The immunosuppressive tumor microenvironment (TME) of B-cell lymphoma limits the efficacy of conventional chemotherapy and hampers the full activation of antitumor immunity. Here, we report a tumor cell membrane-camouflaged nanoplatform (CM@HFeS/DOX/MSA-2) that couples ferroptosis amplification with cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes (cGAS-STING) pathway activation to overcome these barriers. The HFeS nanozyme promotes lipid peroxidation (LPO) and reactive oxygen species (ROS) generation, while doxorubicin (DOX) augments immunogenic cell death (ICD) and facilitates cytosolic DNA accumulation, thereby potentiating MSA-2-mediated STING activation. In vitro and in vivo, CM@HFeS/DOX/MSA-2 synergistically induces ferroptosis, enhances ICD hallmarks, and drives robust dendritic cell (DC) maturation. In an A20 B-cell lymphoma model, this biomimetic nanoplatform markedly suppresses tumor growth, increases intratumoral CD8⁺ T-cell and DC infiltration, and reduces immunosuppressive macrophages. Imaging mass cytometry and transcriptomic profiling further identify granzyme B (GzmB)⁺CD38⁺CD8⁺T cells and major histocompatibility complex class II (MHCII)⁺CD103⁺ CD4⁺T cells as key effector populations within the remodeled TME. Immune cell depletion experiments support a critical role for CD8⁺ T cells and the DC-associated immune axis in mediating therapeutic efficacy. Moreover, CM@HFeS/DOX/MSA-2 sensitizes tumors to anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) checkpoint blockade and confers strong vaccine-like protection in tumor rechallenge models. Together, this study presents a rationally engineered nanoplatform that coordinately activates ferroptosis and cGAS-STING signaling to reprogram the lymphoma immune landscape and achieve robust, durable antitumor immunity.

2026-10-01·Biomaterials advances

An Abraxane-based albumin nanoplatform loaded with a STING agonist for synergistic dual immunotherapy of triple-negative breast cancer

Article

作者: Zhang, Hui-Ru ; Xie, Jia-Hao ; Wei, Hua ; Chen, Yong-Cheng ; Jiang, Hai-Shi ; Yu, Cui-Yun ; Guo, Fang-Ru ; Cao, Zhen ; Liao, Luan-Feng ; Chen, Min-Xuan ; Zhang, Qin ; Liu, Zhen-Qiu ; Tang, Yan-Hua ; Wei, Xiao-Jie

Abraxane has been a frequently used frontline chemotherapeutic drug for clinically treating several advanced cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer, and triple-negative breast cancer (TNBC), however, the therapeutic efficiency of Abraxane for tumor immunotherapy that largely relies on the immunogenic cell death (ICD) of paclitaxel (PTX) remains quite limited and thus requires significant improvements. Development of an Abraxane-based albumin nanoplatform for simultaneous loading of a STING agonist is a straightforward yet efficient means to achieve synergistic dual immunotherapy with maintained translatable potentials. For this purpose, we report herein the leverage of Human Serum Albumin (HSA) for simultaneous loading of PTX and an oral small-molecule STING agonist, MSA-2 with an optimized combinatory index (CI) via the Nab™ technology of Abraxane without the use of any exogenous excipients to overcome the low efficiency of PTX for antigen presentation and compromised oral targeting properties of MSA-2, affording an Abraxane-based albumin nanoplatform, PTX/MSA-2@HSA, PMH NPs with high drug-loading contents (DLCs). Stabilized PMH NPs with a mean hydrodynamic diameter of 140.1 nm can target tumors via both the enhanced permeation and retention effect (EPR) effect and Gp60-mediated endocytosis, and more importantly, synergistically activate the STING-mediated innate immunity and ICD-induced adaptive immunity, leading to a high tumor growth inhibition (TGI) of 87.1% in a Balb/c murine TNBC model. Notably, PMH NPs induce long-term immune memory with a maturation rate of memory T cells as high as 15.7%. Overall, this study not only provides a straightforward yet robust means for the safe delivery of small-molecule STING agonists for combined immunotherapy, but also offers new insights into the translation of nanodrugs from preclinical research to clinical application.

2026-10-01·BIOMATERIALS

MnO2-passivated Co3O4 sonozymes for tumor microenvironment re-activated sonodynamic and chemodynamic enhanced immunotherapy

Article

作者: Li, Lin ; Hu, Jinyan ; Fei, Cheng ; Xu, Da ; Wang, Jie ; Geng, Bijiang ; Bao, Yi ; Zhou, Qiwei ; Gong, Wenliang ; Liu, Haopeng ; Liu, Bing ; Liang, Fangzhi

Ultrasound-activated sonodynamic therapy (SDT) is showing more potential in the treatment of deep-seated tumors such as renal cell carcinoma because of the high tissue-penetration depth. However, existing sonosensitizers lack active-targeting ability and often have "always on" characteristics, leading to potential accumulation in normal tissues and causing damage under US irradiation. Herein, we present for the first time the "sonodynamic passivation strategy" for sonosensitizers to prevent ROS-induced damage to normal cells. MnO₂ nanoflowers with TME-responsive degradation features are utilized to load on the surface of Co₃O₄ sonozymes, realizing the passivation of sonodynamic and chemodynamic activities of Co₃O₄. In addition to the passivated sonozyme catalytic activity, MnO₂@Co₃O₄ heterojunctions are capable of regulating the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) by depleting GSH and alleviating hypoxia. Owing to the TME-responsive degradation of MnO₂, the tumor-specific released Co₃O₄ sonozymes can restore their sonodynamic and chemodynamic activities, achieving the in-situ SDT/CDT and then realizing the trigger of ICD. Meanwhile, the released Mn ions can not only realize the cascade amplification of ROS production through Fenton-like reaction, GSH depletion, and hypoxia alleviation, but also activate cGAS-STING pathway for the augmentation of antitumor immune response. The activation of cGAS-STING pathway is further enhanced by the loading of STING agonist MSA-2 on the surface of Co₃O₄ before the coating of MnO₂. MnO₂@Co₃O₄/MSA-2-mediated TME-reactivated SDT/CDT/cGAS-STING-activation has shown significant antitumor efficacy, resulting in the eradication of primary tumors and the inhibition of distant tumor growth. Overall, this work offers hopeful insights into the modulation of the "on/off" function of sonosensitizer activity, ultimately enabling precise sonodynamic therapy for refractory renal cell carcinoma.

项与 MSA-2 相关的新闻（医药）

2026-05-21

·产业智能官

【科学智能体】Google DeepMind发布Co-Scientist：全球首款基于Gemini 大模型构建的多 Agent 结构化科学思维引擎

Co-Scientist：基于 Gemini 2.0 的多 Agent 结构化科学思维引擎本文介绍了 Google DeepMind 联合 Google Research、斯坦福大学等机构开发的Co-Scientist，这是全球首款基于Gemini 大模型构建的多 Agent 结构化科学思维引擎，核心通过异步多 Agent 协作架构、Elo 锦标赛式假设进化机制和测试时计算扩展范式，实现科学假设的生成、批判、迭代与优化。研究在急性髓系白血病（AML）药物重定位、肝纤维化新型治疗靶点发现、抗菌耐药性（AMR）基因转移机制解析三个复杂度递增的生物医药领域完成端到端湿实验验证，发现了具有临床潜力的单药与协同联合疗法，鉴定出有效抗纤维化表观遗传靶点，且仅用 2 天就独立复现了当时未发表的突破性 AMR 机制。系统评估显示其假设质量全面超越OpenAI o1/o3-mini-high、DeepSeek R1等前沿推理模型及人类领域专家，标志着 AI 从科研辅助工具向平等科学合作者的范式转变。一、研究背景与核心问题 1.现代科学的核心挑战：学科深度专业化与跨学科突破需求的矛盾日益突出；每年新增数百万篇科学文献，人类研究者难以全面掌握领域进展，导致知识整合效率低下。 2.现有 AI 科研工具的不足：传统工具（如文献检索、数据可视化、Deep Research）仅能完成信息整合与辅助分析，无法生成原创性、可验证的科学假设，更不能指导实验设计与临床转化。 3.技术突破契机：大语言模型的长上下文推理能力、多 Agent 系统的协作能力，以及 "测试时计算扩展" 范式（通过增加推理时间提升输出质量）的发展，为构建真正的 AI 科学合作者提供了可能。二、Co-Scientist 系统架构与工作原理 Co-Scientist是一款模拟科学方法核心流程的多 Agent AI 系统，基于Gemini 2.0构建，采用 "科学家在环" 的协同设计。 1.核心工作流程科学家输入自然语言研究目标→Supervisor Agent 解析并生成研究计划→多 Agent 协同生成、评审、排序假设→迭代进化优化→输出排名靠前的假设与完整研究概览。 2.六大专业 Agent 的分工与协作 Agent 名称核心职能关键技术 Generation 生成初始假设与研究方向文献搜索、模拟科学辩论、迭代假设识别 Reflection 批判性评审假设初始筛选、全文献核查、深度验证、实验模拟 Ranking 假设优先级排序 Elo 评分系统、多轮科学辩论、位置偏差消除 Proximity 假设空间管理语义相似度计算、聚类去重、多样性保障 Evolution 假设迭代优化缺陷修复、证据增强、组合创新、简化验证 Meta-review 全局反馈与总结提炼评审共性问题、优化后续推理、生成研究报告 3.核心创新点￮测试时计算扩展：假设质量随推理时间持续提升，无明显饱和迹象￮锦标赛式进化：通过两两辩论竞争筛选优质假设，模拟科学共同体的评审机制￮无微调自改进：通过 Meta-review 的全局反馈优化 Agent 提示词，无需重新训练模型三、系统性能全面评估 1. 消融分析：验证各组件的不可替代性组件与配置核心贡献量化验证结果 Reflection Agent + 外部搜索防止幻觉，准确评估新颖性非新颖假设评分从 6.14/10 降至 2.38/10；正确性评分从 7.4 升至 8.46/10 Ranking Agent + 科学辩论提升排序准确性显著减少位置偏差，高价值假设排名提升 Evolution Agent 迭代优化提升假设整体质量 GPQA 基准精度从 70.9% 升至 75.4%；假设质量评分从 4.7 升至 5.6 Meta-review Agent 全局反馈持续改进推理能力正确性预测 AUC 从 0.521 升至 0.597 2. 测试时计算扩展效果 •测试集：203 个跨学科研究目标（以生物医药为主，涵盖数学、物理） •实验设计：将生成过程分为 10 个等时间桶，计算每个桶的最高 Elo 评分和前 10 名平均 Elo 评分 •核心结论：两个指标均随时间呈持续线性上升趋势，表明增加计算资源可稳定提升假设质量 3. 与前沿模型及人类专家的对比 •测试集：7 位生物医学专家精心设计的15 个高难度开放科学问题 •对比基线：Gemini 2.0 Pro Experimental、Gemini 2.0 Flash Thinking Experimental、OpenAI o1、OpenAI o3-mini-high、DeepSeek R1、人类专家 "最佳猜测" •结果：Co-Scientist 通过迭代推理，最终 Elo 评分全面超越所有对比模型和人类专家；且能进一步优化人类专家提出的假设，使其评分超过自身独立生成的结果 4. 人类专家盲评 •测试集：11 个研究问题 •评估维度：新颖性（5 分制）、影响力（5 分制）、整体偏好排名（1 = 最优） •结果：￮Co-Scientist 平均偏好排名：2.36（所有模型中最低）￮新颖性评分：3.64/5 ￮影响力评分：3.09/5 ￮所有指标均显著优于其他对比模型四、真实世界端到端实验验证研究选择了三个复杂度递增的生物医药领域，所有实验均由领域专家全程参与并独立验证：应用领域研究目标核心方法关键实验结果临床 / 科学价值 AML（急性髓系白血病）药物重定位从 2300 种已批准药物中筛选对 AML 有效的单药与联合疗法专家筛选 + 体外细胞活力实验（4 种 AML 细胞系 + 1 种正常细胞系） 1. 5 种候选药物中 3 种有效：Binimetinib（IC50=2nM）、Pacritinib、Cerivastatin2. 3 种全新单药中 KIRA6 效果最佳：对 KG-1a 细胞 IC50=10nM，与 TK6 正常细胞有 18 倍治疗窗口3. 7 种联合疗法中，5 种在 MOLM-13 细胞中呈协同作用为 AML 提供了多个具有临床潜力的候选药物，特别是针对干细胞样 AML 细胞的新靶点肝纤维化新靶点发现鉴定参与肌成纤维细胞形成的新型表观遗传靶点人类肝脏类器官模型 + 活细胞成像 1. 提出 3 个排名最高的表观遗传靶点2. 2 种靶向药物显示显著抗纤维化活性且无细胞毒性3. 其中 Vorinostat 为 FDA 已批准的皮肤 T 细胞淋巴瘤药物实现了跨疾病领域的知识迁移，为肝纤维化治疗提供了快速转化的候选方案 AMR（抗菌药物耐药性）机制解析解释 cf-PICIs 为何能跨多种细菌物种传播耐药基因仅提供基础背景信息，让 Co-Scientist 独立提出机制仅用 2 天就提出核心机制：cf-PICIs 通过结合多种噬菌体的尾部蛋白，形成嵌合感染颗粒，从而扩展宿主范围与同期未发表的 Cell 论文结论完全一致，证明 AI 可独立做出与人类顶尖团队相当的基础科学发现五、局限性与未来发展方向 1.当前关键局限性￮知识边界受限：仅能访问开放获取文献，无法获取付费内容和未发表的阴性实验结果￮事实性风险：仍存在大语言模型的幻觉问题，可能传播来源文献中的错误结论￮通用性不足：目前仅在生物医药领域验证，其他学科的表现有待测试￮伦理与生态风险：可能导致研究方向同质化，加剧科学可重复性危机 2.未来发展路线图￮短期（1-2 年）：增强文献溯源能力、扩展数据库访问、优化事实核查机制￮中期（3-5 年）：整合多模态数据推理、引入实验反馈的强化学习、支持更复杂的实验设计￮长期（5 年以上）：对接实验室自动化平台，实现 "假设生成 - 实验执行 - 结果分析 - 迭代优化" 的全闭环自主科学发现六、研究核心贡献 1.技术创新：首次提出并实现了基于测试时计算扩展的多 Agent 科学推理框架，证明了 AI 系统可以生成原创、可验证的科学假设。 2.范式突破：建立了 "科学家 - AI" 协同的新型科研范式，AI 不再是简单的辅助工具，而是能够平等参与科学发现过程的合作者。 3.实际价值：在三个关键生物医药领域取得了实质性进展，为加速药物研发、应对抗菌耐药性等全球健康挑战提供了新的技术手段。关键问题与答案问题 1（技术原理侧重）：Co-Scientist 的 "测试时计算扩展" 范式与传统大模型的 "参数规模扩展" 有何本质区别？为什么说前者更适合科学发现任务？答案：两者的核心区别在于提升能力的维度不同： •参数规模扩展：通过增加模型参数量和训练数据量来提升通用能力，是 "训练时一次性投入"，模型能力在部署后固定不变；其优势是通用能力强，但在需要深度推理和原创性的任务中容易遇到瓶颈。 •测试时计算扩展：模型参数固定，通过增加推理阶段的计算资源（更多的 Agent 调用、更多轮的迭代、更复杂的辩论）来提升输出质量，是 "测试时按需投入"；其优势是可以针对具体问题进行深度探索，输出质量随计算时间持续提升。对于科学发现任务，测试时计算扩展更具优势： 1.科学问题往往需要深度、迭代式的推理，而非一次性的快速回答 2.可以根据问题的复杂度灵活分配计算资源，平衡效率与质量 3.无需重新训练模型即可利用最新的基础模型进展，具有更好的可扩展性 4.能够模拟人类科学家 "反复思考、不断修正" 的研究过程，更符合科学发现的规律问题 2（实际应用侧重）：Co-Scientist 在 AML 药物重定位中发现的 KIRA6 为什么具有重要的临床转化价值？答案：KIRA6 作为一种新型 IRE1α 抑制剂，其临床转化价值主要体现在三个方面： 1.高度的细胞选择性：对原始干细胞样 AML 细胞（KG-1a）的 IC50 低至 10nM，而对正常淋巴母细胞 TK6 的 IC50 为 180nM，具有18 倍的治疗窗口，这意味着在有效杀伤癌细胞的同时，对正常细胞的毒性较低，安全性更好。 2.针对难治性 AML 亚型：KG-1a 细胞代表了 AML 中最具侵袭性、对传统化疗最耐药的干细胞群体，目前临床上缺乏针对这一群体的有效治疗手段；KIRA6 的发现为靶向 AML 干细胞提供了新的方向。 3.明确的作用机制：Co-Scientist 不仅预测了 KIRA6 的疗效，还阐明了其通过抑制 IRE1α-XBP1 内质网应激通路发挥作用的分子机制，为后续的临床前研究和临床试验设计提供了坚实的理论基础。此外，KIRA6 是一种已经经过临床前安全性评估的化合物，这将大大缩短其从实验室到临床的转化时间。问题 3（行业影响侧重）：Co-Scientist 的出现会对未来的科学研究模式产生哪些深远影响？答案：Co-Scientist 代表了 AI 赋能科学发现的一个重要里程碑，将从三个层面重塑未来的科研模式： 1.科研效率层面：将科学家从文献检索、数据整理、初步假设筛选等重复性劳动中解放出来，使其能够专注于更具创造性的科学问题设计和实验验证；预计可将单个研究项目的周期缩短数倍。 2.科研协作层面：形成 "人类科学家提出问题、AI 生成假设、人类验证假设" 的新型协作模式；AI 将成为每个科研团队的 "虚拟博士后"，能够 24 小时不间断地进行知识整合和推理。 3.科研生态层面：￮降低科研门槛：资源有限的研究机构也能通过 AI 获得与顶尖机构相当的知识整合能力，促进科学民主化￮催生新的研究方向：AI 能够发现人类难以察觉的跨学科联系，开辟全新的研究领域￮推动科研评价体系变革：需要建立针对 AI 生成科研成果的评审标准和验证机制，确保科学研究的严谨性和可重复性论文图表内容一、表格翻译表 1 | 用于 Co-Scientist 端到端验证的三项生物医药实际应用应用方向药物重定位新型治疗靶点发现解析基因转移进化机制核心挑战复杂检索鉴定新型靶点理解复杂系统复杂度中等高极高研究规模中等，数据受限中等，实验受限大规模，数据与计算受限未知因素有限广泛庞大且动态补充数据表 1 | 急性髓系白血病（AML）细胞系（MOLM-13、KG-1a）联合用药实验的药物半抑制浓度（IC50）药物名称 IC50（微摩尔 /μM）- MOLM-13 细胞 IC50（微摩尔 /μM）- KG-1a 细胞 MSA-2 无响应无响应柳氮磺吡啶无响应无响应 CB-839 16.98 8.79 JNJ-64619178（奥那美司他） 0.0046 0.024 匹诺塞他无响应无响应塞利尼索 0.039 0.055 JQ1 0.011 0.12 维奈克拉 0.009 0.006 奥拉帕利 2.12 7.1 SNDX 0.010 无响应帕博西尼 0.026 0.07 补充数据表 2 | 药物联合协同实验总结药物组合 MOLM-13 细胞 KG-1a 细胞 JNJ-64619178 + 塞利尼索协同作用混合响应帕博西尼 + 塞利尼索协同作用协同作用 JNJ-64619178 + SNDX-5613 协同作用混合响应 CB-839 + 柳氮磺吡啶无协同作用无协同作用维奈克拉 + 匹诺美司他混合响应协同作用 JNJ-64619178 + 塞利尼索 + SNDX-5613 协同作用协同作用 JQ1 + 奥拉帕利 + MSA-2 协同作用无协同作用二、图表图例翻译图 1 | Co-Scientist 设计、多智能体架构及实验验证总结 (a) 系统概述：展示 Co-Scientist 结构化科学推理引擎的各组件、多智能体系统，以及与科学家的交互模式。科学家输入自然语言研究目标后，Co-Scientist 生成新型研究假设；系统基于 Gemini 调用生成、反思、排序、进化、相似度分析、元评审等专用智能体，在锦标赛框架内持续生成、辩论、优化假设，通过锦标赛反馈实现迭代升级，形成自优化闭环，以产出可解决复杂科学问题的高质量新假设。Co-Scientist 借助网页检索、专用 AI 模型等工具提升假设的依据性与可靠性；科学家可通过自然语言与系统对话，明确研究目标、设定约束、提供反馈、引导研究方向。(b) 多智能体架构：监督智能体解析用户自然语言研究目标，在异步任务队列中为专用工作智能体动态分配算力资源；红色框为 Co-Scientist 专用智能体（各有独立逻辑与功能），蓝色框为科学家在环的输入与反馈，深灰色箭头为系统内信息流，红色箭头为专用智能体间的信息反馈闭环。(c) 三大生物医药场景端到端验证：Co-Scientist 提出急性髓系白血病（AML）新型重定位药物（上）、鉴定肝纤维化新型表观遗传靶点（中）、独立复现一项未发表的抗菌耐药（AMR）相关细菌基因转移新机制（下）；所有 AI 生成的假设均通过独立体外实验验证。图 2 | 测试时算力扩展提升 Co-Scientist 科学推理与假设质量 (a) 基于 Elo 自动评分的测试时算力扩展效果：将 203 个跨学科科研目标生成的假设分为 10 个连续时间桶，最优假设 Elo 评分（左）、前 10 假设平均 Elo 评分（右）均持续上升，证明系统可自我优化，生成更高质量的科学假设。(b) 与主流大模型及人类专家的自动评分对比：在 15 个专家定制的高难度生物医药目标中，Co-Scientist 通过测试时算力扩展，超越人类领域专家与前沿大模型（OpenAI o1、o3-mini-high、DeepSeek-R1 等），生成更高质量的新假设。(c) 人类专家盲评结果：11 个生物医药开放问题中，专家对各模型假设的新颖性与影响力评分（左，5 分制）、整体偏好排名（右，数值越低越优）；Co-Scientist 在新颖性、影响力得分及专家偏好度上均为最高。（注：a、b 为均值 + 95% 置信区间；c 为均值 ± 标准误，样本量 n=203/15/11）图 3 | Co-Scientist 生成的急性髓系白血病（AML）单药重定位候选药物体外生物学验证 Co-Scientist 筛选出兼具临床前依据与全新治疗潜力的 AML 活性化合物。(a-c) MOLM-13 细胞经比美替尼、帕克替尼、西立伐他汀处理的剂量反应曲线：AI 推荐的已有临床依据药物，展现强效抗白血病活性。(d-h) 全新候选药物 KIRA6（IRE1α 抑制剂）在 4 种 AML 细胞系及正常 TK6 细胞中的剂量反应曲线：KIRA6 对 KG-1a AML 细胞具有高度选择性细胞毒性，与正常细胞相比存在 18 倍治疗窗口，证明 AI 的检索、推理与活性化合物筛选能力。（X 轴：药物浓度 /μM，对数标尺；Y 轴：生长抑制率；数据为 n=3 次独立实验均值 ± 标准差）图 4 | Co-Scientist 预测的急性髓系白血病（AML）协同多药组合验证 Co-Scientist 在高维组合空间中高效筛选有效联合用药方案，在 MOLM-13、KG-1a 细胞中完成验证。(a-b) 双联组合 JNJ-64619178 + 塞利尼索的定量协同分析：基于 Chou-Talalay 法绘制联合指数（CI）- 受影响分数（Fa）曲线，红色虚线为叠加效应（CI=1.0），下方为协同区（CI<1）、上方为拮抗区（CI>1），确认 AI 推荐组合存在强协同作用。(c-d) 三联组合 JQ1 + 奥拉帕利 + MSA2 的超额效应热图：基于最高单药（HSA）、Bliss 独立模型量化不同浓度组合的协同效应，红色为协同、蓝色为拮抗；证明 AI 可无需大规模湿实验筛选，直接发现高活性复杂联合方案。（所有实验 n=3 次生物学重复）补充数据图表图例补充数据图 1 | 基于 Elo 自动评分的 Co-Scientist 辅助专家优化效果通过自优化机制，Co-Scientist 可逐步迭代优化人类专家的 “最优猜想” 假设（15 个定制科研目标）；Elo 评分为自动评分，非独立客观真值；误差线为均值标准误（SEM），数据为均值 ±SEM。补充数据图 2 | Co-Scientist 与基线模型的大模型偏好排名自动评估 15 个专家定制目标中，4 个大模型（OpenAI o3-mini、o1-preview、Gemini 2.0 Pro/Flash）作为评审的平均偏好排名，数值越低排名越优；箱线图中线为中位数，箱体为上下四分位，须线为 1.5 倍四分位距内极值，菱形为均值。补充数据图 3 | 重定位药物比美替尼在其他细胞系中的剂量反应曲线比美替尼对 KG-1a、HL-60、TK6 细胞均有生长抑制活性；其作用靶点为 RAS-RAF-MEK-ERK 通路，该通路在正常 TK6 细胞中本非高表达 / 必需，因此 TK6 细胞的 IC50 显著高于 AML 细胞，与作用机制一致；数据为 n=3 次独立实验均值 ± 标准差。补充数据图 4 | 对 MOLM-13 细胞无明显效果的重定位药物剂量反应曲线专家筛选药物中，普伐他汀、富马酸二甲酯（DMF）在测试浓度内对 MOLM-13 细胞无明显效果；全新候选药物中，来氟米特、纳武拉坦在测试浓度内对 MOLM-13 细胞无明显效果；数据为 n=3 次独立实验均值 ± 标准差。补充数据图 5 | Co-Scientist 推荐的 AML 细胞双联药物组合全面协同分析延续图 4 (a-b) 的验证逻辑，补充其他 AI 预测双联组合在 MOLM-13、KG-1a 细胞中的药理互作；基于 Chou-Talalay 法定量协同效应，红色虚线为叠加效应（CI=1.0），下方为协同、上方为拮抗；结果显示帕博西尼 + 塞利尼索等组合在不同遗传背景下均稳定协同，其余组合呈细胞背景依赖性响应。补充数据图 6 | Co-Scientist 预测的三联药物组合超额效应热图延续图 4 (c-d) 的验证逻辑，补充三联组合 JNJ-64619178+SNDX-5613 + 塞利尼索在 AML 细胞中的互作矩阵；基于 HSA、Bliss 模型量化协同 / 拮抗，红色为协同、白色为叠加、蓝色为拮抗；热图展示第三种药物浓度范围内的最大正效应。三个案例简要说明 AML 药物重定位AML：急性髓系白血病药物重定位：把已上市 / 临床成熟老药，跳出原有适应症，发掘其抗 AML 新疗效，用于白血病治疗。核心要点核心优势省去全新药物从头研发周期、成本、高风险，安全性已知，快速推进 AML 临床应用。作用逻辑老药通过靶向白血病干细胞、抑制增殖、诱导凋亡、逆转耐药、调控免疫等机制，干预 AML 发病通路。常用重定位方向抗炎药、降脂药、降糖药、抗生素、抗寄生虫药等跨界用于 AML 联合化疗 / 靶向药，减毒增效、克服 AML 化疗耐药应用价值适配难治复发 AML、老年不耐受强化疗患者，填补临床缺药短板，是低成本抗白血病新药研发捷径。现存局限多数停留在细胞 / 动物实验，临床证据不足；剂量、联用方案、适应症精准度需进一步验证。肝纤维化新靶点发现肝纤维化新靶点发现简要解析核心本质肝纤维化是肝脏慢性损伤后，肝星状细胞过度活化、大量胶原异常沉积形成疤痕组织，持续进展会走向肝硬化、肝癌。传统治疗多抗炎、保肝，缺乏精准阻断纤维化通路的手段。新靶点研究逻辑从细胞信号通路、表观遗传、代谢重编程、炎症互作、肠道 - 肝轴等维度，找到调控肝星状细胞活化 / 凋亡、抑制胶原合成、促进纤维降解的关键分子、受体、基因或非编码 RNA，即为新型靶点。主流热门新靶点方向信号通路靶点：阻断 TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin 等促纤维化核心通路关键节点细胞因子靶点：靶向 PDGF、CTGF 等促纤维化因子代谢靶点：调控肝细胞 / 星状细胞脂代谢、糖代谢紊乱免疫靶点：调控肝内巨噬细胞、炎症微环境，减轻促纤维化免疫反应表观靶点：调控甲基化、组蛋白修饰，逆转纤维化相关基因异常表达临床价值突破传统对症治疗，实现精准抗纤维化有望开发小分子抑制剂、单抗、核酸药物等新型抗肝纤维化药可用于早中期纤维化逆转，延缓肝病终末期进程为病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病等所致纤维化提供通用治疗新思路现存短板多数靶点仍处于基础实验 / 动物模型阶段，肝脏靶向性、全身副作用、临床转化难度大，距离成熟上市药物还有较长研发周期。 AMR（抗菌药物耐药性）机制解析AMR 抗菌药物耐药性核心机制（极简解析）灭活破坏：细菌产生灭活酶，直接水解 / 修饰药物，让药失效（如 β- 内酰胺酶破青霉素）。靶点改变：细菌修改药物结合靶点，药物无法结合抑菌，结构变异避药效。外排泵亢进：细菌主动把进入体内的药物快速泵出，胞内药浓度不足。通透性下降：细胞膜孔道减少 / 关闭，阻止药物进入菌体内部。代谢旁路替代：绕开药物抑制的代谢通路，换途径正常生长繁殖。基因水平转移：通过质粒、转座子、噬菌体跨菌传耐药基因，快速扩散耐药。生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（Biology_and_AI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物产业+物理AI=生物智能产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“生物智能研究院”：生物产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。生物产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

2026-05-21

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Nature | Co-Scientist: 加速科学发现的新一代AI科学家

DRUGONE 科学发现的核心过程在于研究人员不断提出新假设，并通过实验进行验证。为增强这一过程，研究人员开发了名为 Co-Scientist 的多智能体人工智能系统，该系统基于 Google DeepMind 的 Gemini 模型构建，旨在实现结构化科学思维与科研假设生成。与传统文献总结工具不同，Co-Scientist 的目标是帮助研究人员发现真正的新知识。系统能够结合研究目标与既有科学证据，自动提出具有新颖性、可验证性的研究假设，并进一步设计实验方案。 Co-Scientist 的核心机制是多个智能体持续进行“生成—批判—优化”循环，通过扩展测试阶段计算量（test-time compute）来不断提升假设质量。系统的关键创新包括：第一，采用异步任务执行框架的多智能体架构，使其能够灵活扩展计算资源；第二，引入类似进化竞赛（tournament evolution）的机制，使系统能够在自我竞争中不断改进假设质量。自动评估结果表明，随着推理时间增加，系统生成的假设质量持续提升。研究人员进一步在三个真实生物医学场景中验证了该系统，包括药物再利用、新治疗靶点发现以及抗菌耐药机制解释。特别是在急性髓系白血病（AML）研究中，Co-Scientist 成功提出了新的药物再利用候选物与联合治疗方案，并通过体外实验获得验证。这些结果表明，AI 协同科学家系统有望显著加速科学发现过程，并推动“AI赋能科学家”的新时代到来。现代科学研究正在面临一个越来越严重的“广度与深度矛盾”。随着学科不断细分，研究问题变得愈加复杂，研究人员往往需要极深的专业知识才能推动领域前沿。然而，真正具有突破性的创新往往又来自跨学科知识之间的连接。与此同时，科学文献数量呈指数级增长，各类专门技术不断涌现，使得研究人员越来越难同时兼顾领域深度与跨学科视野。另一方面，人工智能技术正在快速向通用智能与协作型系统演化。新一代 AI 不仅具备高级推理能力、多模态理解能力，还能通过工具调用执行复杂任务，并在长时间尺度上持续推理。随着模型蒸馏与推理成本优化的发展，这类 AI 系统正在变得更加可获得与可扩展。基于这一背景，研究人员开发了 Co-Scientist，希望构建一个真正能够参与科学思维过程的 AI 协同研究系统。该系统并非简单总结文献，而是模拟科学方法本身，通过搜索、学习、推理、批判和迭代优化，生成新的科学假设与研究方案。研究人员希望这种系统能够成为科学家的合作伙伴，在复杂问题中帮助研究人员发现隐藏联系、提出原创性研究方向，并最终加速科学发现。方法 Co-Scientist 采用基于 Gemini 的多智能体架构构建。系统包含多个具有不同职责的专门智能体，包括生成智能体（Generation）、反思智能体（Reflection）、排序智能体（Ranking）、进化智能体（Evolution）、相似度智能体（Proximity）以及元审查智能体（Meta-review）。这些智能体通过异步任务框架协同工作，模拟真实科学研究中的“提出假设—同行评议—竞争筛选—持续优化”过程。研究人员只需以自然语言输入研究目标，系统便会自动搜索相关文献、整合已有知识、提出新假设，并利用自我辩论（scientific debate）与锦标赛机制不断优化输出结果。系统还能够通过网页搜索和其他 AI 工具进行事实验证与知识补充，从而降低幻觉问题并增强科学可靠性。此外，Co-Scientist 采用“scientist-in-the-loop”模式，允许研究人员在推理过程中不断介入，包括修改目标、补充约束条件、提出新方向以及反馈已有结果。系统还具有长期上下文记忆能力，可在长时间推理中持续积累知识与状态信息，实现递归式科学推理。图1：Co-Scientist 系统架构、多智能体协作流程及三类生物医学验证任务。结果多智能体架构能够显著提升科学推理质量研究人员首先分析了 Co-Scientist 各智能体模块的作用。消融实验表明，多智能体结构对于科学推理至关重要。例如，当 Reflection 智能体接入外部搜索工具后，系统能够显著减少“看似新颖但实际上不合理”的幻觉性假设。与此同时，Ranking 智能体中的科学辩论机制能够明显提升假设排序质量，并降低位置偏差问题。 Evolution 智能体则负责持续优化已有假设，其迭代优化过程能够显著提高最终研究方案质量。整体来看，Co-Scientist 并非简单依赖单次文本生成，而是通过多个智能体持续协同，实现类似真实科研团队的集体推理过程。扩展测试阶段计算量能够持续提高假设质量研究人员进一步分析了 test-time compute scaling 对系统性能的影响。他们在 203 个不同研究目标上持续监测系统生成假设的 Elo 评分变化。结果发现，随着系统推理时间增加，生成假设的 Elo 评分持续上升，说明系统能够在长时间推理中不断自我优化。随后，研究人员又在 15 个由生物医学专家设计的高难度问题上，将 Co-Scientist 与多个前沿大模型进行比较，包括 Gemini 2.0 Pro、OpenAI o1、OpenAI o3-mini-high 与 DeepSeek R1。结果显示，随着推理不断迭代，Co-Scientist 最终能够显著超过其他模型，并生成更高质量、更具新颖性的科学假设。更重要的是，研究人员并未观察到性能饱和现象。这意味着随着计算资源进一步增加，Co-Scientist 仍可能持续提高科学推理能力。图2：测试阶段计算扩展对 Co-Scientist 假设质量提升的影响。专家评估表明 Co-Scientist 更具新颖性与影响力研究人员邀请领域专家对系统输出进行盲评。专家分别从“新颖性”“潜在影响力”以及“总体偏好”三个维度对不同模型输出进行评分。结果显示，Co-Scientist 在三个指标中均表现最佳。专家认为，该系统提出的研究方向往往具有更强原创性，并能够针对重要科学问题提出更具潜在影响力的解决方案。此外，研究人员发现，专家主观偏好与 Elo 自动评分之间具有较好一致性，说明 Elo 指标在一定程度上能够反映真实科研价值。 Co-Scientist 成功发现 AML 药物再利用候选物在药物再利用任务中，研究人员要求 Co-Scientist 从 2300 种已批准药物中寻找适用于 34 种癌症的新适应症。系统随后提出了一系列 AML 候选治疗方案。在体外实验验证中，Binimetinib、Pacritinib 与 Cerivastatin 均显示出对白血病细胞的抑制作用。其中，Binimetinib 在多个 AML 细胞系中表现出极低的 IC50 值，而对非 AML 对照细胞毒性明显较低。更值得注意的是，Co-Scientist 还能自主提出此前从未被用于 AML 的全新候选药物。例如，系统提出的 IRE1α 抑制剂 KIRA6 在 KG-1a 白血病细胞中表现出极强选择性，其 IC50 仅为 10 nM，而在正常 TK6 细胞中的 IC50 达 180 nM，形成了明显的治疗窗口。这些结果表明，Co-Scientist 不仅能够总结已有知识，还能够主动发现新的潜在治疗方向。图3：Co-Scientist 提出的 AML 单药再利用候选物体外实验验证结果。 AI 能够发现复杂的协同药物组合除了单药发现，研究人员还测试了 Co-Scientist 在多药联合治疗设计中的能力。由于药物组合空间呈指数增长，传统实验筛选极其昂贵，因此这一任务尤其适合 AI。系统成功提出多个 AML 协同药物组合。例如，JNJ-64619178 与 Selinexor 的组合在实验中表现出显著协同效应；三联方案 JQ1 + Olaparib + MSA2 也在多个条件下显示出强烈协同作用。这些结果说明，Co-Scientist 能够在极高维度的组合空间中寻找有效治疗方案，而无需进行海量实验筛选。图4：Co-Scientist 预测的 AML 协同药物组合验证结果。 Co-Scientist 能够推动临床转化设计研究人员进一步要求 Co-Scientist 对药物临床转化可行性进行结构化分析。系统综合考虑患者年龄、风险分层、分子特征、药代动力学与安全性等因素后，成功识别出 Binimetinib 最适用于“高龄、复发、耐药 AML 患者”这一特定临床场景。系统还发现 Binimetinib 通过 UGT1A1 代谢，可避免当前 AML 靶向药常见的 CYP3A4 药物相互作用问题，显示出 AI 在临床策略设计中的潜在价值。 Co-Scientist 发现新的肝纤维化治疗靶点在肝纤维化研究中，Co-Scientist 提出了多个新的表观遗传学治疗靶点。研究人员随后利用人源肝脏类器官模型进行验证，发现其中两个候选靶点对应药物能够显著抑制纤维化，而不会引起明显毒性。其中一种有效药物 Vorinostat 已经获得 FDA 批准用于其他癌症治疗，因此具有进一步药物再利用潜力。 AI 独立复现了尚未发表的抗菌耐药机制在抗菌耐药机制研究中，研究人员让 Co-Scientist 探索 cf-PICI 如何跨越不同细菌物种传播。令人惊讶的是，系统仅用两天便独立提出了正确机制：cf-PICI 能够通过与不同噬菌体尾部结构相互作用扩展宿主范围。这一结论与研究团队尚未发表的实验发现高度一致，显示 AI 已具备在某些复杂科学问题中接近专家级别的推理能力。讨论研究人员认为，Co-Scientist 的最大创新在于其真正模拟了科学方法本身。与传统“暴力生成”不同，该系统采用“生成—辩论—进化”的递归机制，通过多智能体协作不断优化研究假设。在多个真实生物医学任务中的实验验证表明，该系统已经能够提出具有实验价值的新假设，并在部分情况下成功推动新的科学发现。这意味着 AI 不再只是信息检索工具，而正在逐步演化为真正意义上的“科研协作者”。不过，研究人员也强调了当前系统的局限性。首先，Co-Scientist 主要依赖开放获取文献，因此无法充分利用付费文献与负结果数据。其次，系统仍可能受到错误文献与模型幻觉影响。虽然多智能体机制能够缓解问题，但尚无法完全消除。此外，研究人员担忧，如果缺乏严格同行评议与科学监督，大规模 AI 科研生成可能加剧低质量研究与可重复性危机。因此，未来 AI 科研系统必须始终保持“human-in-the-loop”模式，以增强而非替代人类科学家。未来，研究人员计划进一步增强系统的多模态推理、数据库分析与实验反馈学习能力，并最终将 Co-Scientist 与实验室自动化平台连接，构建真正的“闭环自动科学发现系统”。总体而言，Co-Scientist 展示了 AI 辅助科学发现的重要潜力，也为未来“AI+科学”研究范式打开了新的方向。整理 | DrugOne团队参考资料 Gottweis, J., Weng, WH., Daryin, A. et al. Accelerating scientific discovery with Co-Scientist. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10644-y 内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源

2026-03-09

·BioMed科技

刺激响应型纳米药物，登上Nature Nanotechnology！

突破性“与逻辑”纳米颗粒为转移性癌症免疫治疗带来新希望转移性疾病是导致癌症死亡的首要原因，超过90%的癌症相关死亡由其引起。传统治疗方法如化疗和放疗效果有限且常导致剂量限制性毒性。近年来，干扰素基因刺激因子（STING）通路作为激活抗肿瘤先天性和适应性免疫反应的关键组件，已成为癌症免疫治疗的重要靶点。然而，STING靶向疗法面临显著挑战，包括肿瘤特异性差以及在健康组织中过度免疫激活的风险。尽管单一刺激响应系统取得了一定进展，但由于生物信号的异质性和类似性，这类系统往往难以实现高度的肿瘤特异性。近日，德克萨斯大学高金明教授课题组报道了一种创新的“与逻辑”纳米颗粒平台，该平台需要同时检测酸性pH和低氧信号才能激活STING通路，用于转移性癌症的系统性治疗。这种双刺激响应纳米颗粒由通过低氧敏感连接子将小分子STING激动剂MSA-2与pH敏感聚合物PSC7A共价连接而成。生化分析证实了其在STING激活方面遵循（pH-低氧）“与逻辑”真值表。该纳米颗粒激动剂在多种免疫冷肿瘤模型中显著减少了转移负荷，同时表现出最小的全身毒性。机制研究表明，STING在肿瘤驻留的I型树突状细胞中的激活驱动了CD8+ T细胞的启动和浸润，并能与免疫检查点抑制剂协同作用。相关内容以AND logic nanoparticle for precision immunotherapy of metastatic cancers为题，发表在《Nature Nanotechnology》。研究团队首先合成了一系列通过不同连接子（pH敏感、氧化还原敏感和低氧敏感）将MSA-2与PSC7A聚合物连接的双刺激响应聚合物，并通过调节药物与聚合物的比例，筛选出最优配方。利用路易斯肺癌转移模型进行评估，通过比较肺部转移结节数量、肝脏和肾脏毒性指标以及全身细胞因子水平，研究团队鉴定出PSC7A-Hy-20MSA-2纳米颗粒（PHM NP，即同时具备低氧敏感连接子和20的药物与聚合物比例）为最佳候选药物。该配方显示出最强的抗肿瘤疗效（每个肺部仅1-2个结节，而PBS对照组约为30个）和最低的毒性。进一步研究表明，与游离MSA-2（无论静脉注射还是口服）以及物理负载MSA-2的PSC7A纳米颗粒相比，PHM NP的抗肿瘤效果最佳且安全性更高。图1 | STING激活纳米颗粒在LL/2肺转移模型中的安全性和抗肿瘤疗效筛选 a. AND逻辑纳米颗粒设计示意图及PEG-b-P(SC7A-L-MSA-2)的化学结构。 b. 小鼠静脉注射不同STING纳米颗粒后，带有LL/2转移结节的小鼠肺脏代表性光学图像。 c. 静脉注射PBS、MSA-2（2.3 mg/kg）、PSC7A（20 mg/kg）和AND逻辑纳米颗粒（20 mg/kg）后的LL/2结节数（n=4）。 d. 经c中处理的小鼠血清肝肾功能毒性评估和全身细胞因子水平的热图（n=4）。 e. 使用降维方法评估AND逻辑纳米颗粒的抗肿瘤疗效（x轴）和毒性（y轴）。MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；TNF，肿瘤坏死因子。在验证“与逻辑”设计方面，体外药物释放实验显示，PHM NP只有在同时满足酸性pH（pH 6.5）和低氧相关酶NQO1存在的条件下，才能有效释放MSA-2（24小时释放率达92%），而仅有单一刺激或没有刺激时释放可忽略不计。NQO1抑制剂双香豆素可显著抑制药物释放。在细胞层面，只有在低氧（1% O2）条件下，PHM NP才能显著诱导THP1-ISG细胞产生干扰素-β，而常氧（20% O2）下效果微弱。使用溶酶体酸化抑制剂巴弗洛霉素同样能显著降低STING激活，证实了双刺激的必要性。通过构建pH或低氧响应单一开启的对照纳米颗粒，研究进一步证实PHM NP在药物释放、细胞因子诱导和抗肿瘤效果方面均优于单一门控或无响应的纳米颗粒。图2 | STING激活纳米颗粒的AND逻辑设计评估 a. PSC7A-Hy-20MSA-2（PHM）共聚物的化学结构。 b. PHM纳米颗粒的pH-低氧AND逻辑门控。 c. PHM纳米颗粒（1 mg/mL）在PBS中于37°C孵育24小时，pH 7.4或6.5，有或无NQO1（100 μg/mL）/NADH（800 μM）条件下的MSA-2释放HPLC分析。 d. PHM纳米颗粒（1 mg/mL）在不同环境条件下24小时内MSA-2释放的动力学分析。 e. PHM纳米颗粒（1 mg/mL）在pH 6.5下，不同孵育条件下的MSA-2释放：GSH（10 mM）、NADH（800 μM）、NQO1（100 μg/mL）、NQO1（100 μg/mL）/NADH（800 μM）以及NQO1（100 μg/mL）/NADH（800 μM）/dicoumarol（100 μM）（数据为平均值±标准误，每组n=4管）。 f. THP1-ISG细胞中PHM纳米颗粒在常氧（20% O₂）或低氧（1% O₂）条件下孵育24小时后的剂量依赖性IFNβ分泌。 g. THP1-ISG细胞在低氧条件下与PHM纳米颗粒（50 μg/mL）共孵育，加入或不加入dicoumarol（100 μM）或bafilomycin（250 nM）后的IFNβ分泌（数据为平均值±标准误，每组n=3孔）。 h. PLGA-AM-MSA-2（4 mg/mL）、PSC7A-AM-MSA-2（1 mg/mL）、PLGA-Hy-MSA-2（4 mg/mL）和PSC7A-Hy-MSA-2（1 mg/mL）在pH 6.5和NQO1（100 μg/mL）/NADH（800 μM）条件下孵育的MSA-2释放HPLC分析。 i. THP1-ISG细胞在低氧条件（1% O₂）下与PLGA-AM-MSA-2（0.4 mg/mL）、PSC7A-AM-MSA-2（0.1 mg/mL）、PLGA-Hy-MSA-2（0.4 mg/mL）和PSC7A-Hy-MSA-2（0.4 mg/mL）孵育后的IFNβ分泌（数据为平均值±标准误，每组n=4孔）。 j. LL/2肺转移模型中经PLGA-AM-MSA-2（80 mg/kg）、PSC7A-AM-MSA-2（20 mg/kg）、PLGA-Hy-MSA-2（80 mg/kg）和PSC7A-Hy-MSA-2（20 mg/kg）处理后的肺脏图像。 k. j中处理后的肺转移结节计数（数据为平均值±标准误，每组n=3只小鼠）。所有聚合物纳米颗粒的剂量均调整为各制剂间MSA-2剂量相当。P值通过普通单因素方差分析（e.g.i.k.）和双因素方差分析（d.f）确定。药代动力学和组织分布研究表明，PHM NP在体内呈现双相清除模式，并在脾脏中优先积累，其次是肝脏、淋巴结和肺部。细胞趋向性分析显示，PHM NP主要被CD45+免疫细胞摄取，特别是树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞，而T细胞和B细胞的摄取可忽略不计。在DC2.4细胞中，低氧条件显著上调NQO1表达水平，从而增强PHM NP诱导的STING激活和IFNβ分泌。图3 | PHM纳米颗粒的药代动力学、生物分布和细胞趋向性分析 a. 体内实验方案。 b. PSC7A-ICG/PHM混合纳米颗粒（质量比3:7）（20 mg/kg）注射后24小时内的药代动力学分析（n=5）。 c. 静脉注射PSC7A-ICG/PHM混合纳米颗粒（20 mg/kg）后24小时主要器官中的生物分布（数据为平均值±标准误，每组n=5只小鼠）。 d-f. 静脉注射PSC7A-Cy5/PHM纳米颗粒（20 mg/kg）后24小时脾脏（d）、肿瘤引流淋巴结（e）和肺转移灶（f）中的细胞趋向性（数据为平均值±标准误，每组n=5只小鼠）。 g. DC2.4细胞在常氧（20% O₂）或低氧（1% O₂）条件下孵育24小时后的NQO1 western blot分析。 h. g中western blot的NQO1/β-肌动蛋白比值定量分析（数据为平均值±标准误，n=3个生物学重复）。 i. DC2.4细胞在常氧或低氧条件下与PHM纳米颗粒（0.1 mg/mL）孵育24小时后上清液中的IFNβ浓度（数据为平均值±标准误，n=4孔）。P值通过双因素方差分析（b）和普通单因素方差分析（i）确定。机制研究进一步揭示，PHM NP的抗肿瘤效果严格依赖于STING、I型常规树突状细胞（cDC1）和CD8+ T细胞。在STING基因敲除或Batf3基因敲除（缺乏cDC1）的小鼠中，PHM NP的治疗效果被显著削弱。CD8+ T细胞耗竭完全消除了抗肿瘤效果，而NK细胞耗竭仅部分减弱效果，CD4+ T细胞耗竭则无显著影响。脾切除实验表明，脾脏在内源性和PHM NP诱导的抗转移保护中发挥重要作用。多重免疫组化分析显示，PHM NP治疗后，肺转移结节中的cDC1细胞表现出强烈的STING激活，并与CD8+ T细胞发生频繁的物理相互作用，而PBS或游离MSA-2治疗组中几乎未见此类互作。图4 | STING介导的肺转移排斥反应中免疫细胞依赖性机制研究 a. 实验设置示意图。 b-d. 野生型（b）、STING敲除（c）和Batf3敲除（d）小鼠经20 mg/kg PHM纳米颗粒处理后的肺结节计数。 e. 免疫细胞耗竭实验示意图。 f-i. 未经耗竭处理（f）以及经抗CD8抗体（g，每次200 μg）、抗CD4抗体（h，每次200 μg）和抗NK1.1抗体（i，每次500 μg）处理后，接受20 mg/kg PHM纳米颗粒处理的小鼠肺结节计数。 j. 脾切除实验示意图。 k. 脾切除小鼠接受或不接受20 mg/kg PHM纳米颗粒处理后的肺结节计数。所有数据均为平均值±标准误，每组n=4-5只小鼠。P值通过双尾学生t检验（b-d,f-k）确定。图5 | mIHC分析揭示PHM纳米颗粒治疗后cDC1-p-STING-CD8⁺ T细胞特征 a. PBS、MSA-2（2.3 mg/kg）和PHM纳米颗粒（20 mg/kg）处理小鼠的LL/2肺转移灶多重免疫组化和苏木精-伊红染色代表性图像（比例尺，100 μm和20 μm）。MSA-2剂量与PHM纳米颗粒中的剂量相匹配。黑色箭头指示肿瘤结节。 b. LL/2肿瘤结节中cDC1细胞百分比定量。 c. 代表性区域内总cDC1细胞群中p-STING⁺ cDC1细胞百分比定量。 d. LL/2肿瘤结节中总免疫细胞群内CD8⁺ T细胞百分比定量（n=10个转移区域）。箱线图显示中位数（中心线）、第25和75百分位数（箱体）以及第5和95百分位数（须线）。P值通过普通单因素方差分析（b-d）确定。在三阴性乳腺癌（4T1）和黑色素瘤（B16F10）肺转移模型中，PHM NP均显著抑制了原发肿瘤生长和肺转移，并延长了小鼠生存期。在B16F10-OVA模型中，PHM NP治疗显著增强了树突状细胞和巨噬细胞的活化、OVA特异性CD8+ T细胞的形成以及细胞毒性T细胞的活化。此外，PHM NP诱导了更高比例的效应记忆T细胞形成，并且在肿瘤再攻击实验中，部分幸存小鼠表现出持久的免疫记忆和保护作用。图6 | PHM纳米颗粒在转移性癌症治疗中的评估 a. 4T1原位肿瘤模型治疗方案示意图。 b. 不同处理后原发4T1肿瘤生长曲线（数据为平均值±标准误，n=5只小鼠）。 c. 4T1模型中不同处理组的肺转移结节计数（数据为平均值±标准误，n=5只小鼠）。 d. c中对应组的代表性肺脏图像。黑色轮廓标示肿瘤结节。 e. 4T1模型中不同处理组的生存曲线（n=5只小鼠）。 f. 4T1模型中联合治疗方案示意图。 g. 4T1模型中PBS、aPD1、PHM纳米颗粒和aPD1/PHM纳米颗粒联合治疗的生存曲线（n=5只小鼠）。 h. B16F10黑色素瘤肺转移模型治疗方案示意图。 i-k. B16F10模型中PBS、MSA-2和PHM纳米颗粒处理后第17天的肺转移结节计数（j）、肺脏图像（i）和代表性H&E染色图像（k）（数据为平均值±标准误，每组n=6只小鼠；比例尺，200 μm）。d和k中黑色轮廓标示肿瘤结节。 l. B16F10转移瘤中PHM纳米颗粒联合免疫检查点阻断治疗方案示意图。 m. B16F10模型中PBS、aPD1、PHM纳米颗粒和aPD1/PHM纳米颗粒联合治疗后的生存曲线（每组n=5只小鼠）。P值通过普通单因素方差分析（b,i）和Bonferroni多重比较检验的双因素方差分析（c,f）确定，否则通过双侧Mantel-Cox检验（g,m）确定。总而言之，这项研究提出了（pH-低氧）“与逻辑”门控纳米颗粒的概念设计和临床前验证，用以精准调控STING信号通路，这是机体对抗免疫逃逸癌症的重要天然防御机制。这种“与逻辑”设计代表了刺激响应型纳米药物设计的新范式，能够实现精确的生物干预，未来或可适用于除STING以外的其他治疗靶点，为转移性癌症的精准免疫治疗开辟了新道路。「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

免疫疗法

100 项与 MSA-2 相关的药物交易

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