Sinovant Sciences Co., Ltd.

▎药明康德内容团队报道 今日（11月17日），中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，由住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）和Nabriva Therapeutics联合申报的来法莫林（曾用名：拉法姆林）已获批上市，包含口服片剂和静脉注射液两种剂型。根据住友制药早前发布的新闻稿，来法莫林（lefamulin）是一种不易产生耐药及交叉耐药的新型抗感染药物，此次在中国获批的适应症为成人社区获得性肺炎。截图来源：NMPA官网公开资料显示，来法莫林最初由Nabriva公司开发，仑胜医药于2018年获得在大中华区开发和商业化该产品的权利。2021年5月，通过与仑胜医药、Nabriva公司等签订资产转让协议，住友制药获得来法莫林在中国的独家研发和销售权。从作用机制来看，来法莫林是一种创新截短侧耳素（pleuromutilin）类抗生素，可以通过静脉注射或者口服给药。通过与细菌核糖体的肽基转移酶中心（PTC）相结合，它能够抑制细菌的蛋白合成，从而达到抑制细菌生长的效果。此外，来法莫林能够有效地靶向造成呼吸道疾病的病原体（包括多重耐药性菌株），同时细菌不容易对它产生抗性，而且不会因为它而产生对其它类型抗生素的抗性。此前，美国FDA、加拿大卫生部及欧洲药品管理局（EMA）已经批准来法莫林用于成人社区获得性细菌性肺炎的治疗。该产品还曾获得FDA授予的优先审评资格、快速通道资格和合格传染病产品（QIDP）资格。此前，来法莫林曾在一项针对中国成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者进行的随机、双盲、双模拟的多中心注册临床研究中，显示出良好的有效性、安全性以及耐受性。研究结果表明，患者在接受来法莫林静脉注射剂转口服治疗后，研究者评估的临床应答成功率非劣于对照组（76.8% vs 71.4%），达到预设的主要终点。在改良意向治疗（mITT）人群中，来法莫林在治愈试验（TOC）的研究者临床反应评估（IACR）中达到了非劣效于对照组的主要终点（76.8% vs 71.4%）。此外，研究中来法莫林普遍安全且耐受性良好，治疗中紧急不良事件（TEAE）总发生率与对照组相当，大多数TEAE严重程度为轻中度。肺炎是全球传染病死亡的主要原因之一，其严重程度分为从轻微到严重不等，可以影响所有年龄层的人群。据文献报道，社区获得性肺炎（CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，可由细菌和不典型病原体得混合感染引起。随着细菌对抗生素的抗性不断增强，社区获得性肺炎患者迫切需要安全有效的新治疗选择。希望此次住友制药引进的新型抗感染药物来法莫林在中国获批，能够为更多患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]2023年11月17日药品批准证明文件送达信息发布，Retrieved Nov 17, 2023. From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20231117153443158.html[2]住友制药新药拉法姆林上市申请获受理，用于治疗社区获得性肺炎. Retrieved Nov. 29，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/aFeSUjIeS6e6kxFVHXrT3A[3]仑胜医药宣布CABP的来法莫林3期试验取得了积极的初步结果. Retrieved May. 28，2021, from https://www.prnasia.com/story/320276-1.shtml[4]住友制药（苏州）获得Sinovant持有的多个在研新药权益转让. Retrieved May. 7，2021, from http://www.dsmpharm.com.cn/important_news_ny.html?id=77本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。 医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。2019年一部名叫《五尺天涯》的电影在美国上映，讲述了一位患有罕见病的女孩在医院治疗过程中，与患有同样病症的男孩相识相知，共同与疾病作斗争的故事。电影中男女主角所患有的疾病即是一种称为“囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）”的罕见病。这是一种会影响患者呼吸系统和消化系统的致命性的罕见遗传病，是由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变所导致。当CFTR基因突变时，会导致CFTR蛋白功能失调，机体内氯化物在细胞内外的转移会受到干扰，从而导致患者各个器官形成稠厚的黏液，影响器官的正常功能。根据囊性纤维化基金会（CFF）的统计数据，目前全球范围内约有7万例CF患者，其中美国的患者人数就超过3万例。尽管引起CF的突变种类非常多，但在过去的几十年中，CF领域的药物研发还是取得了很大的进展，这其中Vertex医药公司占据了非常重要的地位。早在十年前，Vertex就为CF患者带来了第一个针对囊性纤维化相关基因突变的药物。2012年，依伐卡托（ivacaftor）获得美国FDA批准，成为第一个从根本上治疗CF的药物，主要针对G551D突变的CF患者；2015年，Vertex的另一款CF组合药物Orkambi（lumacaftor/ ivacaftor）获批，可针对双拷贝F508del突变的CF患者；2018年，Vertex开发的第3种对因治疗CF疾病的组合药物Symdeko（tezacaftor/ivacaftor）获批，为携带残留功能突变的CF患者提供了更多选择；2019年，CF患者迎来了里程碑式的一刻，Vertex开发的创新疗法Trikafta（elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor）获FDA批准上市，这是一款具有治疗90% CF患者潜力的突破性疗法，可以将CF从进行性疾病转变为更易于控制的慢性疾病，并被《Science》杂志评为2019年度十大科学突破。Trikafta自上市以来，累计销售额已达到近100亿美元，仅2021年的销售额就达到近60亿美元，可见其市场空间还是非常大的。然而，尽管这些药物已经为多数CF患者提供了对因治疗的药物选择，但目前的疗法尚无法完全恢复患者CFTR蛋白的正常功能，对于这一未被满足的需求，新兴的治疗思路与技术也层出不穷。2022年4月19日，一家专注于CFTR靶向新型小分子药物开发的公司Sionna Therapeutics宣布完成了1.11亿美元的B轮融资，该轮融资是由知名风投机构奥博资本领投，RA Capital、Atlas Venture等知名机构以及囊性纤维化基金会（CFF）跟投。其中值得一提的是，在针对CF的药物开发过程中，CFF在其中扮演了非常重要的角色。最初在1989年，CFTR基因也是在CFF的资助下被发现并报道，后来CFF又支持了多款针对CF药物的开发与上市，这次CFF的跟投也足以看出基金会对该公司的重视。 来源：SionnaSionna公司成立于2019年，公司着眼于CF药物开发的终极目标是使患者CFTR功能完全正常化。由于大多数CF患者都携带F508del突变，该突变位于CFTR蛋白的NBD1结构域内，会严重破坏CFTR的稳定性和功能，并阻止其正常运输到细胞表面。目前的疗法并未完全纠正F508del-CFTR和其他类似突变的不稳定性。因此，针对这一目前仍遥不可及的目标，Sionna公司积极布局了其专有的技术与产品管线，他们采取的策略是针对NBD1结构域来开发CF小分子药物。CFTR蛋白的NBD1结构域在CFTR向细胞表面的折叠和运输中起到关键作用，NBD1也一直被认为是一个“无法成药”的靶点。Sionna公司正在开发的小分子疗法，旨在通过稳定NBD1结构域来恢复CFTR的功能，以实现CFTR功能的完全正常化，这是现有的CF调节剂缺乏的关键机制，也是Sionna公司当前最具亮点的一项技术创新。Sionna公司管线（来源：Sionna）Sionna目前正在开发针对NBD1的CFTR调节剂以及其他的互补调节剂，公司计划在未来12月内为其第一个NBD1靶向项目SION-638和靶向ICL4的项目SION-109提交IND申请。临床预测性CF模型已证明Sionna的NBD1靶向小分子与其他互补调节剂结合有可能使F508del-CFTR蛋白的功能和稳定性正常化。此轮融资也将帮助Sionna将其核心管线进一步推向临床。Sionna首席医疗官Charlotte McKee博士（来源：Sionna）Sionna的领导团队在CF药物开发方面有着非常丰富的经验，公司的首席医疗官Charlotte McKee博士曾在Vertex公司担任CF药物临床开发副总裁，参与了Vertex多个CF重磅产品的开发，拥有20多年的临床试验和药物开发经验，因此无疑是Sionna公司的中坚力量。资深的领导团队结合突破性的治疗技术，将为Sionna公司的产品开发奠定坚实的基础，该公司未来的产品开发进展也非常值得期待 。已上市针对CF的CFTR靶向药物（来源：医药魔方NextPharma）开发针对CF的CFTR靶向药物的主要玩家（来源：医药魔方NextPharma）根据医药魔方NextPharma数据库，目前共有7款针对CF的CFTR靶向药物获批上市，均为Vertex公司开发。除此之外，针对CF的在研CFTR靶向药物大都还处在临床早期阶段。目前国内仅有3家企业布局了CF这一疾病领域，其中仑胜医药与优锐医药的相关产品均为许可引进，目前分别处于I期与Ⅱ期临床阶段，另一家公司为朗煜医药，其原研的针对CF的药品管线已授权给Path BioAnalytics公司，目前处在Ⅱ期临床阶段。当前国内布局CF领域的企业为数不多的原因其实也与国内CF患者的数量密切相关，由于CF的发病率具有种族差异，在白种人中发病率相对较高，而在亚洲人中发病率很低，因此CF在国内就成为更为罕见的疾病。对于这部分罕见病患者来说，也需要更多国产新药的开发。除小分子药物之外，目前针对CF疾病也出现了很多其他的前沿技术，例如通过递送编码CFTR的mRNA或利用编码核酸酶的mRNA（如CRISPR-Cas9和gRNA）的基因编辑疗法来治疗CF等等，也希望这些新兴技术能够为国内的药物开发提供更多新的思路。《创星》系列：Septerna：GPCR药物研发颠覆者，诺奖得主的下一程Ceptur Therapeutics：U1衔接子技术新锐，主攻新一代RNA靶向疗法Kelonia Therapeutics：新一代LVV技术加持，让体内CAR-T走进现实参考资料：[1] https://www.sionnatx.com[2]https://www.prnewswire.com/news-releases/sionna-therapeutics-launches-with-111-million-series-b-financing-to-advance-pipeline-of-novel-small-molecules-with-the-potential-to-fully-restore-cftr-function-in-cystic-fibrosis-301527741.html[3] https://www.cff.org[4] Zhang T, Tian X, Xu KF. Cystic fibrosis: a rare disease emerging in China. Sci China Life Sci. 2020 Jul;63(7):1082-1084. doi: 10.1007/s11427-020-1620-x. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32103413.[5]https://vis.sciencemag.org/breakthrough2019/finalists/#Darkness-made-visible大礼包100个新靶点（后台回复靶点，获取相关Excel）2022 AACR资料包（后台回复AACR，获取资料合集）2022 ASCO资料包（后台回复ASCO，获取值得收藏的20份PPT）

JAK 是一类非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1, JAK2, JAK3, 和Tyk2 四个成员。JAK 的分子量在120-140kDa 之间，每个JAK 成员具有7 个保守的结构域，无跨膜结构域。其中，C-末端JH1、JH2 域具有催化功能，N-末端的4 个JH 域不具有酪氨酸激酶活性，可能参与JAK 及其它信号蛋白分子的结合，研究表明，细胞因子与JAK 之间并不存在一一对应关系，即一种细胞因子可以激活多种胞内JAK，或多种细胞因子同时激活相同JAK 发挥生物学效应。 JAK和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白 (STATs) 形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT 通路。该通路的发现, 大大提高了研究者对基因调控的认识, 研究发现JAK-STAT 通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活, 参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程。从20 世纪90 年代初, 首个JAK激酶被发现以来, 直到2012 年, 第一种JAK 激酶抑制剂(托法替布) 才被批准用于类风湿性关节炎(RA) 的治疗。JAK 激酶在包括造血细胞、淋巴细胞在内的多种类型细胞的分化、增殖和存活中起着重要作用。 在JAK家族中，每一个成员与人类健康均息息相关，靶点抑制特定的JAK成员可用于治疗相关的疾病。将人的JAK 家族蛋白氨基酸序列对比显示，JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，选择性抑制JAK1／TYK2、JAK2／JAK3比较困难，并且通过序列对比发现，其中激酶结构域的同源性相对于全长序列对比更大，JAK 抑制剂作用靶点主要是JAK 蛋白的激酶部分，这也是靶点JAK蛋白开发抑制剂最大的问题。针对不同JAK 激酶的抑制可能产生不同的疗效，但也会造成不同的毒副作用。由于现有的大多数非选择性JAK 抑制剂均对JAK2 有抑制作用，因此容易产生贫血等较大的毒副作用。新一代JAK 抑制剂的设计原则是提高对特定JAK 激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制JAK2 激酶带来的毒副作用，在保持药物对特定疾病疗效的同时降低不良反应。 一、最新研究进展 1、在过去的十年里，全球已经有数十款JAK 抑制剂获批上市，2021年JAK抑制剂市场近90亿美元。 2、以JAK1 抑制剂为例。根据弗若斯特沙利文分析，2019 年全球JAK1 抑制剂市场规模约为55 亿美元，预计2024 年和2030年将快速增长至192 亿美元和305 亿美元，2019年至2024 年及2024 年至2030 年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。 中国JAK1 抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019 年约为4亿元人民币，预计2024 年和2030 年将快速增长至100亿元人民币和481 亿元人民币，2019 年至2024 年及2024 年至2030 年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。 3、在适应症上，主要以自身免疫性疾病为主，还包括肿瘤、肠炎、特应性皮炎、脱发、白癜风、哮喘、移植物抗宿主病、新型冠状病毒感染、器官移植排斥等。 4、在研究企业上，根据研究药物数量依次为Pfizer（13）、RigelPharmaceuticals（7）、Incyte（7）、Novartis（6）、AstraZeneca（6）、Bristol-MyersSquibb（5）、Galapagos（5）、Theravance Biopharma（5）、Johnson & Johnson（4）；此外，国内企业微芯生物、先声药业、诺诚健华、恒瑞、信达生物、泽璟、赜灵生物、仑胜医药、维眸生物、正大天晴、澳津生物也均在该领域进行布局。 5、将目前处于临床阶段的药物研发情况统计如下： 二、重点药物介绍 JAK抑制剂主要被开发用来治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎以及特应性皮炎等自身免疫性疾病。2021年以来，JAK抑制剂相继收到FDA的黑框警告，因安全性问题被延迟扩张适应症的审查期，但用药安全性问题似乎并未影响企业在中国的申报热情。目前，在中国获批上市的JAK抑制剂有5个，分别是礼来和因赛特医疗共同研发的巴瑞替尼、诺华的芦可替尼、辉瑞的托法替布和阿布昔替尼、艾伯维的乌帕替尼。此外，国内多家企业也已布局，2022年3月，先声药业与凌科药业宣布达成战略合作，共同开发高选择性JAK1 抑制剂LNK01001；正大天晴已经取得了托法替布首仿的临床获批，恒瑞医药、信达和华东等公司也有产品进入临床阶段。 1、辉瑞：阿布昔替尼 2022年4月，辉瑞的口服JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib）在中国获批上市，用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。此前，在随机双盲，含安慰剂对照的3期临床研究中，接受阿布昔替尼治疗12周后，与安慰剂组相比，分别有43.8%和23.7%的患者皮肤症状达到或接近完全消失（IGA评分0/1），而在安慰剂组的数值为7.9%；而且，在阿布昔替尼治疗组中，分别有62.7%和39.7%的患者的湿疹面积和严重程度指数比基线改变至少75％（EASI 75），而安慰剂组中这一数值只有11.8%。 2、艾伯维：乌帕替尼 2022年2月，艾伯维的乌帕替尼（upadacitinib）在中国获批用于治疗特应性皮炎。Upadacitinib 是一种选择性JAK1抑制剂，研究发现，相较于JAK2、JAK3和TYK2，乌帕替尼对JAK1的抑制作用更为强大。前不久，欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）通过了一项积极意见，建议批准 upadacitinib用于治疗反应不足、失去反应或不能耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者，倘若获得欧盟委员会（EC）的批准，这将是 upadacitinib 在欧盟的第五个治疗适应症。 3、BMS：deucravacitinib Deucravacitinib 是BMS开发的具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）变构抑制剂，通过选择性靶向 TYK2，抑制参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子白介素 (IL)-23、IL-12 和 1 型干扰素 (IFN) 的信号传导。目前，deucravacitinib 正在全球临床试验中被评估用于治疗多种免疫介导疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病。近期，根据BMS公布的关于POETYK PSO 长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果，证实deucravacitinib治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效与一致的安全性。 4、恒瑞：SHR0302 SHR0302是由恒瑞医药子公司瑞石生物开发的一种高选择性JAK1抑制剂，目前正在全球范围进行SHR 0302口服片剂和外用软膏分别用于炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病以及免疫炎症性皮肤病如特应性皮炎、斑秃、白癜风等领域的临床开发。其中，随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心II期临床试验显示，患者在接受了SHR0302治疗24周后，8mg和4mg剂量组的SALT评分较基线变化百分比有明显改善，与安慰剂组相比差异有统计学意义。近期，瑞石生物宣布用于治疗斑秃的III期临床试验完成了中国地区首例患者入组及给药。 5、泽璟：杰克替尼 杰克替尼(jaktinib)是泽璟制药自主研发的广谱激酶抑制剂，抑制非受体酪氨酸Janus相关激酶JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2等，包含有片剂和乳膏两种剂型。目前，该药物的片剂正在开展6个适应症的II期临床试验，包括高危骨髓纤维化、活动性强直性脊柱炎、重症斑秃、特发性肺纤维化、中重度斑块状银屑病和中重度特应性皮炎；乳膏外用治疗轻中度斑秃和轻中度特应性皮炎已启动I/II期临床试验。已完成的临床前和临床研究表明，杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化中显示出确切的疗效，良好的安全性以及降低贫血副作用的潜力。 6、GSK：莫莫替尼 莫莫替尼（momelotinib）是由GSK子公司Sierra Oncology开发的一种选择性的、口服生物利用度高的JAK1、JAK2和ACVR1/ALK2抑制剂。不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化；同时可抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素（hepcidin）产生（高水平的hepcidin与患者贫血和不良预后密切相关）。2022年1月，SierraOncology公布了一项momelotinib治疗骨髓纤维化Ⅲ期临床试验结果，显示治疗24周时，momelotinib组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，对照组该数值为9%。在24周时不依赖输血的患者中，momelotinib组为31%，对照组为20%；在脾脏体积减少超过35%的患者中，momelotinib组为23%，对照组为3%。研究达到关键主要终点和次要终点。