Allogeneic processed Thymus Tissue

截至2025年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准44种细胞和基因治疗产品，反映了在传统药物（如小分子或治疗性蛋白质药物）难以有效管理的疾病治疗中的重大转变。其他国际监管机构，如欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部（HC），也批准了类似先进疗法。多项获批疗法针对影响儿科人群的罕见病，提供了挽救生命的治疗和潜在的终身益处。具体而言，FDA批准的疗法中有14种（不包括脐带血）适用于儿科使用。在本综述中，研究人员利用获批疗法列表来概述开发考量。小分子药物是化学合成的，治疗性蛋白质是由生命系统产生的生物制剂。相比之下，基因疗法通过递送或编辑遗传物质发挥作用，细胞疗法则依赖于细胞移植。获批的基因疗法包括体内和体外递送系统，获批的细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和胰岛细胞。获批的先进疗法及其适应证和批准年份汇总在补充表S1中。细胞和基因治疗产品的批准始于2010年，并在2021年至2024年间出现爆发式增长，持续批准显示出上升趋势。细胞和基因治疗在罕见病治疗中变得越来越相关和重要。罕见病定义为影响低于1/2000加拿大人（0.05%）的疾病，在美国为影响少于200000美国人口（约0.06%）。约80%的罕见病具有遗传基础，使其成为基因疗法的潜在候选。几种已开发基因疗法的罕见病，包括血友病B和脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），在生命早期即表现，突显了儿科聚焦的细胞和基因治疗开发的重要性。儿科罕见病的治疗开发因儿童与成人之间的生理差异和伦理挑战而引入了独特的考量。细胞和基因治疗临床试验有其自身独特的考量（伦理和科学）和特定监管指南，而儿科人群的纳入可能加剧这种复杂性。先进疗法的临床开发非常复杂，在儿科人群中进一步加强，特别是在首次人体（FIH）试验中，需要谨慎管理高风险特征。在临床药理学方面，细胞和基因治疗需要特定的药理学考量。临床药理学科学涵盖药物在人体的药代动力学（PK）和药效学（PD）。PK是研究身体对药物的作用以及因身体功能导致的药物浓度变化，而PD是研究药物的作用机制及其对身体的效应。虽然早期临床试验传统上强调剂量、PK和安全性，但与细胞和基因治疗相关的风险（如免疫反应）需要早期研究与这些安全风险一并考察疗效。本综述旨在告知和引导研究团队了解这些先进疗法相关的药理学细微差别，重点关注儿科应用。为此，本综述从早期临床试验和监管要求中探讨证据，以识别关键考量，如研究的PK参数，以及选择FIH剂量的依据和数据类型（临床前和临床），这些数据为早期开发决策提供信息。**儿科罕见病临床试验** 儿科罕见病试验因先进疗法的安全性担忧以及儿科患者的复杂性和脆弱性，受到特定期望和指南的约束。由于伦理考量，新型细胞和基因治疗临床试验并不总是涉及典型的安慰剂，并且通常是开放标签的。此外，由于受影响人群规模小，参与者的招募有限，临床试验可能将1期和2期合并。在涉及新型疗法的儿科罕见病试验中，父母健康和研究素养、理解和提供知情同意的能力至关重要。研究团队有责任在研究互动中向父母传授这些新疗法。此外，研究方案必须通过限制抽血次数和血量来最小化风险。在儿童中进行新型治疗研究的伦理依据可包括缺乏现有治疗、支持性临床前模型的可用性和/或现有成人数据。 为了考虑不同的生理学和小型参与者数量，研究团队采用基于生理的药代动力学（PBPK）建模来为剂量决策提供信息，并在启动FIH试验前提供更深入的见解。PBPK模型用于预测病毒载体和基因治疗转基因产物在全身的分布，以改进试验设计和实施。儿科药物开发和临床试验因生理学差异也与成人方法不同。例如，消除途径如肾功能在儿童中仍在成熟，特别是在生命最早阶段。影响清除率的器官成熟快速变化在体内基因治疗等疗法中可能很重要，其中载体成分通过尿液排泄。载体材料可通过肾脏过滤至一定程度。肾功能不成熟时，体内基因治疗的清除可能受损，导致儿科患者中潜在的载体蓄积。 考虑儿科患者中独特的疾病表现和疾病进展也很重要。在选择验证过的有效性和安全性指标时，儿科生理学尤其相关，这些考量必须在研究互动中和获得知情同意时详细解释。小分子药物的儿科剂量策略通常从安全有效的成人剂量外推而来。然而，针对儿科患者的细胞和基因治疗依赖于临床前模型来指导剂量。使用临床前模型开发FIH儿科和成人剂量将在以下章节中更详细地讨论。**传统药代动力学考量――它们适用于细胞和基因治疗吗？** 在小分子药物开发中，常规研究几种传统PK概念以了解药物在体内的暴露。重要的PK参数包括最大浓度（Cmax）、达到最大浓度的时间（Tmax）、浓度-时间曲线下面积（AUC）和半衰期（t1/2）。这些参数反映药物的吸收、分布、代谢和消除。相比之下，细胞和基因治疗通常不遵循相同的药代动力学原理。虽然某些术语有重叠，如Cmax，但这些术语通常指不同的生物学过程。 随时间研究药物浓度（通常通过系列血样生成）可以阐明消除速率、清除率和通过AUC量化的总体药物暴露。清除率指消除药物的过程，清除率降低可能导致药物蓄积和毒性，而过度清除可能导致疗效降低。个体间的PK变异性可能由多种因素引起，如年龄、合并用药、合并症和遗传变异性。理解PK对于设计临床试验至关重要，后续章节将讨论小分子与细胞和基因治疗药代动力学之间的一些比较。**基因治疗** 基因治疗是迄今获批的先进疗法中最丰富的类别。在14种获批的儿科细胞和基因治疗中，有10种是基因治疗。此类疗法通常适用于在生命早期表现的罕见遗传病。例如，Zolgensma批准用于2岁以下脊髓性肌萎缩症患者。Kebilidi适用于芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症，在成人和儿科人群中均获批。获批基因治疗数量的增长反映了它们在治疗儿科遗传病中日益扩大的作用，并强调了儿科研究团队和儿科临床医生增加对这些疗法理解的重要性。 基因治疗涉及将转基因递送到细胞中以提供功能性基因拷贝或修复突变基因。递送方法通常涉及使用病毒载体，如腺相关病毒（AAV）和慢病毒。病毒载体允许将基因或修饰基因的组分进入患者细胞。一些基因治疗是体内递送的，即含有转基因或编辑组分的病毒载体被递送给患者；而另一些是体外递送的，即收集患者细胞并在体外使用病毒载体修饰后再重新引入。基因添加通过整合到宿主基因组或附加体表达将基因引入细胞。与基因添加相反，基因编辑通过引起断裂和插入来对DNA序列进行靶向改变。 传统的PK考量主要适用于体内基因治疗，其中病毒载体被施用于患者。相反，由于体外基因治疗在细胞输注前于实验室中进行细胞修饰，传统PK概念不太适用。基因治疗的成功通常通过测量基因产物的表达水平来监测。这两种基因治疗的PK考量将在以下小节中详细讨论。**体内基因治疗** *体内基因治疗药代动力学 vs. 小分子药代动力学* 体内基因治疗不遵循传统小分子PK；相反，其PK由病毒载体行为决定。载体行为的三个重要特征包括生物分布、载体持久性和脱落。生物分布指病毒载体在体内的运动，类似于小分子药物的分布。这通常在动物模型中评估，以研究载体分布和蓄积的部位及程度，肝脏和脾脏是常见分布部位。小分子分布指药物在全身的运动，通常通过分布容积量化，描述药物在血浆和/或外周的存在。相比之下，病毒载体的生物分布以器官特异性体积描述。与传统的小分子药物消除参数不同，载体脱落描述病毒材料排泄到体液（如尿液、唾液和粪便）中，通常使用定量聚合酶链反应（qPCR）测量。脱落通常呈双相趋势，输注后最初几天快速排泄，随后缓慢下降和持续数月。影响载体脱落的因素包括剂量、病毒载体类型和患者因素（如年龄和现有免疫力）。从安全角度监测载体脱落很重要，因为它通过接触体液向他人传播的风险。虽然小分子消除涵盖所有药物去除过程，但载体脱落指病毒材料的释放。突出这些比较有助于将基因治疗置于熟悉的小分子研究中的PK概念背景下，并有助于研究团队适应新型疗法。例如，Beqvez（一种针对血友病B的体内基因治疗）的PK研究使用非人灵长类动物，观察到AAVRh74va载体在肝脏和脾脏中定位。还通过测量唾液和尿液中的水平评估载体材料随时间的清除，报告显示输注后1至4个月仍有脱落。尽管Beqvez未获批用于儿科，但它例证了体内基因治疗开发中的重要临床前研究。 *体内基因治疗首次人体（FIH）剂量* 截至2025年5月，大多数获批的基因治疗是体内递送的。获批的儿科体内基因治疗包括：Kebilidi（AADC缺乏症）、Elevidys（杜氏肌营养不良症）、Luxturna（视网膜色素上皮65（RPE-65）相关遗传性视网膜营养不良）、Vyjuvek（营养不良性大疱性表皮松解症）、Zolgensma（脊髓性肌萎缩症）。体内基因治疗涉及独特的FIH考量，因为儿科患者的生理差异影响载体生物分布、病毒载体选择、免疫反应和剂量选择。体内治疗通常采用经修饰以降低免疫原性并通过衣壳蛋白实现组织特异性靶向的AAV。AAV血清型选择取决于衣壳并影响组织转导。例如，Luxturna中使用AAV2以有效递送至视网膜上皮细胞。在儿科患者中，未成熟的适应性免疫系统可能降低预先存在的抗载体抗体的机会并最小化免疫反应。此外，年轻患者的器官大小会影响生物分布和靶器官的水平。 体内基因治疗的FIH剂量选择由临床前模型提供信息，并且是监管机构要求的。选择的模型必须反映人类生物学和免疫反应，因为它们为安全性和有效性提供信息。临床前模型研究未观察到不良效应水平（NOAEL），代表在动物模型中未观察到不良事件的最高剂量，通过应用安全裕度为起始剂量提供信息。在某些情况下，来自类似基因治疗的先前临床数据也有助于剂量选择。载体剂量通常以每公斤体重载体基因组（vg/kg）表达和应用，尽管体重不考虑儿童器官生长和成熟的非线性特征。因此，在儿科剂量中考虑体重和器官大小都很重要。 获批的体内基因治疗采用了多种方法为FIH剂量方案提供信息。以Kebilidi为例，这是一种体内基因治疗，使用专门的SmartFlow设备将功能性多巴脱羧酶（DDC）基因拷贝递送到大脑壳核。Kebilidi治疗AADC缺乏症，这是一种罕见的儿科疾病，临床表型类似帕金森病。Kebilidi的FIH剂量基于临床前非人灵长类动物帕金森病模型选择，从每半球高达5×1011载体基因组开始剂量递增，以评估耐受性、生物分布、脊髓中的脱落和转基因表达。Kebilidi的生物分布和脱落发生在脊髓、壳核和其他基因最活跃的脑区。后续的帕金森病1期成人试验确定了最高剂量（3×1011载体基因组）与改善的AADC表达相关，最终被选用于儿科评估。类似地，Zolgensma的剂量来自临床前小鼠研究，其中确定了最大耐受剂量，并以1.4倍安全裕度转化给婴儿。 获批的体内基因治疗及其FIH剂量的其他示例见补充表S2。这些示例展示了临床前模型如何为临床试验中的起始剂量提供信息。图4a总结了临床前和剂量探索评估以及用于推进体内治疗向FIH研究的相关进/停决策点。**体外基因治疗** 体外基因治疗在PK方面与体内基因治疗显著不同，因为细胞在细胞收集后使用载体在“体外”处理。少数获批用于儿科的体外基因治疗包括Casgevy（镰状细胞病）、Lenmeldy（异染性脑白质营养不良）、Skysona（脑肾上腺脑白质营养不良）、Zyntelgo（β地中海贫血）和Lyfgenia（镰状细胞病），所有这些都使用慢病毒载体进行基因递送。慢病毒可以将基因递送到分裂和非分裂细胞，这是使用造血干细胞进行体外基因治疗的重要特征。获批体外治疗的FIH剂量确定主要使用先前建立的造血干细胞移植研究来指导剂量决策，因为这些治疗通常依赖于CD34+细胞。 Jillela和Ustun的综述重申，干细胞移植中细胞植入所需的最小CD34+细胞剂量为2.5×106细胞/kg，在5×106 CD34+细胞/kg时植入改善。因此，儿科体外基因治疗的FIH剂量选择落在此范围内。例如，Casgevy（一种基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法，激活CD34+造血干细胞中γ-珠蛋白表达）的FIH剂量由历史造血干细胞移植数据提供信息，剂量约为3×106细胞/kg。Skysona（一种获批用于脑肾上腺脑白质营养不良的儿科体外基因治疗）的FIH剂量也由2.5×106细胞/kg的最小剂量提供信息。Zyntelgo（一种针对β地中海贫血的体外基因治疗）根据Jillela和Ustun的建议确定FIH剂量，并使用≥3.0×106 CD34+细胞/kg的剂量。在儿科人群中，最小植入阈值作为基线，而较高剂量与改善的植入相关。因此，许多儿科试验设定的目标剂量高于最小值。图4b提供了体外治疗细胞剂量选择中关键考量和决策点的逐步图示。**细胞治疗** 细胞治疗涉及将活细胞移植到患者体内以进行治疗目的。细胞治疗类型包括T细胞、干细胞和组织特异性细胞（如胰岛细胞和胸腺细胞）。在FDA批准的疗法中，还有多种来自脐带血的脐血产品，用于各种血液相关疾病或治疗。脐血来源的干细胞移植因高度可变患者特异性剂量和非标准药理学而超出本综述范围。以下部分重点关注获批的CAR-T细胞治疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞受体（TCR）和其他细胞治疗中的PK和FIH剂量考量。重要的是，PK考量和FIH剂量选择是细胞类型特异性的。此外，FIH试验通常是单臂研究，重点关注安全性，因为存在免疫介导反应的潜在风险。随着细胞治疗领域持续扩展，理解独特的PK和FIH策略为试验实施提供了基本背景。**CAR-T细胞治疗** *CAR-T细胞药代动力学 vs. 小分子药代动力学* 所有目前获批的CAR-T治疗都是自体疗法，即从患者收集细胞并在体外将嵌合抗原受体（CAR）引入T细胞。这种治疗方法结合了细胞治疗和体外基因治疗。CAR-T细胞PK与传统小分子PK共享一些术语，如Cmax、Tmax和AUC；然而，这些术语指的是细胞动力学。CAR-T细胞经历分布、扩增、收缩和持久性。CAR-T细胞水平和PK参数通常通过使用qPCR或流式细胞术确定。分布阶段代表细胞在体内循环。扩增阶段描述T细胞在抗原识别和细胞因子信号传导后的增殖。在CAR-T治疗中，Cmax对应于循环中T细胞的峰值，发生在扩增阶段。Tmax是达到峰值扩增的时间，根据CAR-T试验，通常在输注后约12天观察到。AUC捕获0至28天以观察动力学阶段，包括扩增和早期持久性，同时提供可行的评估窗口。 扩增动力学对疗效和安全性评估都至关重要。例如，高Cmax值可能与改善的治疗反应相关，但也可能增加毒性风险，如细胞因子释放综合征（CRS）。扩增后，收缩阶段反映由于凋亡导致的细胞水平下降，类似于小分子PK中的消除阶段。持久性阶段代表减少的细胞群体，可检测数月到数年，类似于记忆T细胞。 儿科人群中的新兴证据表明，与成人相比，CAR-T细胞扩增和持久性可能增强，具有更高的Cmax值和更长的持久性。细胞动力学差异可能受儿科肿瘤微环境和免疫系统差异的影响。 在临床开发中，CAR-T细胞PK评估通常包括Cmax、Tmax和AUC值，并且是监管机构要求的。理解这些动力学有助于优化剂量和管理安全性。 *CAR-T细胞首次人体（FIH）剂量* 获批的CAR-T细胞治疗主要靶向CD19或BCMA，在共刺激分子（如CD28或4-1BB）上存在差异。例如，Kymriah和Yescarta是CD19导向的疗法，而Abecma和Carvykti是BCMA导向的。所有目前获批的CAR-T细胞治疗均用于血液恶性肿瘤（如各种淋巴瘤、白血病、骨髓瘤）。其中，Kymriah是唯一获批用于儿科使用的CAR-T治疗。要理解剂量，首先必须理解此类细胞治疗的细胞和治疗设计。结构上，CAR-T受体由靶向特定肿瘤抗原的抗原结合段、负责转导信号的铰链和跨膜结构域以及增强激活的共刺激结构域组成。CAR-T细胞治疗首先涉及收集CD4+和CD8+ T细胞、体外遗传修饰和扩增、受体患者化疗以为新进入细胞创造空间以及治疗性细胞输注。CD8+和CD4+ T细胞的比例是一个重要参数，因为CD8+细胞毒性T细胞负责细胞毒性，CD4+辅助T细胞促进免疫功能。CAR-T治疗的剂量通常表达为总细胞数或细胞/kg。FIH剂量选择整合了临床前研究和先前类似疗法的临床经验。例如，Kymriah的儿科试验由异种移植小鼠模型中的抗白血病活性和成人临床试验数据提供信息。选定的FIH剂量范围为每次输注1×107至1×109个细胞。类似地，Yescarta的剂量由早期剂量递增研究（在少数患者队列中评估细胞扩增和肿瘤反应）提供信息。补充表S3总结了多种CAR-T疗法的FIH剂量和获批剂量，突显了对临床前异种移植动物模型和早期临床数据的一致依赖。图4c提供了细胞治疗开发中重要步骤和决策点的概要。 儿科特异性考量在CAR-T剂量中至关重要。观察到儿童比成人具有更高的Cmax值，这被认为是由于其更高的幼稚T细胞比例和增殖能力。此外，儿科患者比成人患者具有更持久的CAR-T细胞持久性。细胞动力学的差异可能需要比成人试验更长的随访和监测时间。在CAR-T疗法中形成一种模式，即临床前数据作为FIH剂量选择的基础，并由不同CAR-T构建体先前试验的发现补充。**肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和T细胞受体（TCR）治疗** TIL和TCR治疗与CAR-T治疗共享PK特征，包括扩增、Cmax、收缩和持久性等参数。AUC也用于量化细胞存在的持续时间和数量，通过流式细胞术提供随时间总体暴露的度量。TIL是肿瘤导向的自体免疫细胞，经收集、扩增后再引入以靶向癌细胞。相比之下，TCR是通过使用肿瘤特异性TCR（针对主要组织相容性复合体（MHC）呈递的癌症抗原）改造患者T细胞的结果。这与不依赖MHC的CAR-T细胞区分开来。目前，没有TIL和TCR获批用于儿科使用，但未来的儿科试验可能扩大可及性。剂量策略以细胞/kg表达，允许根据患者大小进行调整，这与儿科患者相关。与CAR-T治疗类似，由于免疫系统不成熟，TIL和TCR在儿童中可能表现出更大的扩增。 PK评估通常优先理解TIL和TCR的扩增和持久性。例如，Amtagvi（一种TIL治疗）显示输注后约4天达到峰值细胞水平和扩增，随后下降，一年后仍可检测到持久性。Tecelra（一种靶向MAGE-A4的TCR治疗）报告了单个Cmax值和多个AUC值（0至7天、0至28天、0至3个月和0至6个月的AUC），突显了延长监测的重要性。这些AUC评估与CAR-T细胞评估中常用的较短时间框架形成对比。 FIH剂量由临床前异种移植小鼠模型提供信息，其中高剂量可耐受，从而指导人类中的转化剂量。如上所述，TIL、TCR和CAR-T治疗之间的共享特征有助于在这些疗法中更统一地理解PK和FIH剂量（图4c）。**其他细胞治疗** 其他细胞治疗涵盖多种异体（来自供体而非患者）细胞治疗，具有独特的作用机制和适应症。与基因工程疗法不同，这些治疗通常需要定制的PK和FIH剂量策略。获批用于儿科人群的三种细胞治疗是Omisirge、Ryoncil和Rethymic。Ryoncil是一种间充质基质细胞（MSC）治疗，适用于2个月以上儿童的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD），展示了剂量策略如何通常从成人试验转化。3期儿科试验根据成人试验剂量采用了每周两次2×106细胞/kg的剂量方案，显示出最佳反应。这说明了成人剂量数据如何指导儿科应用，并根据体重、免疫系统成熟度和临床反应进行适当调整。**安全性考量** 细胞和基因治疗开发中的一个关键考量是这些疗法的独特安全性特征。这些先进疗法涉及通过病毒载体和细胞输注递送遗传物质，每种都可能给患者带来风险（例如免疫毒性/免疫反应）。基因治疗通常与由病毒材料触发的免疫反应相关，可引起炎症综合征或通过炎症相关或抗体介导的清除降低最大药物效应。免疫介导的反应可引起炎症和流感样症状，并可能导致基因递送前载体过早清除。体内基因治疗面临针对病毒载体材料的抗体存在的额外挑战，这可能损害治疗疗效。临床前动物模型通常无法预测人类免疫反应的复杂性，为FIH试验增加了不确定性因素。因此，密切监测免疫相关事件很重要。由于动物模型的这些局限性，早期人体试验中密切监测免疫相关事件是一个重要目标。另一个重要的安全性考虑是插入诱变的风险，其中整合载体可能改变宿主基因组中的基因表达。这引起了对肿瘤抑制因子和/或原癌基因表达潜在变化及其对癌症发病机制贡献的担忧。非整合载体（如AAV载体）用于减轻这种风险并提供更好的安全性特征。 在CAR-T细胞治疗中，细胞因子释放综合征（CRS）是一个主要的安全性担忧。CRS与以细胞因子释放增加为特征的炎症免疫反应相关。如果不受控制，大量细胞因子可能变得严重，导致由于持续炎症引起的器官损伤。CRS症状的出现可用于定义治疗指数，并且通常与Cmax相关进行评估。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是另一个安全性担忧，可能由细胞因子穿过血脑屏障或输注细胞进入神经空间并攻击脑细胞引起。ICANS表现为混乱、脑病和癫痫。CRS通常在治疗不久后出现，而ICANS可能在治疗过程或随访后期发生。类固醇常用于治疗CRS和ICANS以抑制免疫反应。监测与免疫反应相关的不良事件和症状至关重要，特别是在儿科人群中。儿科患者特别容易受到炎症介导的器官损伤，使安全性成为试验设计和执行的关键部分。**监管指导** 来自FDA、EMA和HC等机构的监管指导用于设计和实施细胞和基因治疗的临床试验（补充表S4）。这些指导文件概述了确保安全性、有效性和伦理合规性的关键考量。FDA强调安全性监测的重要性，鉴于与细胞和基因治疗相关的独特风险。像FDA这样的机构要求支持性临床前动物研究，尽管它承认动物模型的局限性，例如免疫反应的差异。还建议在早期试验中使用最大耐受剂量以更好地评估疗效。细胞和基因治疗的早期试验涉及有疾病的患者，这与通常包括健康个体的早期小分子试验形成对比。对于CAR-T细胞治疗，FDA提供了关于详细PK报告的具体指导，建议报告Cmax、Tmax、获得的最后一个CAR-T细胞浓度（Clast）和AUC。类似地，EMA和HC也有针对细胞和基因治疗的指南。EMA文件强调生物分布研究、临床前论证以及安全性和有效性监测的重要性。HC也涉及试验的实施，包括剂量考量、伦理细微差别、FIH试验与扩展试验的区别以及PK研究。在所有三个机构中，一致关注临床前论证、安全性评估和向FIH试验的谨慎转化。此外，FDA、EMA和HC都有关于儿科适应症药物开发的专门指导文件。这些指导文件强调在儿科患者中进行研究时的伦理和方法学考量（补充表S4）。这些资源为指导和研究细胞和基因治疗开发的研究人员提供了有用的工具。**未来方向** 随着细胞和基因治疗的发展，与剂量、试验设计和成本相关的挑战正通过创新方法（包括PBPK建模）来应对。PBPK建模是治疗药物动力学的一种数学模型，可以纳入广泛的时间变化生理因素。PBPK建模可以包括患者或疾病特异性变量，提供剂量预测的见解。这种方法在患者群体较小的罕见病研究中正在兴起。PBPK模型可用于为早期试验中的FIH剂量提供信息。例如，PBPK模型用于表征关键的PK阶段，如扩增和收缩。在儿科人群中，PBPK模型通常从成人数据改编，并纳入年龄特异性生理参数，如器官成熟和酶活性。该模型可用于更好地为该脆弱人群的FIH剂量提供信息，并指导更精确的剂量。PBPK模型可以帮助预测不同剂量下细胞向器官的分布，特别是中枢神经系统，这与ICANS风险相关。一项研究结合了小鼠和人类的生理数据创建了PBPK模型，以预测CAR-T细胞向实体瘤的分布。该研究表明，异种移植小鼠模型显示与人类模型相比强烈的靶标定位，突显了动物模型可能提供错误信息的潜力。该研究建议将模型整合到剂量转化中，以减少对动物模型的依赖。使用PBPK模型可以帮助减轻对临床前动物模型的依赖以及与之相关的歧义，以建议细胞或基因治疗的PK。 除了建模和剂量，成本仍然是使用细胞和基因治疗的挑战。这些疗法费用昂贵，通常每剂数十万甚至数百万美元。部分原因在于开发成本，鉴于多种先进疗法是患者特异性和/或使用病毒载体。例如，辉瑞公司于2025年初因高成本和狭窄的资格标准导致的有限使用而停止Beqvez。辉瑞还承认停止了与病毒载体相关的基因治疗研究，并引用其成本。这些先进疗法的高成本仍然是一个障碍，需要关注以提高可及性。**结论** 细胞和基因治疗引入了独特的药理学考量，这些考量主要由基因治疗的载体分布和脱落以及细胞动力学驱动。在细胞和基因治疗中，FIH剂量始终由临床前模型、先前临床经验和既定实践（如基于移植的剂量）的组合提供信息。在儿科人群中，额外的考量（如免疫系统成熟和生理差异）影响PK和剂量选择。本综述通过整合和强调儿科细胞和基因治疗研究中的基本药理学考量来填补空白。随着这些先进疗法成为罕见病的治疗方法，临床医生和研究人员都必须熟悉其独特的药理学考量。