Propoxyphene Napsylate

1. 引言我们常会看到这样的情形，2个有机化合物分子的原子组成相同，2个分子的平面结构似乎也一样，但在空间立体结构上有一些细微变化，一个分子是另一个分子的镜像，就像我们的左手和右手，这就是手性现象。手性药物分子的一个共同特点是存在互为实物和镜像关系，2个立体异构体，一个叫左旋体，一个叫右旋体，两者相似而不相同，不能叠合。在自然界中，手性现象非常普遍，别看那一对对旋光异构体长得像，如果它们作为药物，其左旋体和右旋体分子在生理、药理活性上可能存在天壤之别。如左旋多巴（化学名称为3，4-二羟基苯丙氨酸）是一种抗震颤麻痹药，在治疗帕金森综合征方面很有效，它的作用机理是通过血脑屏障进入脑组织，经多巴脱羧酶脱羧而转变成多巴胺发挥作用，但它的右旋体却没有这种作用，甲状腺素钠的左旋体是甲状腺激素，而右旋体是降血脂药，盐酸左氟氧沙星是一种广谱抗菌药，发挥药性的是左旋体，其主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌目的，而它的右旋体没有这种作用[1]。左旋多巴、甲状腺素钠和盐酸左氟氧沙星的结构式如图1所示：图1、左旋多巴（a）、甲状腺素钠（b）和盐酸左氟氧沙星（c）的化学结构再如布洛芬（Ibuprofen），其左旋异构体可作为非甾体消炎镇痛药，而右旋异构体的药效仅为左旋异构体的1/28，却徒增了体内的代谢负担，也有不同异构体之间活性相近的手性药物，如抗心律失常药氟卡尼，利尿药茚达利酮更有些特殊，它的右旋异构体具有利尿作用，但会增加血中尿酸，而它的左旋异构体又能够促进尿酸排泄，最佳疗效取决于两者之间的比例，我们从这些零星案例中看到了手性药物的两面性[2]。布洛芬、氟卡尼和茚达利酮的化学结构式见图2。图2、布洛芬（a）、氟卡尼（b）和茚达利酮（c）的化学结构下面我们以沙利度胺（thalidomide）为例，进一步认识手性药物的特殊性质及其在医学史上所扮演的角色。2. 多角度透视沙利度胺在很多情况下，由于生物体内酶和受体具有手性，不同对映体可能表现出不同药效或毒性，以人体为例，因为人是由左旋氨基酸组成的生命体,不能很好地代谢右旋分子,所以食用含有右旋分子的药物可能会造成很大负担，甚至会对生命造成损害[3-4]。沙利度胺是药学界非常熟悉的手性药物，如果你对沙利度胺还有些陌生，但说到它的商品名称“反应停”（Contergan），你一定会想起这个药物曾经的红极一时，它是一种合成谷氨酸衍生物，化学名称为N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，或叫做α-酞胺哌啶酮（α-N-phthalidoglutamide），分子式为C13H10N2O4，化学结构式如图3（上）所示：图3 沙利度胺的化学结构（上）；市售药包装盒（下）（图片来源于药渡数据）2.1 匆忙上市沙利度胺的发现在科学史上并无定论，比较认可的说法是，西德格兰泰(Chemie Grünenthal)制药公司的药理学家和化学家穆克特(Heinrich Mückter，1914-1987)领导的研发团队合成了沙利度胺[5]，西德格兰泰制药公司的最初目标是开发新的抗生素，但收效甚微，因为沙利度胺基本没有抗生素活性。格兰泰制药公司的研究人员后来发现沙利度胺不仅对中枢系统有良好的镇静作用，还能显著抑制孕妇的妊娠呕吐反应，是一种治疗孕妇呕吐、恶心等症状的有效药物，也能当作安眠药和止痛药使用，遂在1957年，将其作为抑制妊娠反应的药物投放德国市场，公司当时号称这种药没有任何毒副作用。大部分孕妇在怀孕6-8周后会有妊娠反应（主要症状是恶心、呕吐、乏力等），对于孕妇来说，抑制妊娠反应正是她们的心之所想。那时候正迎来欧洲二战后的生育高峰，沙利度胺的镇静作用能缓解孕妇的妊娠反应，自然广受追捧，很短时间内，格兰泰公司就将沙利度胺推销到了世界的大部分国家，据说仅仅是联邦德国一个月消费量就达到了1吨。1958年，沙利度胺在欧洲上市，一年后又在日本和澳洲上市，由于疗效太好，人们甚至给它起了一个很亲切的名字，叫“反应停”，截至1960年，这种神药在全球的年销量已经超过了144吨。2.2 严重的致畸作用制药公司看到了繁荣的市场，却不知道此时正酝酿着一个惊天悲剧，那就是造成婴儿四肢的畸形，畸形婴儿的最主要特征是拇指发育不良、髋脱位、上肢及下肢的无肢、短肢等，新生婴儿如同海豹的肢体，医学上把这种畸形婴儿叫做“海豹畸形儿”。澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德（William Michael Bride，1927-2018）是最早报告“反应停”致婴儿出生缺陷的学者之一，1961年，他向著名医学杂志《柳叶刀》写信报告了4例“海豹畸形儿”，这4例“海豹畸形儿”的母亲均有服用沙利度胺的历史，在写给《柳叶刀》的信函中，麦克布里德对他的病人做出了婴儿在出生时伴有严重而可怕的罕见缺陷与母亲在怀孕期间服用了沙利度胺有关的判断，他认为沙利度胺是婴儿致畸的元凶，结果一公布，立即引起了全世界的注意。稍后不久，德国汉堡大学的遗传学家和儿科医生维杜金·伦兹（Widukind Lenz，1919-1995）也发现孕妇服用沙利度胺和“海豹畸形儿”疾病之间的关系，消息一出，举世哗然，格兰泰公司迅速收回了市场上的所有产品，欧洲、日本、加拿大、澳洲等国家和地区纷纷将沙利度胺下架。据统计，沙利度胺上市短短3年时间，已经造成全世界12000名婴儿畸形。麦克布里德所接生的产妇中，就有许多人产下“海豹畸形儿”，婴儿的母亲都服用过这种叫做“反应停”的药物（图4）[6]。图4  婴儿致畸事件的最早吹哨人：麦克布里德（左）和伦兹（右）（图片来源于Euro-medicinal Chemistry）当时世界上有两个主要国家幸免于难，一个是中国，一个是美国，沙利度胺没能进入中国市场主要是因为当时国内外复杂形势的使然，而沙利度胺风靡全球时之所以没能登陆美国完全是由于一个人的阻挠，这个人就是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的药物审查员弗朗西丝·凯尔西（Dr. Frances Kathleen Oldham Kelsey，1914-2015），她在一项研究中看到沙利度胺有神经系统副作用，因此拒绝了格兰泰制药公司在美国的上市申请，坚持要求厂商补充临床试验资料。凯尔西曾研究过孕妇用药，对此类药物比较敏感，认为沙利度胺的疗效很奇怪，上市申请中说该药物能够治疗孕妇的妊娠反应，但文件中却没有任何报告显示这种药是否会对胎儿造成影响，凯尔西认为，既然是孕妇用药，那就要详细说明是否会对胎儿造成影响，因此她要求格兰泰公司提供严谨的数据，并退回了沙利度胺的上市申请。凯尔西在阅读格兰泰公司关于沙利度胺的详细上市申请资料时突然回想起很多年前接触到的一种抗疟疾药物，当时在实验用的兔子身上发现这种药物可以通过胎盘造成胎儿畸形，就因为这个担忧使凯尔西把文件塞进了抽屉。格兰泰制药公司是西方顶尖的制药机构，还拥有最现代化的研究所和顶级的新药开发能力，凯尔西坚守职业准则，面对多方压力始终没有妥协，不让实验数据不足的沙利度胺进入美国，这一拖就是1年多。这期间，凯尔西陆续从医学界打听到，从1959年开始，德国出现了大量手脚异常的畸形婴儿，这正好与沙利度胺上市的时间高度吻合，此后，欧洲地区就出现了新生婴儿畸形比率异常升高的情况（图5）。图5 德国在20世纪60年代出生的海豹婴儿（上）；沙利度胺造成婴儿畸形的报道（下）（图片来源于Microsoft Bing）正是凯尔西对原则的坚守使美国避免了这场悲剧，她因此成为美国的英雄，获得由肯尼迪总统亲自授予的“杰出联邦公民总统奖”（图6）。凯尔西没有就此止步，在她的大力推动下，美国于1962年10月通过了《Kefauver-Harris药品修正案》，该法案要求新药上市前需向FDA证明产品的有效性和安全性，而1938年至1962 年间仅在药物安全基础上通过审批上市的4000多种药，必须进行有效性实验，否则不得继续销售，一系列新的条款为药品安全奠定了重要基础，堪称药物监管史上里程碑式的法案。图6 肯尼迪总统为凯尔西女士颁奖（1962年8月）（上）；肯尼迪签署《Kefauver-Harris药品修正案》后将笔赠送给凯尔西（下）（图片来源于百度百科）联邦德国的调查组委会经过大规模流行病学调查，最终确定沙利度胺是导致“海豹畸形儿”的元凶，禁用沙利度胺9个月后，再没有出现过致畸病例。实际上，格兰泰公司在沙利度胺上市前也进行了一系列试验，只是他们没有从实验结果中发现什么异常情况，主要表现在3个方面：⑴ 普通人服用数倍于正常剂量的药物没有明显不良反应发生；⑵ 大白鼠动物试验未见胚胎异常；⑶ 孕妇的药物观察同样未见异常。研究人员后来发现大白鼠体内缺乏将沙利度胺转化为有害异构体的酶，因此大白鼠试验中无法见到畸形胚胎，同时发现沙利度胺的致畸时间窗很短，仅在受精后20-36天这个时间段产生致畸作用，而上市前的孕妇观察对象并未处于该时间窗。因此，当时的药物试验存在严重缺陷，这才导致“海豹畸形儿”悲剧的发生。化学家后来发现，他们在实验室合成的沙利度胺是一种手性药物，它实际上是两种物质，这2种物质各占50%，它们的空间结构呈镜面对称，这两种物质由分子组成完全相同但立体构型不同的左旋体和右旋体混合组成。2种异构体虽然都叫沙利度胺，却有截然不同的两种作用，格兰泰公司推向市场的沙利度胺其实是外消旋化合物，其中的右旋体具有抑制妊娠反应和镇静作用，而左旋体有致畸性，造成“海豹畸形儿”的罪魁祸首原来是左旋沙利度胺（图7）图7 沙利度胺的分子结构，其中右旋体（左）有镇定作用，左旋体（右）有致畸作用由于沙利度胺在体内代谢会自动生成消旋体（图8），因此2种异构体的作用很难完全避免。图8 沙利度胺在体内代谢会自动生成消旋体后来的病理学实验证实沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，2010年，《Science》杂志发表的一篇论文指出了沙利度胺的致畸机制，论文认为人体存在的两种多肽CRBN和DDB1能产生与四肢发育相关的信号分子，沙利度胺可以与其直接或间接地结合，使该蛋白失去作用，导致四肢发育畸形[7]。2.3 更加重视不对称药物的研究左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都具有手性，它们对药物有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效，这很像“一把钥匙开一把锁”的道理。因此，1992年美国 FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市，2006年1月，中国国家食品和药品监督管理局（SFDA）也出台了相应的政策法规。但在当时的条件下，化学家并没有意识到2个非常相似的化合物在生物体内的作用竟会是如此不同。另一个因素也非常关键，由于检测手段的落后，当时的化学家很难分辨出哪个是左旋体，哪个是右旋体，更糟糕的是，即使医生以单一构型的沙利度胺给药，在生理条件下也会有一半转变为另一种构型。医学史上的这一事件从两方面对此后的药物发现产生了深远影响，表现在化学方面，化学家在合成过程中应该更加重视药物的手性现象，因为不同手性异构体的药效可能完全不同，表现在药理方面，制药公司和监管机构应该更加重视药理测试和安全性评价。在生物体内药物代谢和药效研究方面，一定要慎重对待不同对映体所发挥的作用，例如，戒毒药物美沙酮(methadone)（图9）是消旋体，但右旋异构体的镇痛效果比左旋异构体强25-50倍，且后者较前者有更强的免疫抑制作用，二者在药效、体内代谢、毒性等方面存在显著差异，丙氧芬(propoxyphene)有两种对映异构体(图9)，右旋丙氧芬可以镇痛，而左旋丙氧芬可以止咳。图9 美沙酮（a）、左旋丙氧芬（b）和右旋丙氧芬（c）的分子结构很多农药也是手性分子，比如除草剂异丙甲草胺（Metolachlor），异丙甲草胺是一种选择性芽前除草剂，属于氯乙酰胺类化合物，其化学名称为2-甲基-6-乙基-N-(1-甲基-2-甲氧乙基)-N-氯代乙酰基苯胺，其左旋体（图10）具有非常高的除草性能，右旋体不仅没有除草作用，还有致突变作用。异丙甲草胺广泛应用于农田、果园等场所的除草，其作用机制是通过杂草幼芽基部吸收和向上传导，抑制发芽种子蛋白质的合成和胆碱渗入干扰卵磷脂的合成，而达到防除杂草生长之目的。表1给出了一些手性药物不同构型异构体的作用或副作用：图10 左旋异丙甲草胺的分子结构表1  一些手性药物不同构型异构体的作用或副作用药物左旋体右旋体巴比妥类化合物镇静药，对中枢神经系统有抑制作用惊厥剂，有中枢神经系统兴奋作用氯胺酮麻醉剂致幻剂青霉素胺治疗关节炎突变剂心得安治疗心脏病致性欲下降多巴治疗帕金森症严重副作用乙胺丁醇治疗结核病致盲布洛芬消炎镇痛消炎效果差，增加代谢负担茚达利酮促进尿酸排泄增加血中尿酸普萘洛尔治疗心脏病有避孕作用甲状腺素钠甲状腺激素降血脂药盐酸布比卡因局部麻醉心肌梗塞丙氧芬止咳镇痛从化学角度看，手性拆分和手性合成是得到一个单一异构体的两种方法，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体（外消旋体）拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。常规化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，从20世纪60年代起，科学家开始研究在极少量手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成技术。最初只得到了3%的收率，经过几十年的努力终于取得重要进展，目前最高产率已接近100%，特别需要指出的是这种技术可以使化学家根据自己的想法或需要合成自然界中不存在的左旋体或右旋体。另一方面，人们也基本掌握了手性药物的检测方法，特别是掌握了色谱拆分技术，这项技术可以满足各种条件下光学异构体的测定要求，使定性定量分析变得更加快捷。各大制药公司正在研发的药物中，单旋体所占比例逐年上升，手性药物已成为世界各国重要制药公司追求利润的新目标，其市场份额逐年扩大，1990年手性药物的市场销售额只有180亿美元，到2005年已经达到了1720亿美元，在2006年全球十大畅销药物排行榜中，前四名均为单旋体手性药物，仅他汀类降脂药物利普妥（通用名：阿托伐他汀，图11）一种药物的年销售额就高达136亿美元。图11 利普妥的化学结构2.4 沙利度胺的合成“海豹畸形儿”事件使化学家认识到了手性药物在生物活性上的两面性，人们籍此更加重视手性药物的合成，沙利度胺传统的合成方法是以邻苯二甲酸酐和谷氨酸(或l-谷氨酸)为起始原料，合成方法是由谷氨酸与邻苯二甲酸酐缩合制得酞酰谷氨酸，酞酰谷氨酸在乙酸酐中回流环合成n-酞酰谷氨酸酐，n-酞酰谷氨酸酐与尿素(也可用硫脲和氨气代替)反应制得沙利度胺，后来多以邻苯二甲酸酐为主要原料，采用不同的方法与谷氨酸、α-氨基戊二酰亚胺、谷氨酰胺或异谷氨酰胺反应制得沙利度胺[8-10]，图12和图13表示沙利度胺的两种合成路线[11-12]，在合成过程中，步骤中反应参数的优化是关键，包括反应时间、温度、溶剂和试剂量的关系。Scheme 1. Synthesis of Thalidomide (Ⅰ) in Four Steps from Phthalic Anhydride (Ⅱ) and L-Glutamic AcidReagents and conditions: (a) (ⅰ) NH3 / high temperature and pressure; (ⅱ) ClCOOC2H5; (b) L-glutamic acid / Na2CO3/ 0℃ / 5min + KI/40 min, 60%; (c) methanol / SO2Cl2 / reflux / 6 h / punfied on column chromatography, 71%; and (d) Na / liquid NH3/ Fe(NO3)3, 45%。图12 沙度利安的合成路线1[11]Scheme 2. Synthesis of Thalidomide from Phthalic Anhydride and L-Glutamic Acid in Two Steps Reagents and conditions: (a) L-glutamic acid / 115 ℃ / 1.5 h, 86% and (b) amonium acetate / diphenyl ether / 170-175 ℃ / 45 min, 65%.图13 沙度利安的合成路线2[12]许多合成的手性药物分子都是左右掺半，但其中只有一种有疗效，另外一种常常没有疗效或者有严重的副作用，比如，盐酸布比卡因（图14）是一种长效酰胺型局部麻醉药，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，但它有造成病人心肌梗塞的风险，后来发现这种副作用是非活性的右旋手性分子产生的，而真正有效的左旋手性分子并没有这种副作用[9]。图14 盐酸布比卡因可见手性药物的高效分离技术非常重要，从制药公司的经济性角度考虑，如果一个手性药物的左旋体有药效作用，而它的右旋体没有药效作用，但也基本没有毒性，制药公司就会生产它的外消旋混合物，因为这时候它的制药成本才是最低的。20世纪80年代以来，化学家在手性催化剂和单一异构体药物合成方面取得很大进展[8]，美国1980年版的《Pharmacopeial Dictionary of Drug Names》中统计了486种合成手性药物，其中单一异构体药物只有88种，占比不到20%，到了2005年，《Pharmacopeial Dictionary of Drug Names》中的统计数据显示，化学合成新药中约有60%为单一异构体药物，2001年的诺贝尔化学奖就与手性药物的催化合成有关。2.5 重获生机沙利度胺淡出江湖很多年，药学家没有忘记这种手性药物，他们在免疫、抗炎、抗血管生成的药理方面对它继续进行研究，发现沙利度胺可调节由肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态，沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应[13-14]。一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子是血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激信号传导，引起内皮细胞的增殖，沙利度胺能够减少它们的分泌，从而抑制血管生成。肿瘤转移和细胞恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关，研究发现，沙利度胺能抑制血管生成，还可以通过环氧化物酶-2而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抵抗肿瘤增生[15-16]，这些研究使沙利度胺可用于治疗另外几种临床疾病，因为这些疾病在当时很难找到替代治疗选择。早在1965年，以色列医生雅各布·谢斯金 (Jacob Sheskin，1914-1999) 偶然发现沙利度胺可以改善麻风结节性红斑患者的病变、发烧和盗汗，在谢斯金研究的基础上，更多医生研究了沙利度胺对数千名麻风结节性红斑患者的治疗效果，结果表明绝大多数患者使用沙利度胺治疗后的几周内麻风结节性红斑完全缓解，这一研究结果最终促成使用沙利度胺作为免疫调节和抗炎药物。曾经声名狼藉的沙利度胺也因此获得了东山再起、“重新做药”的机会，监管机构在批准新药上市时也非常谨慎，直到1998年，FDA才批准沙利度胺作为治疗风湿性结节红斑的药物上市[17]，2006年，FDA又批准沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤。在这之前的很多年，沙利度胺就进入中国市场，不过不是用于抑制妊娠反应，主要用于免疫抑制和调节[18]，它的毒副作用仍然不可小觑。2.6 不断开发出沙利度胺的类似物或衍生物与此同时，化学家不断开发沙利度胺的类似物或衍生物，20世纪90年代末，美国Celgene生物制药公司相继合成出来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）2个副作用更小的类似物(图15)[10]。图15  沙利度胺（a）、来那度胺（b）和泊马度胺（c）的分子结构这3种药物的化学结构很相似，在分子水平上，来那度胺与沙利度胺仅有2个差异，即在邻苯二甲酰环的第4位多了一个氨基，同时从邻苯二甲酰环上去除了一个羰基，但它比沙利度胺更有效，这也可以看成是分子水平的定向合成。来那度胺是第二代免疫调节药物（IMiDs），研究人员在进行维持免疫稳定的研究中发现来那度胺具有抗肿瘤活性，之后，经过进一步研究和临床试验证实，来那度胺是一种治疗多发性骨髓瘤和骨髓异常综合征的有效药物[19] ，临床试验始于2000年，到2001年10月，来那度胺被授予治疗多发性骨髓瘤（MM）的孤儿药地位，由于来那度胺对治疗多发性骨髓瘤具有特殊药效且副作用更小，2003年2月，FDA授予来那度胺用于治疗复发性或难治MM的快速通道状态，3年后，来那度胺与地塞米松（图16）一起被批准用于MM的治疗。图16 地塞米松的分子结构研究人员随后又开发了泊马度胺，作为第三代IMiDs，泊马度胺在沙利度胺邻苯二甲酸酯环的第4位多了一个氨基，与来那度胺的不同之处是它在邻苯二甲酸酯环上多一个羰基，结果使泊马度胺在药理活性、生物利用度方面优于沙利度胺和来那度胺。泊马度胺的作用机制主要包括调节免疫系统、通过基因表达抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡，此外，泊马度胺还有抗血管生成作用[20]。2013年2月，泊马度胺首次在美国获批上市，目前，泊马度胺和前2种药物在多发性骨髓瘤患者中被广泛使用，它们通过多种方式影响免疫系统的功能，最终达到抗癌效果。3.  结语当初由于相关研究者对手性异构体的认识不足、临床研究不充分和市场监管不严格，导致沙利度胺匆忙上市而造成婴儿严重的致畸作用，意识到此类问题后，研究人员更加重视不对称药物的研究，包括手性拆分、不对称合成及这种手性药物在免疫、抗炎、抗血管生成等药理方面的应用，在此基础上开发出沙利度胺的类似物或衍生物来那度胺和泊马度胺。沙利度胺的命运给予我们的重要启发就是，没有绝对的魔鬼，但可能有放错了位置的天使，优秀的化学家就应该是天使。参考文献[1] 王鸿利，叶裕春主编．中华检验医学大辞典[M]．上海：上海科学技术出版社．2000：266.[2]何煦昌. 手性药物的发展[J]. 中国医药工业杂志，1997，11：39-44.[3]朱钦士. 为什么地球上的生物使用左旋氨基酸和右旋糖分子[J]. 生物学通报，2015，50（2）：17-20.[4] OzturkSF，SasselovDD. 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