Prasterone

来源：药渡撰文：哥哈骎     编辑：哦呼追求长生不老似乎是人类永恒的梦想。古有秦始皇派遣徐福寻访蓬莱仙山，希望能够找到赋予人类永生之力的神奇之药。如今对长寿的梦想，并没有随着人类对科学的掌握而终止。长寿一直以来是人类共同的追求，随着科学技术的不断进步，人们对延缓衰老、保持健康的需求也日益增加。长寿药物的研究和开发成为生命科学领域的热点之一。人们对寿命延长的向往不仅仅只是针对年龄数字的增加，更是对生命质量的提升和健康状况的改善的追求。长寿药物的开发成为满足这一需求的重要途径。近年来，分子生物学的飞速发展为长寿药物（更确切的说法是“抗衰老药物”anti-aging drugs）的研发提供了坚实的基础。通过对基因、蛋白质、细胞等层面的深入研究，科学家们发现了许多与衰老相关的分子机制。这些发现为有针对性地开发长寿药物提供了理论支持。干细胞技术的不断突破为长寿药物的研发提供了新的思路。通过激活干细胞，可以增加组织和器官的再生能力，从而延缓衰老过程。这一领域的创新为长寿药物的研发带来了新的可能性。氧化应激是衰老过程中一个重要的因素，而抗氧化剂的应用成为延缓衰老的有效手段之一。通过清除自由基等有害物质，抗氧化剂有望在长寿药物的研发中发挥重要作用。在分子生物学、干细胞技术、抗氧化剂等方面的积累基础上，科学家们正加速进行长寿药物的药物筛选和人体试验。不断有新的化合物被发现其具有延缓衰老、提高生命质量的潜力，为长寿药物的研发带来了新的希望。01人药未动，狗药先行在人类的长寿药物尚未问世之前，针对狗的抗衰老药物却已领先一步即将获得FDA批准。Loyal公司最近宣布，其首款抗衰老药物获得FDA批准所需的三个批准中的第一个。根据迄今为止的证据，这种药物应该能够延长狗的寿命。Loyal的这款新药名为 LOY-001，是一种注射剂，针对7岁以上、体重大于40磅的狗，大约每三到六个月在兽医办公室注射一次。体型和寿命之间存在直接或线性关系，小体型的犬类往往比大型和巨型品种寿命更长。因此品种越大，该品种狗的平均寿命可能越短。一些最大的品种，如英国獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均寿命只有7-8年。相比之下，最小的品种，如吉娃娃、迷你贵宾犬和约克夏犬，平均寿命超过 12 年，通常能活到十几岁，几乎是较大品种的两倍。但目前尚不完全清楚为什么大型犬品种的寿命比小型犬品种短。一种可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出现生理异常和健康问题；或者，它们可能会经历与小型品种相同的衰老对整体健康的影响，但应对这些影响和生存的能力较差。Loyal预计这款针对大型犬的抗衰老药物的每月价格低于100美元，可能会在2026年上市。但如果这种抗衰老药物成功获得FDA批准，它有望产生划时代的影响，对于人类的抗衰老研究，也可能产生关键推动。02人类抗衰老药研究人类对于抗衰老药物的研究，似乎一直没有停止，而且随着分子生物学等科学的进步，仍不断取得突破进展。目前，抗衰老药物，如resveratrol（白藜芦醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲双胍）和aspirin（阿司匹林），主要是针对影响自噬和炎症的衰老特征。它们在衰老动物模型中显示出延长健康寿命和延缓衰老的功效。雌激素、孕激素、睾酮和DHEA（脱氢表雄酮）等激素模拟物广泛用于老年人群，改善与虚弱、身体成分、心脏代谢疾病、神经退行性疾病和生活质量相关的各种衰老症状。与衰老相关的肠道菌群组成也被证明具有巨大的抗衰老潜力。减缓卵巢衰老的方式实现长寿一项名为VIBRANT的研究将抗衰老药物的开发瞄准了减缓卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一种大环内酯类抗生素，是一种免疫抑制药物）作为治疗剂。如果成功，这项对照研究可能会产生广泛的影响，有助于减轻更年期的痛苦，并延长所有性别的人的寿命。这种每周一次的廉价的药物已经在一些癌症患者和器官移植者中间广泛使用。服用Rapamycin可以使卵巢保持“年轻”，如果被证明有效，这种策略可能会产生一类全新的药物，让身体随着年龄的增长仍保持健康和年轻。卵巢衰老会对女性健康产生各种影响，而且速度很快。更年期的到来与许多慢性疾病和健康问题“齐头并进”，包括免疫功能差、骨密度差、心脏健康状况恶化和新陈代谢问题。早更的群体其寿命也往往略短，因为更年期会加速衰老。年轻、健康的卵巢控制卵子释放，这个生物过程是由一种名为mTOR的酶调节的，随着年龄的增长，mTOR可能会一直保持活跃状态，从而为失控的细胞生长打开大门，导致癌症，并关闭细胞修复的大门。Rapamycin可以靶向mTOR，通过使用Rapamycin减缓排卵过程，也许能够安全地减缓生殖衰老，使卵巢充满活力，在中年时保持年轻状态。在老年人中，低剂量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢复到年轻状态：需要时开启，不需要时关闭。Rapamycin的使用将增加女性生育能力的时间，并可能推迟更年期。但这个理念的背后，剂量控制非常重要。过度抑制mTOR可能会导致完全停止排卵。Tornado Therapeutics公司从诺华获得了一系列Rapamycin衍生物，他们正在研究这些药物作为衰老治疗方法。海洋生物多肽海洋肽不仅在药物开发领域表现出优异的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫调节和神经保护等，而且还具有很多其它潜在的益处，包括蛋白质相互作用的先天阻断、免疫反应低、化学和生物多样性高、毒性低等。因此，从海洋生物中分离活性肽用于预防和治疗衰老及其相关疾病是一种非常有前途的药物开发策略。海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潜在机制：ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除ROS是体内高活性物质，ROS稳态是衰老的关键因素。ROS的过量产生会导致 DNA突变、脂质和蛋白质功能障碍，并最终导致衰老。体外清除自由基是抗衰老药物中常见的潜在机制。延缓衰老的主要保护策略是通过提供抗氧化剂来清除过量的ROS，以及恢复细胞内的抗氧化防御系统。在人体内，抗氧化防御系统主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和过氧化氢酶（CAT））组成。活性自由基清除有可能实现抗衰老的目标。较小分子量的肽更适合与自由基反应以终止氧化反应链。分子量较小的肽也容易穿透胃肠道屏障发挥生物学作用。清除抑制细胞凋亡在细胞检测中，来自海洋生物的肽可以保护因多种外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外线照射和受伤）引起的 ROS 损伤的细胞。Senolytic抗衰老药物二甲双胍是2型糖尿病的金手指药物，但有研究发现，服用二甲双胍的人在癌症的发病率方面降低了30%。除此之外，二甲双胍还可以延缓认知能力下降，并在心脏病、中风或任何其他原因中（包括新型冠状病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的风险。这种安全、超便宜、已有数十年历史的药物不仅可以治疗糖尿病，而且似乎还可以延缓生命最后阶段相关的慢性疾病，并延长健康寿命。Barzilai的TAME（二甲双胍靶向衰老）试验将持续六年，证明 65 岁至 79 岁之间的任何人都可以通过二甲双胍延长健康寿命。二甲双胍只是药物重新利用（Drug Repurposing）策略中针对抗衰老药物的众多药物之一。在某些适应症情景模式中，这些药物可以清除有毒的、老化的、功能失调的细胞，只留下年轻的、健康的、功能良好的细胞。达沙替尼（Dasatinib）就是这类的代表之一， 它已获得FDA 批准用于治疗某些类型的慢性粒细胞性白血病，在抗衰老方面也具有潜力可挖。人的细胞在其整个生命周期中不断繁殖和分裂，以产生新的健康细胞。当细胞停止这些工作时，就会凋亡。但对于一些细胞来说，即使它们已经停止繁殖，它们也不会凋亡。这些不死细胞被称为衰老细胞（senescent cells），它们会附着在周围并释放出有毒物质，这些物质会伤害周围的健康细胞，就像一个坏苹果会毁掉一整堆苹果那样。随着年龄的增长，衰老的身体清除衰老细胞的效率会降低，因此它们会积聚，尤其是在黄斑变性等慢性疾病发生的部位周围。这些衰老细胞的逐渐累积会通过分泌促炎细胞因子（SASP）等方式，引发炎症反应和破坏周围组织的正常功能。为了对抗这一现象，科学家们开始探索一种新型药物，被称为“Senolytics”，旨在清除老年细胞，从而阻止或减缓与衰老相关的疾病的发展。Senolytics是一类能够选择性清除老化细胞的药物。这些药物通过干扰老化细胞的抗凋亡机制，诱导这些细胞死亡，从而减少其在组织中的积累。目前已经发现了多种Senolytics，包括Dasatinib（达沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，这些药物已经在动物实验中取得了一些令人鼓舞的结果。研究表明，Senolytics的应用可以显著减少老化细胞的数量，改善动物的健康状况，延缓衰老过程。此外，一些初步的临床试验也表明Senolytics在治疗特定老年疾病方面具有潜在疗效。Senolytics的应用范围可能涵盖心血管疾病、骨关节炎、阿尔茨海默病等多个领域。Unity Biotechnology有一种名为 UBX1325 的 Senolytics，正在进行糖尿病性黄斑水肿(DME) 和年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的 2 期临床试验。在这两种情况下，视网膜损伤都会导致视力丧失。试验中 DME 患者的初步结果表明，该药物可以清除眼睛中引起问题的衰老细胞，并允许剩余的健康细胞修复和再生视网膜，恢复失去的视力。在不同的组织中，衰老的细胞类型并不总是相同，但UBX1325在AMD适应症中的发现，可以拓展到抗衰老的大环境之中。Senolytic药物的开发对于延缓衰老过程和治疗老年疾病具有重要意义。通过清除老化细胞，Senolytics有望为人类提供更健康、更长寿的生活。它不仅可以改善和延长普通老年人的寿命，而且可以改善和延长那些目前容易患慢性病并较早死亡的人的寿命：儿童癌症幸存者、艾滋病毒感染者、生活贫困的人。研究人员预测，当每个人的健康寿命持续更长的时间时，其影响将是巨大的。经济学家Andrew Scott计算出，如果老龄化速度减缓，预期寿命仅延长一年，就将带来38万亿美元的价值。十年增长将价值 367 万亿美元。然而，为了实现这一目标，还需要深入的研究和进一步的临床实验，以确保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic药物的研究能够为人类的健康带来新的突破，推动医学领域迎来新的篇章。Ref.Brueck, H. An anti-aging drug for dogs promises to win owners more time with old pets. It could be FDA-approved soon. Business Insider. 28. 11. 2023.Why do big dogs have unusually short lifespans compared to small dogs? Loyal. 01. 09. 2022.Brueck, H. People are taking a cheap drug to try reverse-age their ovaries — and cheat their 'biological clock'. Business Insider. 12. 08. 2023.Xia, E.et al. Antiaging Potential of Peptides from Underused Marine Bioresources. Mar. Drugs 2021, 19(9), 513.Collins, S. Is reverse aging already possible? Drugs that could treat aging might already be on the pharmacy shelves. Fortune. 23. 02. 2023.这十款药物，今年有望获FDA批准！舒沃哲上市四个月卖9128 万，迪哲医药做对了什么？药物研发新动向：靶向蛋白降解新型策略全盘点

步入大寒节气之后意味着最寒冷的时间到来，不少城市在一月中旬经历了大范围的降雪，银装素裹煞是好看。 北国风光，千里冰封，万里雪飘，人们对雪有一种莫名的情节。而“尔滨”的大火更是让无数“小土豆”蜂拥至这个“第二故乡”，享受“冻梨切片”、“飞马踏冰”、“冰马俑”等等的热情与赤诚。但令人想不到的是，去趟“尔滨”不仅欣赏“北国美景”、get了“情绪价值”，还能收获一定的健康益处！早在2015年就有研究发现，10天的低温暴露能够使2型糖尿病患者的外周胰岛素敏感性增加43%。先前《Nature》上的动物研究证实，寒冷能够抑制多种肿瘤生长——相比于30℃的环境，4℃环境下的小鼠肿瘤生长速度明显被抑制，延长了患癌个体的生存期。近日，来自西班牙的研究团队发现了寒冷带来的新健康益处：仅2小时暴露于寒冷的环境中，体内的信号脂质水平就会发生改变，进而改善了心脏代谢健康。该研究发表在Cell Reports Medicine上。DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101387科学界有这样一个新观念“寒冷暴露或成为抵御心脏代谢疾病的新手段”，引起了研究者的关注。其背后的主要原因是：寒冷能够激活棕色脂肪组织（BAT）。BAT是一种产热组织，其特点是以热能的形式消耗能量。先前有研究显示，人体内的BAT对心脏代谢健康具有积极的影响——一项涵盖超13万人的研究显示，在体内可检测到BAT的人群中，罹患2型糖尿病和冠心病的风险分别降低了4.9%和3.1%。那么，BAT究竟是如何发挥健康作用的呢？追根溯源，可能是其分泌的棕色脂肪细胞因子（batokines），即“一些能够调节新陈代谢的信号分子”，比如：12,13-二羟基-9Z-十八烯酸（12,13-DiHOME）、12羟二十碳四烯酸（12-HEPE）等氧化脂质，内源大麻素（eCBs）、溶血磷脂和鞘脂等。已有小鼠实验证实，上述棕色脂肪细胞因子具有一定的健康效益，但尚未在人体内得到确认。为了进一步探究寒冷暴露给人体血浆信号脂质带来的影响，研究者筛选出64名18-25岁的久坐成年人，并在寒冷暴露前和后2小时内收集了血液样本和信号脂质。参与者的基本信息当寒冷暴露2小时之后，青壮年体内的信号脂质水平发生改变，包括：39种ω-6多不饱和脂肪酸（PUFAs）中的32种，如亚油酸（LA）、DGLA和花生四烯酸（AA）；17种ω-3 PUFAs中的17种，如α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等均有所增加。相反，寒冷暴露使得ω-6氧化脂质9,12,13-TriHOME水平降低了13.2%。其中，与血小板相关的ω-6氧化脂肪酸和DHA衍生的ω-3氧化脂肪酸是增幅最大的脂类。与暴露前相比，寒冷暴露还增加了两种内源性大麻素（eCBs），花生四烯酸乙醇酰胺（AEA）和脱氢表雄甾酮（DHEA），而减少了类似物1-LG和2-LG和1-OG和2-OG。与此同时，在暴露于寒冷之后，11种溶血磷脂酸（LPA）的9种出现了下降；相反的是，含有PUFA的溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、含有PUFA的溶血磷脂酰乙醇胺（LPG）和磷脂酰丝氨酸（LPS）则显著增加。当按照性别和体重进行重复分析时，上述结果依然存在。值得一提的是，与超重或肥胖的相比，体重正常的参与者体内ω-6和ω-3氧化脂肪酸水平的升高幅度更大。研究过程2h寒冷暴露会改变信号脂质水平那么，寒冷诱导下，ω-6和ω-3氧化脂肪酸水平的改变到底意味着什么呢？45%的ω-6和ω-3氧化脂肪酸水平改变与脂肪含量指标呈负相关，包括：体重指数、腰围和内脏脂肪指数；30%与葡萄糖稳态参数呈负相关，包括：葡萄糖、胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估指数；60%与血脂指标呈负相关，包括：总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯；35%与肝脏指标呈负相关，包括：谷丙转氨酶和γ-谷氨酰转移酶。也就是说，从脂肪率、血糖、血脂以及肝脏参数的层面，ω-6和ω-3氧化脂肪酸水平都与更健康的心脏代谢状况有关。相比之下，寒冷诱导下eCBs以及其类似物、溶血磷脂和鞘氨醇-1-磷酸的总体变化与心脏代谢风险因素无关。但值得注意的是，脂肪含量较高、心脏代谢状况不佳的人，暴露于寒冷环境2小时之后，向血液循环中释放ω-6（促炎）和ω-3（抗炎）氧化脂肪酸的能力会受到一定的影响。寒冷暴露下信号脂质血浆水平与心脏代谢因素和棕色脂肪组织之间的关系但在后续分析中，冷暴露诱导下的信号脂质水平变化与棕色脂肪组织之间的关联性没有明显关系，仅有约4%的变化与棕色脂肪组织参数有关。因此，不同器官（比如胰腺、肝脏、肠道或免疫细胞）均可能会影响寒冷诱导的ω-6和ω-3氧化脂肪酸的产生。最后，研究者还测试了运动是否会对寒冷诱导下信号脂质水平产生影响，结果发现在连续24周锻炼后并未改变血浆信号脂质反应。综上所述，在暴露于寒冷的2小时之后，年轻人体内的信号脂质水平发生了明显的改变；而寒冷诱导下ω-6和ω-3氧化脂肪酸的变化，与肥胖、葡萄糖稳态、血脂和肝脏参数呈负相关，从而进一步改善心脏代谢健康。但与正常体重的相比，超重或肥胖参与者ω-6和ω-3氧化脂肪酸水平增加的幅度更小，也就是说体脂高的人群中脂质分泌会受到损害。没想到除了美景之外，冬天还给大家准备一份“健康大礼”，真是冻冻更健康呢！参考资料：[1]Jurado-Fasoli L, Sanchez-Delgado G, Di X, Yang W, Kohler I, Villarroya F, Aguilera CM, Hankemeier T, Ruiz JR, Martinez-Tellez B. Cold-induced changes in plasma signaling lipids are associated with a healthier cardiometabolic profile independently of brown adipose tissue. Cell Rep Med. 2024 Jan 18:101387. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101387. Epub ahead of print. PMID: 38262411.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 这种饮食模式，能延寿8+年！Nature子刊：超46万人数据揭示“长寿的秘诀”，但有一点要注意......● 大三甲主任提醒：临床医生一定要跟这 4 类人搞好关系！科主任、护士长很重要！医生混职场，也要会来事！● 保胎成堕胎后，又一患者被医护发错药？发视频后，评论一边倒：拿错了就还回去，何必炒作！医疗安全大于天，怎么去堵漏洞?版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！