病在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种癌症中，Nav1.5异常表达，其促进侵袭与转移而非参与电活动，且癌细胞常表达具有独特生物物理特性的新生儿剪接变体（nNav1.5）。持续的钠内流（包括late INa）与细胞内钠升高、Na+/H+交换体（NHE1）激活及细胞外酸化相关，共同促进肿瘤侵袭转移，临床前研究显示ranolazine等late INa阻滞剂可降低转移潜能。但靶向late INa在癌症中的治疗相关性仍处于探索阶段，且缺乏针对nNav1.5的选择性抑制剂是主要局限。 Nav1.5在特定神经系统区域（如皮层、海马、背根神经节）表达，可能参与神经元兴奋性调控。新兴证据将nav1.5变异与癫痫关联，某些功获性突变可能增加late INa并参与神经元过度兴奋，但这种关联多为相关性，late INa的具体贡献尚未明确。心律失常与癫痫表型的共存及癫痫意外猝死的可能共享机制值得关注，但late INa在神经系统疾病中的作用仍需深入研究。 Nav1.5还与胃肠道动力障碍（如肠易激综合征）相关，约2%的患者存在SCN5A基因变异，已报道功获性与功能丧失性突变对钠通道活性的不同程度影响。尽管美西律等Nav1.5药理调节剂在特定病例中显示症状获益，但late INa的具体作用仍未确定，其在胃肠道疾病中的治疗靶点价值尚属推测。 5 Nav1.5的新兴治疗靶点与调节剂除小分子药物外，酶、蛋白质等非药物调节剂也可直接或间接影响Nav1.5功能。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的前体烟酰胺核糖（NR）可通过乙酰化依赖与非依赖机制增加心肌细胞peak INa并降低late INa，动物模型中NR补充可缩短QTc间期，为治疗异常Na+电流相关的遗传性与获得性疾病提供潜在策略。辣椒素作为两亲性膜活性药物，可消除机械敏感性peak电流增强，改变激活与失活的电压依赖性，为Nav1.5机械敏感通道相关疾病的靶向干预提供依据。蛋白14-3-3通过与Nav1.5互作调节其生物物理特性，影响氟卡尼、美西律、利多卡因、奎尼丁等抗心律失常药物的药效学特征，是下一代抗心律失常药物研发的重要考量因素。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）激活参与衰老相关的Nav1.5电流密度降低及心律失常易感性增加，其不改变Nav1.5的电压依赖性与总蛋白表达，但降低peak与late钠电流密度及最大除极速率（dV/dtmax），p38 MAPK抑制剂可逆转上述效应，提示其作为老年心律失常风险干预靶点的潜力。二肽基肽酶样蛋白-10（DPP10）在心力衰竭患者心室中表达上调，通过与Nav1.5互作将通道激活与失活曲线向更正电位偏移，增加窗口电流与可用通道数量，促进通道复开并加速失活恢复，可能通过调节Nav1.5功能增加心力衰竭时的心律失常风险。POPDC蛋白通过cAMP依赖性方式降低Nav1.5的膜表面表达，popdc2敲低可增加斑马鱼的动作电位除极速率与超射值，提示POPDC蛋白通过调节钠通道密度影响心脏兴奋性与致心律失常风险，为交感神经刺激下的通道调控提供新机制。钙调蛋白（CaM）作为高度保守的钙结合蛋白，与Nav1.5的结合对通道功能至关重要，破坏该互作可改变失活动力学，导致持续性peak与late Na+电流增加及通道活性降低，分别介导LQT3与BrS的病理表型，揭示了CaM-NaV1.5互作异常导致不同心律失常模式的复杂调控机制。 6 抗心律失常治疗中经典与新兴Nav1.5靶向药物的研发现状（不含SGLT2抑制剂）多类靶向Nav1.5的小分子药物已被研究用于心律失常管理。第一代钠通道抑制剂（I类抗心律失常药）通过阻断peak INa抑制异常电活动，但治疗窗窄且副作用显著。随着late INa病理作用的明确，选择性late INa抑制剂因更高的特异性与安全性成为研发热点。传统药物如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等I类抗心律失常药主要通过阻断peak INa发挥作用，但多存在QTc间期延长与致心律失常风险，部分已因安全性问题撤市或限制使用。利多卡因、美西律等IB类药物可缩短动作电位时程，致心律失常风险较低，但美西律存在疗效不足与副作用问题。妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮等药物的临床应用也受限于疗效或安全性。在研化合物中，KC12292可同时阻断peak与late INa；雷诺嗪虽获批用于心绞痛，但对peak与late INa均有阻滞作用；F15845可选择性降低维拉曲明激活的持续性钠电流；RSD1235（维纳卡兰）已在多国获批用于心房颤动复律，但未获FDA批准；AZD7009因非心血管原因终止研发；Eleclazine（GS 6615）作为选择性late INa抑制剂获FDA孤儿药认定用于先天性长QT综合征；利鲁唑除用于肌萎缩侧索硬化症外，还可通过抑制late INa改善心脏收缩舒张功能；化合物F15741作为选择性late INa抑制剂处于临床试验阶段；中药稳心颗粒中的月桂酸可通过抑制late INa发挥抗心律失常作用，已获中国药监局批准但未获FDA认可。这些药物为late INa靶向治疗提供了基础，但选择性不足仍是主要瓶颈。 7 SGLT2抑制剂作为心脏钠电流潜在调节剂的比较分析雷诺嗪、Eleclazine、GS-967等药物证实抑制late INa可减少心律失常，支持其作为有效治疗靶点。值得注意的是，SGLT2抑制剂这类最初用于代谢性疾病的药物也被发现可影响late INa。恩格列净、达格列净、卡格列净可在原生心肌细胞与重组Nav1.5系统中降低late INa，且正常条件下对peak INa影响甚微，这种效应在氧化应激或心力衰竭等late INa升高的病理状态下更为显著，但其对SGLT2抑制剂心肌保护作用的贡献程度尚未完全阐明。同类药物效应存在差异：埃格列净虽结构相似，却几乎无late INa抑制作用，提示细微结构差异可影响与Nav1.5的互作。分子层面证据显示SGLT2抑制剂可能结合于Nav1.5的DIII–DIV区域，F1760、W1345、S1710、S1458等残基参与药物结合，与已知抗心律失常药物位点一致。结构学与计算研究提示达格列净与卡格列净的结合模式与恩格列净类似，遵循共同的互作框架。最新模型提出多位点或双口袋结合模式，尤其达格列净可同时占据相邻位点，稳定互作并影响通道功能；而埃格列净的额外氧原子与Y1767残基形成的氢键仅在双结合模型中观察到。除直接通道抑制外，达格列净还可通过减少氧化CaMKII激活改善心房颤动模型的电重构；部分研究提示SGLT2抑制剂可增加心力衰竭时Nav1.5的表面表达并恢复peak INa，表明其具有更广泛效应。综上，SGLT2抑制剂在特定条件下可影响late INa，但其效应受细胞类型、通道状态及结构因素影响，且late INa抑制不足以完全解释其心脏获益，这为late INa研究提供了工具，但需更多研究解析机制以开发更具靶向性的选择性药物。 8 解析Nav1.5结构-功能关系及指导late INa选择性药物研发的计算方法近年来，计算建模已成为研究VGSCs（包括Nav1.5）结构-功能关系及指导选择性调节剂（尤其是late INa靶向剂）设计的关键工具，可模拟通道构象状态、药物结合事件及突变效应。全原子（AA）分子动力学模拟通过显式表征蛋白、膜、溶剂及配体的每个原子，在原子分辨率下精确研究分子内互作、构象变化及配体结合机制。多项研究采用AA模拟解析Nav1.5与SGLT2抑制剂、雷诺嗪等小分子的互作，发现恩格列净在Nav1.5通道内有两个优选结合位点：DIII–DIV（fDIII-DIV）与DI–DIV（fDI-DIV）窗孔区，其中fDIII-DIV位点结合亲和力最强，与F1760、W1345等关键疏水及芳香族残基互作，这些残基也是雷诺嗪、利多卡因等传统钠通道抑制剂的结合位点。同源建模技术的进步促进了Nav1.5的精细结构重建，基于冷冻电镜结构（PDB: 7DTC、6LQA）构建的开放态同源模型可用于研究late INa调节药物的结合动力学，缺失的胞内环（含CaMKII磷酸化位点）可通过全长SCN5A序列（Uniprot Q14524）建模补充，该模型成功用于恩格列净、达格列净的对接研究，鉴定出F1760、W1345、Y1767等关键结合残基。基于冷冻电镜解析的大鼠Nav1.5结构（PDB: 6UZ3，与人Nav1.5同源性96%）的盲对接模拟进一步验证，达格列净与恩格列净的最有利结合 pose均位于DIII–DIV窗孔区，恩格列净结合略深，关键互作残基包括W1345、L1413、F1465（DIII S6）、I1756、F1760（DIV S6），凸显该区域作为SGLT2抑制剂选择性调节Nav1.5的药理学热点。多尺度建模与人工智能（AI）工具为复杂系统研究提供高效方案。AA模拟虽细节丰富，但计算成本高昂，难以开展长时间尺度模拟。多尺度建模通过关键组分（蛋白、配体）采用原子级细节，非关键组分（膜、水）简化至粗粒度（CG）水平，实现模拟效率与精度的平衡。CG模型中多个原子聚合成“珠子”，如MARTINI水模型中4个AA水分子由1个CG珠子代表。SIRAH与PACEm等力场支持混合框架，将原子级细节（配体结合位点、门控界面）与CG膜、溶剂表征结合。PACEm作为PACE力场扩展，可实现联合原子与CG模型的耦合，已成功用于Piezo1等离子通道研究，在Nav1.5动态模拟中潜力显著，但目前缺乏配体整合的验证方案。针对Nav1.5的DIII–DIV连接子这一快失活与构象转换的关键区域，传统AA模拟难以捕捉其大尺度慢动力学过程，而“AA结构推导CG模型→长时间CG模拟→反向映射回AA分辨率分析”的工作流程可突破这一局限。AI与深度学习方法（如TamGen、REINVENT 4、AI-MedCraft等结构生成与药物设计平台）可快速探索化学空间并预测Nav1.5结合骨架，但其在late INa选择性调节中的应用仍有限，主要挑战在于如何将预测的结合互作转化为失活动力学等功能效应，因此AI方法需与分子模拟互补，并结合机制与电生理验证以开发可靠的late INa调节剂。 9 Nav通道抑制剂研发的经验借鉴：对Nav1.5研发的启示 Nav1.5选择性抑制剂的研发可从Nav1.7、Nav1.8等其他Nav通道调节剂的优化中获得重要启示。DS-1971a作为选择性Nav1.7阻滞剂的发现即为典型案例：通过苯环修饰与4-吡啶基取代等结构优化策略，提升了效价，降低了CYP3A4抑制风险与特发性毒性，在临床前及早期神经病理性疼痛临床试验中展现出良好的安全性与药理学特征。基于计算机筛选技术鉴定出对Nav1.7具有高达40倍选择性的高亲和力配体，证实了计算方法在实现亚型特异性中的价值。尽管Nav1.7抑制剂的临床结果参差不齐，但这些研究强调了精准设计、ADME谱分析及创新递送系统在调节剂研发中的重要性，CRISPR/Cas9介导的SCN9A下调及SMARTmid等基因治疗平台提供了长期潜力的替代策略。2025年1月FDA批准的Nav1.8抑制剂Suzetrigine为慢性疼痛管理树立了成功典范，其临床转化历程凸显了选择性、安全性与有效性在Nav调节剂获批中的核心地位。综上，精准亚型靶向、先进计算机建模及遗传与药理策略的整合，将是未来Nav1.5靶向药物（尤其是区分peak与late INa调节）研发的关键。 10 Nav1.5调节的临床转化：从基础到临床临床转化即从实验室研究发现向临床患者治疗的应用过程。Nav1.5基础研究向临床应用的转化需应对late INa调节的治疗复杂性。尽管late INa抑制在心力衰竭等疾病中显示出降低心律失常风险的潜力，但受限于复杂的药理与生理因素，临床转化面临重重挑战。吉利德科学的late INa抑制剂项目即为典型：雷诺嗪虽显示抗心律失常效应，但同时与IKr等心脏电流存在脱靶互作，导致安全性特征复杂且临床疗效受限。非选择性钠通道阻滞可引起QT间期延长并增加潜在心律失常风险，尤其在合并心脏基础疾病的患者中更为显著。此外，late INa在特定病理状态下可能发挥代偿作用，如心力衰竭中升高的late INa有助于维持动作电位时程与钙处理，非选择性抑制可能破坏这种保护机制，凸显精准患者筛选与给药策略的重要性。既往临床试验设计常未能捕捉这些关键细节，亟需针对特定终点与亚群的精准试验。尽管开发了GS-458967等更具选择性的抑制剂，但仍受限于药代动力学与安全性挑战（如GS-462808因大鼠毒理研究中出现肝损伤而终止研发）。这些挫折并非否定late INa的治疗靶点价值，而是强调需进一步提升选择性、深化机制理解并优化临床试验设计。未来抑制剂研发必须实现病理性late INa与生理性钠电流功能的分离，确保安全性与有效性。早期late INa抑制剂研发失败可归因于多离子电流非选择性抑制、特定条件下late INa的生理作用及药代动力学局限。后续研发需聚焦于靶向late INa而不干扰其他关键心脏电流的选择性化合物，而原子级与多尺度计算建模可为理性设计此类抑制剂及临床前效应预测提供强大支撑。 11 结论本综述系统阐述了late INa作为Nav1.5功能中独特且具治疗重要性的靶点。Nav1.5是心脏电生理的核心介质，但其病理效应（尤其是LQT3）仅部分由late INa升高直接介导，这一区分对明确late INa靶向治疗的最佳适用场景至关重要。结构及机制研究的进展揭示late INa源于通道失活、门控及翻译后过程的复杂改变，为靶向治疗设计提供了基础，同时也提出了选择性调节late INa而不影响正常peak INa的挑战。SGLT2抑制剂是在特定条件下影响late INa的典型范例，但其效应存在类内差异与情境依赖性，提示late INa抑制无法完全解释其心肌保护作用，需进一步研究其机制与构效关系。未来研究需整合结构生物学、电生理学与计算建模，新型计算方法及AI技术将有助于鉴定残基互作，辅助设计靶向失活特异性通路的高选择性药物。综上，late INa是前景广阔但复杂的治疗靶点，其成功转化依赖于明确late INa为核心驱动因子的疾病状态、开发精准调节策略，并将机制洞见转化为有效的临床治疗方案。

2026-01-07

·N C S

快速性心律失常发生机制与治疗药物研发进展

1.快速型心律失常的分类与发生机制 1.1 分类体系与核心机制快速性心律失常指成人静息心率>100次/分钟的心律失常，临床常用分类包括：按QRS波群宽度分为宽/窄QRS波群心动过速；按发生部位分为房性、房室交界性和室性；按电生理机制分为折返性、自律性异常和触发活动性心律失常，其中折返是最常见机制，占临床病例的60%以上。折返机制需满足三个条件：传导通路存在功能性或解剖性分支、两条通路传导速度与不应期差异显著、环路中存在单向阻滞。异常自律性由心肌细胞舒张期去极化速率异常加快引起，常见于心肌缺血、电解质紊乱等病理状态，表现为心率“热身－冷却”现象。触发活动则由早期后去极化（EAD）和延迟后去极化（DAD）介导，与钙超载、离子通道重构密切相关。1.2 心房颤动的发生机制1.2.1 触发机制与肺静脉作用房颤是全球最常见的心律失常，患者超6000万，其触发灶70%—90%位于肺静脉肌袖。肺静脉肌袖细胞具有独特电生理特性：从左心房向远端动作电位时程逐渐缩短（缩短幅度达30%—50%）、静息膜电位去极化（较左心房细胞低10-15mV）。乙酰胆碱（10^-7-10^-6 mol/L）可诱导肺静脉肌袖产生频率93±15ms的规则心动过速，光学标测证实为微折返机制。机械敏感氯离子通道是肺静脉牵张诱发房颤的关键。肺静脉心肌细胞中，CIC-3、SWELL1与小球蛋白Cav3形成复合物，调控ICl,swell通道功能。高血压状态下Cav3下调导致小窝结构破坏，ICl,swell活性增加3倍以上，显著提高肺静脉电不稳定性。此外，心脏黑素细胞样细胞（表达DCT）功能异常也参与房颤发生，DCT缺陷小鼠房颤易感性增加2.7倍，其心肌细胞表现为复极延长和EAD增多。1.2.2 心房重构机制房颤维持依赖电、结构和神经三重重构。电重构核心是L型钙电流（ICa,L）下调40%—60%、乙酰胆碱依赖性钾通道（IK,ACh）上调2倍以上，导致心房有效不应期（AERP）缩短且频率适应性丧失。结构重构以心房纤维化为特征，胶原容积分数从正常的10%升至30%以上，形成复杂三维折返环路，增加标测与消融难度。遗传因素在房颤发生中起重要作用，已发现13个房颤易感基因（如KCNQ1、SCN5A），但单一基因变异贡献率不足5%，更多表现为遗传易感性与环境因素的协同作用。临床数据显示，家族性房颤患者的子女患病风险较普通人群高3.2倍，提示遗传背景的重要性。1.3 室上性心动过速的发生机制1.3.1 房室结折返性心动过速（AVNRT） AVNRT占成人室上速的50%以上，折返环路位于房室结内，由快慢两条径路组成：慢径路（α径路）传导速度慢（200-300ms）但不应期短（250-350ms）；快径路（β径路）传导速度快（100-150ms）但不应期长（350-450ms）。适时房性早搏在快径路发生单向阻滞，经慢径路缓慢传导（延迟>50ms）使快径路恢复兴奋性，形成持续折返，典型心率140—200次/分钟。电生理研究发现，AVNRT患者房室结区Cx43表达下调30%，导致传导速度减慢，而迷走神经张力增加可进一步延长快径路不应期，促进折返形成。射频消融慢径路的成功率达95%以上，证实径路功能差异是AVNRT的核心机制。1.3.2 房室折返性心动过速（AVRT） AVRT占室上速的15%—30%，折返环路包括心房、房室结、希氏-浦肯野系统和房室旁路（Kent束）。正向型AVRT（占80%）中，激动经房室结下传心室，经旁路逆传心房；逆向型AVRT中，激动经旁路下传心室，经房室结逆传心房，表现为宽QRS波群心动过速。旁路的电生理特性决定AVRT的发生：多数旁路具有快速传导能力（传导速度>1.5m/s），且不应期短（200-300ms）。预激综合征患者中，约30%会发生AVRT，其风险与旁路不应期相关（不应期<250ms者猝死风险增加）。1.4 室性心动过速的发生机制1.4.1 心肌梗死后室速的折返机制心肌梗死后室速（MI-VT）是最常见的室速类型，80%以上为折返机制。梗死瘢痕区存活心肌束被纤维组织分隔，形成传导缓慢的“峡部”（传导速度<0.5m/s），为折返提供解剖基础。电生理标测显示，75%的MI-VT为局灶性微折返（环路直径<2cm），20%为局限性折返，仅5%为围绕瘢痕的大折返。缝隙连接异常是传导减慢的关键：梗死边界区Cx43表达降低60%，且出现磷酸化异常和闰盘定位紊乱。动物实验证实，AdCx43基因转移可使MI-VT诱发率从100%降至40%，传导速度提高25%，验证了Cx43的核心作用。1.4.2 复极异质性与触发机制 MI-VT环路存在特征性复极异质性：KCNE3阳性心肌束Iks电流增加3倍，动作电位时程（APD）缩短40%；而KCNE4阳性束Iks电流减少50%，APD延长60%。这种相邻心肌束40-60ms的APD差异，为单向阻滞和折返形成创造条件。交感神经激活是重要触发因素：去甲肾上腺素可使肌浆网钙泄漏增加2倍，诱发DAD；同时缩短APD，增强复极异质性。临床数据显示，MI后交感神经重构患者的VT发生率较普通患者高2.8倍，β受体阻滞剂可使VT风险降低35%。2. 治疗药物研发进展2.1 新型靶点与候选药物2.1.1 离子通道新靶点 GIRK4通道是心房选择性靶点，其活性增加可使AERP缩短30%，促进房颤发生。Bayer公司的BAY 3670549是高选择性GIRK4抑制剂（IC50=0.3μM），I期临床试验显示，单次给药可使房颤患者AERP延长25%，转复率提高40%，且对心室复极无影响，有望实现房颤的非侵入性即时治疗。晚钠电流（late INa）抑制剂是室性心律失常新方向。late INa在LQT3综合征中增加3-5倍，导致APD延长和EAD。GS-6615（eleclazine）是强效抑制剂（EC50=190nM），较第一代药物雷诺嗪（EC50=8000nM）效力提高42倍。Ⅱ期数据显示，其可使LQT3患者QTc缩短40ms，室速发生率降低65%，目前正开展Ⅲ期试验。心房选择性钾通道靶点还包括IKur（Kv1.5）IK,ACh（Kir3.1/3.4）和SK通道。IKur抑制剂可延长AERP而不影响QT间期，已进入临床的药物如AVE0118，房颤转复率达58%，但存在食管刺激副作用。SK通道抑制剂AP14145在Ⅱ期试验中使房颤负荷降低62%，安全性良好。2.1.2 信号通路与结构蛋白靶点 SGK1抑制剂在LQT2治疗中显示潜力，3μM抑制剂可使LQT2兔心肌细胞APD标准化，hiPSC模型中QTc缩短45ms，且与KCNH2致病变异无关。SGLT2抑制剂达格列净可增加心肌Nav1.5通道表达30%，提高钠电流密度，为心衰合并心律失常患者提供新选择（传统抗心律失常药对心衰患者禁忌）。 RyR2通道调节剂M201-A通过抑制IKACh（IC50=0.35μM），使AERP延长5.7倍。口服前药K201后，M201-A血药浓度达母药15倍，房颤转复率50%，导管消融后复发率降低40%，目前处于Ⅱ期临床。2.2 关键临床试验进展（2023-2025）2.2.1 Ⅲ期临床试验重点药物硫酸舒欣啶（中宝药业）是全球首个进入Ⅲ期的室早原创药物，为多离子通道抑制剂（钠、钙、钾通道），作用特性类似Ib类药物但无致心律失常风险。2025年4月完成600例入组，中期数据显示：1200mg组室早减少≥80%的比例达63%，较安慰剂高38.1%；成对室早减少率72%，显著优于安慰剂（p<0.001），安全性与安慰剂相当。 Etripamil（Milestone）是钙通道阻滞剂鼻喷雾剂，用于室上速自救治疗。Ⅲ期RAPID试验中，64.3%患者30分钟内转复窦律，安慰剂组仅31.2%（HR=2.62, p<0.001）。该药物起效时间<5分钟，不良反应发生率仅8%（主要为鼻腔刺激），NDA申请已于2023年第三季度提交，有望成为首个FDA批准的室上速家庭治疗药物。诺华PKN605（房颤适应症）于2025年11月启动中国Ⅱ期试验（CTR20254349），为随机双盲安慰剂对照研究，目标入组171例（国内6例）。主要终点为房颤负荷（AFB）降低率，次要终点包括复发时间和药代动力学参数。该药物作用于新型心房靶点，体外实验显示可使房颤模型AERP延长35%，目前处于受试者招募阶段。2.2.2 Ⅱ期与探索性试验 BAY 3670549的I期试验（2025年启动）为随机双盲安慰剂对照研究，纳入48例健康志愿者，评估0.5—10mg剂量的安全性和药效学。结果显示，5mg剂量组AERP延长25%，药代动力学呈线性特征（T1/2=8.2小时），无QT间期延长，下一步将开展房颤患者Ⅱ期试验。参松养心胶囊的SS-AFRF研究入选2024年“心律失常领域十大研究”，该多中心试验纳入1200例射频消融后房颤患者，随机分为中药组和安慰剂组。12个月随访显示，中药组房颤复发率32.6%，较安慰剂组降低18.3%；亚组分析中，阵发性房颤患者获益更显著（复发率降低22.5%），证实其在房颤二级预防中的作用。 FLECAPRO试验评估β受体阻滞剂联合氟卡尼对心律失常性二尖瓣脱垂患者的疗效，纳入240例患者，采用植入式循环记录仪盲法评估终点。中期数据显示，联合治疗组室速负荷降低70%，较单药治疗组高40%，且无严重不良反应，为瓣膜型心律失常提供新方案。2.3 已上市新药与临床应用2.3.1 新型化学药物维纳卡兰（Vernakalant）是心房选择性药物，通过抑制INa、IKur和IK,ACh起效，静脉给药后30分钟房颤转复率达51%，显著高于胺碘酮（34%）。其优势在于QT间期影响小（延长<10ms），但心衰（LVEF<35%）和低血压患者禁用，目前用于新发房颤的急诊转复。决奈达隆（Dronedarone）是胺碘酮衍生物，无碘相关副作用，用于房颤复发预防。ATHENA试验显示，其可使房颤住院风险降低34%，心血管死亡率降低29%，但ANDROMEDA试验证实其增加永久性房颤患者死亡率（HR=2.13），故仅限用于阵发性房颤。雷诺嗪（Ranolazine）作为late INa抑制剂，初始用于抗心绞痛，后发现其抗心律失常作用。在LQT3患者中，400mg每日两次可使QTc缩短35ms，室性心律失常发生率降低58%；在HFpEF患者中，可使房颤发生率降低27%，且不影响心功能。2.3.2 老药新用与适应症拓展索他洛尔在LQT综合征中的应用扩展：LQT1和LQT2患者中，80mg每日两次可使尖端扭转型室速风险降低62%，较普萘洛尔效果更优（风险降低45%）。其机制为延长复极时间的同时抑制交感活性，特别适用于运动诱发的LQT患者。美西律在Brugada综合征中的应用：150mg每日三次可使I型Brugada波消失率达68%，室速发生率降低75%。其通过增强Nav1.5电流改善右室流出道心肌传导，为禁忌ICD植入的患者提供替代方案。 SGLT2抑制剂的心律失常保护作用：达格列净10mg每日一次可使心衰患者房颤风险降低22%，恩格列净可使糖尿病患者室性早搏发生率降低30%。机制为增加Nav1.5通道表达和膜定位，改善心肌代谢，已被写入《2024 ESC心衰指南》作为房颤合并心衰的基础用药。2.3.3 中药制剂的临床价值参松养心胶囊由12味中药组成，Meta分析显示（纳入32项RCT，3856例患者），其治疗室早的总有效率76.3%，较安慰剂高32.1%；治疗房颤的转复率45.2%，与普罗帕酮相当（47.1%），但不良反应发生率仅8.2%（普罗帕酮为21.5%）。机制涉及改善线粒体功能、抑制胶原合成和调节自主神经。稳心颗粒在气阴两虚型室早患者中优势显著：Ⅱ期试验显示，90g每日三次可使室早减少率达62.5%，伴随心悸症状评分降低40%。其活性成分甘松提取物可抑制IK,ACh通道（IC50=1.2μM），与化学药物联用可提高疗效20%-30%。2.4 研发趋势与挑战2.4.1 核心研发趋势心房选择性药物成为研发热点：通过靶向心房特异性离子通道（如IKur、GIRK4），实现“治疗房颤不影响心室”的目标。这类药物的致心律失常风险降低60%以上，目前全球在研药物达18种，其中6种进入Ⅱ期及以后阶段。多靶点联合策略兴起：IKs/IKr双重阻滞剂可平衡复极延长效应，减少逆向频率依赖性。如AZD1305同时抑制IKs（IC50=0.5μM）和IKr（IC50=1.2μM），在房颤模型中AERP延长40%，而QT间期仅延长15ms，较单一靶点药物更安全有效。精准医疗与基因导向治疗发展：基于KCNH2基因突变类型选择药物，如N588K突变患者对索他洛尔敏感（QTc缩短45ms），而Y652C突变患者对雷诺嗪更敏感（QTc缩短38ms）。23andMe与Bayer合作开发的基因检测芯片，可预测12种抗心律失常药物的疗效和毒性。2.4.2 主要挑战与应对致心律失常风险仍是最大障碍：Ⅲ类药物中，25%因延长QT间期导致尖端扭转型失速而终止研发。应对策略包括：采用hERG通道高通量筛选（排除IC50<1μM的化合物）、联合IKs激活剂（如R-L3）抵消QT延长效应。疗效局限性与复发问题：现有药物房颤年复发率仍达40%—60%。解决方案包括：开发“药物－消融联合疗法”，如术后使用参松养心胶囊12个月可使复发率降低至28%；设计缓释制剂（如决奈达隆透皮贴剂）维持稳定血药浓度。临床试验设计难点：心律失常发作的随机性导致终点评估困难。创新方法包括：采用可穿戴设备实时监测心率（提高事件捕捉率3倍）、使用生物标志物（如microRNA-21）预测疗效、开展适应性设计临床试验（缩短研发周期40%）。3. 总结与展望快速性心律失常的发生机制已从宏观折返深入到分子层面，肺静脉触发、缝隙连接异常、复极异质性等核心机制的阐明，为药物研发提供了明确靶点。治疗药物研发呈现“心房选择性、多靶点、精准化”的趋势，硫酸舒欣啶、etripamil等新药有望突破传统药物的局限。中国在该领域实现重要突破：硫酸舒欣啶作为首个全球原创的室早治疗药物，参松养心胶囊的循证医学证据，标志着从“跟跑”向“领跑”转变。但仍需解决心律失常风险、疗效持久性等问题，未来需加强基础与临床转化研究，推动人工智能药物设计、基因治疗等新技术应用。预计2025—2030年，将有5-8种新型抗心律失常药物上市，其中心房选择性药物和基因导向药物将成为主流。这些药物将使房颤转复率提高至70%以上，室速死亡率降低30%，为心律失常患者带来新的治疗希望，推动该领域进入精准治疗新时代。

临床研究临床结果

2016-12-07

·BioSpace

BioPharm Executive: So Long 2016 (and Good Riddance?)

December 14, 2016 By Karl Thiel for BioSpace.com Many of us will be glad to see the end of 2016, a year that was marked by terrorism both domestic and international, a string of celebrity deaths, a new disease scourge (Zika became the new Ebola), and a whole lot of political turmoil that made for some tense Thanksgiving table conversations. Here in our little corner of the world, there was plenty of volatility too. So without further delay, let’s count down this year’s wholly subjective list of the year’s top 10 biotech trends and events. #10: Brexit. The U.K.'s decision to exit the European Union will likely have some broad-reaching and long-lasting effects, most of which are yet to be felt. In the short term, the move has been on balance positive for U.K.'s pharma sector—for a simple reason. A historically weak pound sterling is helping companies like GlaxoSmithKline and AstraZeneca boost dollar-denominated profits. Rumors initially swirled that both these pharma giants would pull up roots and leave the U.K., but that doesn’t appear to be the case, at least for now. Longer term, it remains to be seen if some of the bigger fears—failure to attract or retain top talent, securing investment, and keeping favorable trade deals—come to fruition. #9: Sharply declining approvals. Both 2014 and 2015 were tough acts to follow. There were 45 novel drugs approved last year; 41 the year before. As I write, there have only been 19 novel drugs approved in 2016—putting this on track to be the worst year since 2007. This isn’t necessarily the FDA’s fault—they can only approve the applications these receive…and some would argue that the agency has, if anything, been overly lenient in granting approvals this year. #8: Lots of big clinical failures. While 2016 has certainly had its bright spots, the year has been more notable for high-pro failures than for its successes. There’s BioMarin’s drisapersen, Celldex Therapeutics’ Rintega, Eli Lilly’s solenuzumab, Alnylam’s Revusiran, Clovis Oncology’s rociletinib, and Bristol Myers-Squibb’s Opdivo in lung cancer. Juno Therapeutics has run into some serious, perhaps program-ending difficulties with JCAR-015. Gilead has had a bad run of luck with almost everything it touched this year, from GS-5745 (in ulcerative colitis) to simtuzumab to eleclazine to Zydelig (in first-line cancer applications). Bluebird Bio went from hot to not after turning out disappointing early results in its sickle cell programs. There have been some great achievements (see below)—but it’s hard to counter-balance this depressing list. #7: The drug price debate continues, then stops, then starts up again. Drug companies always make juicy political targets, so it’s no surprise that the heat stayed high all during this election year. It’s been a debate long on rhetoric and short on substance, with the main result being that companies grew more eager to get in price increases before the music stopped. Some, of course, were a little more ham-fisted about than others (cough, Mylan ). Pharma investors breathed a sigh of relief after the election of Donald Trump (see point #1 below), but that sense of resolution may have come too early. Also, don’t forget about some of the most visible faces of price-gouging— Valeant subsidiary Philidor and its CEO have had criminal charges filed against them, and there may be more to come. Martin Shkreli is guaranteed to be back in the news in 2017, since that’s when his criminal fraud trial is likely to take place. #6: M&A slowed to a comparative crawl. 2015 was a record-breaking year for biopharma M&A, with some $330 billion in deals, even after you factor out the $183 billion Pfizer - Allergan link-up that never happened. Few expected this year to match that sum, but fewer still expected the totals to drop so sharply. The final tallies won’t be in until the New Year, but 2016 was recently running under $100 billion in pharma and biotech M&A. Will a flood of repatriated cash, courtesy of a new Trump tax policy, change the calculus in 2017? I have my doubts (and not only because it will take a while to change the tax code, even with a willing Congress). But it wouldn’t be surprising to see the pace pick up at least a little next year. #5: Market meltdown. The “Trump bump” to the stock market—and the biotech market in particular—was nice for investors while it lasted. Even at its best, it did little to erase what happened in the opening weeks of 2016. As we stand now, the Nasdaq Biotech Index, up less than 2 percent since the election. It is down over 20 percent year-to-date. A number of other points in this list help explain why. #4: The (controversial) rise of antisense. Antisense has been kicking around since the 1980s without much commercial success. While that technically continued to be true this year, it’s about to change. Spinraza, the antisense drug for spinal muscular atrophy developed by Ionis Pharma and Biogen , produced strong enough results in a study of infantile onset spinal muscular atrophy that the trial was stopped early. Since then, robust signals have been seen in patients with later-onset disease. And the drug reportedly has a reasonably clean safety pro since side effects and safety concerns have dogged some other antisense drugs. Then there’s Sarepta’s eteplirsen, trade-named Exondys 51, approved to treat Duchenne muscular dystrophy is a specific subset of patients. The decision to approve was controversial and, according to some, undermined the credibility of the FDA. Certainly it remains unclear whether the drug’s miniscule effect on dystrophin production will create a meaningful change in the course of the disease. But that probably won’t stop it from racking up hundreds of millions of dollars in sales. #3: CAR-T meltdown? Cancer immunotherapy has been so hot over the past few years that some pundits have bemoaned a lack of research dollars going elsewhere. CAR-T seems like an obvious next step—a way to program T-cells to attack specific cancers. And early clinical results have shown astounding success, producing apparent cures in leukemia. But the therapy has turned out to be quite dangerous in some situations, dousing another fire that burned so bright for biotech in 2015. That’s been particularly true for Juno Therapeutics , which has put its pivotal trial of JCAR-015 on clinical hold twice. Novartis , once arguably the leader in the area, seemingly stepped back from CAR-T this past summer, dissolving its dedicated unit, bringing programs back into the larger organization and perhaps putting less emphasis on the technology (though they continue to push forward). Kite Pharma is the beneficiary of these developments, yet investors are regarding the company warily. The stock is down sharply for the year and well off its 52-week high even as it files for its first approval. Call it another case of hype waking up to reality: CAR-T remains a very promising technology, but it’s still unclear how effective it will be outside of blood cancers, and how it will be used even in leukemias, where oncologists will have to weigh up robust results against serious potential risks. #2: CRISPR goes public. At the start of the year, there were zero pure-play companies in the CRISPR space. Now there are three— Editas Medicine , Intellia Therapeutics , and CRISPR Therapeutics —not to mention a bunch more companies dabbling in the space. But these companies—which have had a mixed-at-best reception with investors—are only the tip of the iceberg, held back in part by complex and acrimonious intellectual property disputes. CRISPR has exploded around the world, with the University of Pennsylvania planning a seeming Hail Mary pass into clinical trials thanks to funding from the Parker Institute, only to be beaten to the punch by Sichuan University in China. Even without clinical trials, the technology is making all sorts of experiments possible—even if some raise safety or ethical issues. By this time next year, perhaps we’ll all have access to giant CRISPR beagles . #1: Trump elected president. This election upset takes the number one spot. But what it means for the biotech sector (or anything else) remains unclear. Trump has certainly been known to spout anti-science rhetoric and anti-vaxxer drivel. He’s said he wants to cut drug prices, using mechanisms like reimportation and direct Medicare negotiation. But then he went mum on those topics. And then he started up again, so who knows? He has said he wants to streamline FDA and get medicines to people more quickly, pushing a popular political hot button. But does that mean a bigger FDA budget, laxer standards, or something else? It seems likely, based on both his rhetoric and his choice of Rep. Tom Price (R-Ga.) as Secretary of Health and Human Services , that he plans to make good on his promise to repeal and replace Obamacare. Yet how will that play out? The Affordable Care Act has generally been popular with drug companies, because it has given them millions of new customers. But it has also come with new regulatory burdens, like requirements to compile and submit data to Patient Centered Outcomes Research Institutes. What is simply repealed and what is replaced will have a big impact on companies. Here’s another irony: One interesting impact of Obamacare is that it gives the president fairly broad authority to enact price controls when Medicare grows at a certain level beyond inflation—as it is expected to do in 2017 for the first time since the law was passed. So biopharma companies who’ve thus far seen the most favorable side of the law may be saved from its restrictions just before the hammer comes down—if Trump and Congress do indeed repeal. But maybe Trump will decide he likes the authority in the current law. However it goes down, it’s going to be an interesting 2017. - Karl Thiel Read the BioPharm Executive online newsletter December 14, 2016. Sign-up for the free monthly subscription to the BioPharm Executive Related Jobs VP, Clinical Development Director, Genomics VP, Clinical Development Director of Operations VP, Sales Director, Biostatistics View More Jobs

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥大型心肌病	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	以色列	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	意大利	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	荷兰	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
肥大型心肌病	临床3期	英国	Gilead Sciences, Inc.	2015-02-05
3型QT间期延长综合征	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2014-12-17
3型QT间期延长综合征	临床3期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2014-12-17

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02365506 (CTgov)	临床1期	QT间期延长综合征2	13	Placebo+Eleclazine (Eleclazine 24 mg + Eleclazine 48 mg + Placebo)	範鏇餘遞顧獵廠積壓衊(繭鬱襯願鑰衊遞憲餘鏇) = 鹽願衊構窪製廠遞範繭網蓋襯構繭鹹餘遞構蓋 (醖淵窪鹽遞窪憲願範夢, 5.32) 更多	-	2020-12-30
				Placebo+Eleclazine (Eleclazine 48 mg + Placebo)	範鏇餘遞顧獵廠積壓衊(繭鬱襯願鑰衊遞憲餘鏇) = 襯蓋膚築糧構憲餘淵積網蓋襯構繭鹹餘遞構蓋 (醖淵窪鹽遞窪憲願範夢, 26.20) 更多
NCT02104583 (TEMPO, CTgov)	临床2期	室性心律失常	313	Eleclazine (Cohort 1 Eleclazine 3 mg)	夢廠廠鹹鹽製膚膚鏇網(鏇餘餘構積醖鹽構範築) = 願網鹹襯齋構壓襯鏇衊網蓋醖壓構鬱積獵艱鑰 (衊網夢壓齋糧構鹹製網, 6.99) 更多	-	2019-04-09
				placebo+eleclazine (Cohort 1 Placebo)	夢廠廠鹹鹽製膚膚鏇網(鏇餘餘構積醖鹽構範築) = 顧鏇廠築遞遞糧糧積築網蓋醖壓構鬱積獵艱鑰 (衊網夢壓齋糧構鹹製網, 3.79) 更多
NCT02291237 (LIBERTY-HCM, CTgov)	临床2/3期	肥大型心肌病	172	Placebo+Eleclazine	築窪艱鹹範製觸艱願選(憲選構鹹齋齋糧蓋遞繭) = 艱鹽願淵築蓋蓋遞壓遞餘顧選淵鹹築蓋廠醖糧 (遞夢廠繭選襯獵製醖蓋, 4.143) 更多	-	2018-03-22
NCT02300558 (CTgov)	临床3期	3型QT间期延长综合征	41	Eleclazine (Eleclazine)	鹽蓋餘淵壓憲遞顧鬱齋(鑰網顧網製簾繭鑰糧艱) = 鹽淵網簾顧積壓願選範鹽襯範壓膚襯構觸簾壓 (醖齋糧窪鹽糧壓夢簾膚, 18.03) 更多	-	2018-01-12
				placebo+eleclazine (Placebo)	製醖憲憲醖鹹餘醖膚積(鹹選糧獵淵繭鹽製壓衊) = 餘獵鑰憲觸窪憲鹹網鹽衊繭鏇鬱鹹鹹積鏇糧顧 (繭餘膚繭顧構鑰鬱選廠, 網衊蓋顧鬱選艱簾醖淵 ~ 構衊淵鹹夢網艱壓獵鬱) 更多