Estradiol Valerate

国际知名肿瘤学权威期刊《Cancer Cell International》（SCI收录，肿瘤领域高影响力期刊）近期正式刊发一项重磅原创研究，该成果由我国天津市中心医院Xiaozhi Liu博士团队主导完成，聚焦当下肿瘤精准医疗核心赛道——乳腺癌类器官模型构建，为攻克这一疾病的体外研究与药物筛选提供了关键理论支撑。 需要特别说明的是，该项研究英文原题为：Molecular subtype-specific breast cancer organoids: development of an FGF-free estradiol valerate culture system for precision drug screening，核心研究方向聚焦乳腺癌类器官构建的关键影响因素系统性分析，团队通过严谨实验设计，厘清了类器官模型构建的核心变量与优化路径，填补了相关领域的研究空白。 乳腺癌恶性程度高、治疗难度大，类器官作为高度模拟肿瘤体内微环境的三维体外模型，是实现精准用药、个体化治疗的核心工具。为了让业内同行、研发人员更清晰把握这项研究的核心突破、关键结论与临床转化价值，我司研发中心针对该成果开展了系统性梳理、深度归纳与专业解读，提炼核心亮点与应用启示，助力行业精准把握前沿研究动态。 分子亚型特异性乳腺癌类器官：一种无成纤维细胞生长因子的戊酸雌二醇培养体系构建及精准药物筛选应用摘要 乳腺癌是女性高发恶性肿瘤，肿瘤异质性极高，临床对个体化治疗策略的需求极为迫切。乳腺癌类器官（BCOs）作为新兴的体外研究工具，能够高度模拟肿瘤的生物学特性，且在治疗反应、预后及生物学特征方面表现出显著的个体差异。然而，当前乳腺癌类器官培养体系不完善，仍是该领域研究面临的核心难题。 为进一步优化现有乳腺癌类器官培养配方，本研究收集了不同分子亚型乳腺癌患者的肿瘤组织样本，涵盖管腔A型、管腔B型、人表皮生长因子受体2过表达型（HER2+）及三阴性乳腺癌（TNBC）。通过文献调研与关键因子筛选，本团队成功构建一种无成纤维细胞生长因子（FGF）的戊酸雌二醇（EV）培养体系。以三阳性乳腺癌样本为研究对象，优化戊酸雌二醇使用浓度，结果显示：0μM、10μM、20μM浓度的戊酸雌二醇可维持类器官正常生长，而50μM浓度则会诱导类器官发生贴壁分化，不利于长期培养。进一步分析证实，20μM戊酸雌二醇不仅能维持类器官的细胞形态，还可完整保留原发肿瘤的分子亚型特征。 依托该优化后的培养体系，研究团队成功培养出三阴性、管腔型、HER2过表达型等多种分子亚型的乳腺癌类器官，并基于此建立药物敏感性预测模型。通过对比患者临床治疗前后的影像学数据，发现类器官模型的药物敏感性与临床治疗效果高度一致。本研究为乳腺癌类器官培养提供了优化的培养基体系，验证了其在精准药物筛选中的应用潜力，该模型有望为乳腺癌患者提供精准有效的治疗方案，进一步改善患者预后与生活质量，开启乳腺癌个体化治疗新篇章。引言 乳腺癌是全球女性发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。肿瘤异质性导致乳腺癌临床诊疗难度极大，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）及Ki-67等分子标志物表达水平，乳腺癌可分为管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌等多个亚型，不同亚型对化疗、内分泌治疗及靶向药物的反应差异显著。 近年来，在分子分型基础上开展的精准医学个体化治疗取得一定进展，细胞系、患者来源异种移植模型等临床前研究模型为此提供了有力支撑。但这类模型无法精准模拟肿瘤微环境，也难以保留原发肿瘤的分子亚型特征，导致药物反应预测结果与临床实际疗效存在偏差。 近年来，患者来源肿瘤类器官（PDO）模型在肿瘤研究与药物研发领域展现出巨大潜力与应用价值。肿瘤类器官是在特定体外条件下，从患者肿瘤组织中分离培养出的三维细胞结构，能够高度还原人体内原发肿瘤的生长环境，完整保留原发组织的表型、基因型及异质性特征，成为研究肿瘤生物学、探索药物作用机制、评估药物疗效的理想工具。 多项研究证实，不同分子亚型乳腺癌来源的类器官，药物反应存在明显差异，包括对化疗药物的敏感性、内分泌治疗及靶向治疗的反应性均各不相同。例如，部分药物对管腔A型乳腺癌类器官有效，对三阴性乳腺癌类器官无效；反之，部分药物对三阴性乳腺癌类器官有治疗效果，对管腔A型则无作用。这种药物反应的差异性，为制定个体化治疗方案提供了宝贵线索与依据。 尽管乳腺癌类器官研究已取得显著进展，但现有培养体系仍存在两大核心局限：其一，现有培养基大多依赖外源性成纤维细胞生长因子（FGF），这类生长因子易导致类器官丢失亚型特征或发生表型漂移；其二，不同分子亚型缺乏标准化培养方案，导致三阴性乳腺癌等侵袭性较强亚型的类器官构建成功率低、稳定性差，严重限制了类器官模型在精准医学领域的转化应用。 为攻克上述难题，本研究构建无成纤维细胞生长因子的戊酸雌二醇优化培养体系，旨在突破传统培养基无法保留分子亚型的技术瓶颈。通过系统分析管腔B型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌类器官的生长需求，本研究首次证实，20μM戊酸雌二醇可替代成纤维细胞生长因子，在维持类器官增殖的同时，保留ER/PR/HER2表达谱、Ki-67指数等关键分子特征。进一步将多亚型乳腺癌类器官药物敏感性检测与临床疗效数据相结合开展验证，为乳腺癌个体化治疗决策提供了高保真实验模型，推动乳腺癌治疗从“经验性治疗”向“分子亚型导向精准治疗”转变，切实提升患者生活质量，开启乳腺癌个体化治疗全新阶段。材料与方法伦理审批与患者知情同意 本研究纳入的人乳腺癌组织样本，均来自临床明确分子亚型的乳腺癌患者，患者详细临床信息见表1。研究方案经天津市第五中心医院伦理委员会审核批准（审批号：WZX-EC-KY2024036），严格遵循《赫尔辛基宣言》相关原则，所有患者均签署书面知情同意书后采集样本。 表1.临床病例相关信息。 乳腺癌组织样本处理与分离 乳腺癌组织样本均取自手术切除后30分钟内的新鲜肿瘤组织，用无菌生理盐水冲洗两次，去除组织表面附着的血液及污染物，分别采集肿瘤组织与癌旁正常对照组织，严格避开出血及坏死区域。采集后的样本迅速放入组织保存液（苏州博健生物），低温条件下转运至实验室，全程由专业病理科医师操作。 收集的肿瘤与正常乳腺组织样本，在无菌生物安全柜内进一步处理：用预冷无菌汉克斯平衡盐溶液（HBSS，武汉普赛尔）冲洗两次，无菌眼科剪仔细剔除脂肪等多余组织，将组织分为三份：一份迅速放入液氮速冻，-80℃保存，用于分子生物学与生物化学分析；一份用4%多聚甲醛固定，用于形态学观察与分析；剩余部分用于乳腺癌类器官培养。 用于类器官培养的乳腺癌组织，用无菌眼科剪剪至约1mm³的组织小块，加入组织消化液（广州Accurate国际），置于37℃摇床孵育15-30分钟，待大部分细胞团解离后，用汉克斯平衡盐溶液终止反应。消化后的组织悬液经100μm细胞筛过滤，滤液以180×g离心3分钟，弃上清，细胞沉淀用汉克斯平衡盐溶液清洗后再次离心，沉淀重悬于基质胶（终浓度≥70%，美国康宁，货号#35623），取30-50μL细胞悬液加入提前37℃预热的24孔板，倒置放入恒温二氧化碳细胞培养箱，待基质胶凝固后，向各孔加入不同配方的乳腺癌类器官培养基进行培养。乳腺癌类器官的培养、传代、冻存与复苏 乳腺癌类器官常规培养过程中，每2天更换一次新鲜培养基，当类器官直径达到约200μm、生长状态良好时进行传代。本研究所有实验均采用传代3-5次的类器官开展，保证细胞稳定性。 传代操作：弃去培养基，磷酸盐缓冲液轻柔冲洗类器官，采用专用类器官消化液（苏州博健生物）消化，将类器官分散为小细胞团，离心收集细胞，按特定比例接种至新鲜基质胶中继续培养。 冻存操作：当类器官生长至直径约200μm时进行长期冻存，用移液枪头破坏包裹类器官的基质胶（终浓度≥70%），加入细胞回收液（美国康宁）去除基质胶成分，离心收集类器官细胞团，重悬于类器官冻存液（苏州博健生物），转入冻存管，放入程序降温盒，-80℃过夜后转入液氮罐长期保存。 复苏操作：采用与二维细胞系类似的复苏方法，从液氮罐中取出冻存的类器官，迅速放入37℃水浴快速解冻，离心收集解冻后的细胞，重悬于基质胶，按特定密度接种至24孔板，用于后续实验。组织学与免疫组化（IHC）检测 组织样本经4%多聚甲醛固定过夜，常规脱水、石蜡包埋；稳定传代至第3代的乳腺癌类器官，经伊红染色后，用3%琼脂糖凝胶预包埋，4%多聚甲醛固定30分钟。 制作4μm厚石蜡切片，常规脱蜡、水化后，行标准苏木精-伊红（H&E）染色，完成组织病理学评估。 免疫组化检测采用柠檬酸盐高压抗原修复（pH6.0，北京中杉金桥），两步法通用试剂盒（PV8000，北京中杉金桥）完成染色，一抗选用Ki-67（ZM-0166，北京中杉金桥）、抗雌激素受体（25061204，北京中杉金桥）、抗孕激素受体（25061104，北京中杉金桥）、抗人表皮生长因子受体2（N12098，瑞士罗氏），均为即用型工作液，采用奥林巴斯显微镜采集图像，由持证病理科医师采用H-score系统完成免疫组化染色半定量分析，H-score分值范围0-12，计算公式：H-score=阳性细胞比例得分（0-4分）×染色强度得分（0-3分）。药物敏感性分析 首先回顾不同分子亚型乳腺癌患者的用药史与影像学数据，结合病理诊断与影像记录，系统分析各类用药方案对患者病情进展的影响，评估患者对不同药物的敏感性。 选取形态与分子病理特征稳定的第3代不同分子亚型乳腺癌类器官，台盼蓝染色确认细胞活力超过85%，以每孔3000个细胞的密度均匀接种至96孔板，培养至稳定状态。采用临床常用化疗药物（卡铂0.01-50.01μM、紫杉醇0.001-50.001μM、阿霉素0.01-100μM、环磷酰胺0.01-200μM）处理类器官48小时，药物浓度范围结合已有文献报道与本团队预实验数据确定。采用Alamar Blue™细胞活力检测试剂盒（美国赛默飞世尔）与酶标仪（美国美谷分子）评估细胞活力，绘制各药物组半抑制浓度（IC50）曲线，计算对应细胞活力值。结果基于商用培养基构建不同分子亚型乳腺癌类器官 乳腺癌类器官体系构建流程示意图见图1A。本研究首先评估四种商用培养基（A-D厂商）对管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌样本类器官构建的效果（补充图1）。结果显示，A厂商培养基基本无法支持类器官形成；B、C厂商培养基可支持类器官初始形成，但分别在培养第42天、第70天出现结构塌陷；相比之下，D厂商培养基可稳定支持所有亚型类器官生长，构建成功率超90%，形成的类器官呈透明实心球状，生长状态良好，连续传代4次后形态仍保持稳定。冻存复苏实验中，仅HER2过表达型类器官生长略有受损，其余分子亚型类器官均保持旺盛生长能力（图1B）。上述结果证实，D厂商培养基可有效支持所有检测分子亚型乳腺癌类器官的长期扩增、培养与冻存复苏。 图1 采用商用培养基建立不同分子亚型乳腺癌类器官的培养体系(A) 示意图展示了乳腺癌类器官体系的构建流程。(B) 不同分子亚型来源的类器官，在 D 厂家培养基中，分别于原代培养阶段、传代后、冻存前后的形态学及增殖特性表征。商用培养基培养乳腺癌类器官的形态与分子病理不一致性分析 本研究进一步系统评估商用培养基培养的乳腺癌类器官与原发肿瘤组织在细胞形态、分子标志物表达方面的一致性，对类器官石蜡切片行苏木精-伊红染色与免疫组化分析（图2）。苏木精-伊红染色结果显示，所有分子亚型的类器官均有效还原了原发组织的细胞形态与组织学特征，包括细胞核增大、深染、腺管样或实性生长模式等。但免疫组化分析发现，类器官Ki-67表达水平较原发组织略有升高，且关键生物标志物表达出现明显的亚型依赖性漂移：除三阴性乳腺癌类器官的三阴性表型完全保留（一致性100%）外，其余亚型类器官的特征性ER、PR、HER2表达均显著降低或完全丢失（免疫组化得分降至0）（补充图2）。 该结果表明，尽管受试商用培养基可支持乳腺癌类器官的形态扩增，但长期培养过程中，难以稳定保留各分子亚型特异性关键生物标志物表达谱。、 图2 不同分子亚型乳腺癌类器官及其对应的亲本肿瘤组织的细胞形态与特异性分子标志物（雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体 2 及 Ki67）表征。无成纤维细胞生长因子联合戊酸雌二醇对乳腺癌类器官体系的影响 基于前期生物信息学筛选结果，选取HER2过表达（激素受体阳性）样本，评估成纤维细胞生长因子与不同雌激素制剂（雌二醇、戊酸雌二醇）对类器官分子表型稳定性的影响。添加成纤维细胞生长因子会显著抑制类器官生长，抑制三维增殖（培养第6天，添加组类器官直径195±22μm，无添加组325±28μm，P<0.01），且诱导超过半数类器官发生贴壁分化（图3A-B），该作用大概率由成纤维细胞生长因子介导的生物学活性导致。 为对比雌二醇与戊酸雌二醇的作用效果，采用第5代类器官开展实验，明场显微镜与苏木精-伊红染色结果显示，两组类器官形态、大小、透光性无显著差异（图3C-D）；但免疫组化染色证实，第5代时雌二醇组类器官ER/PR表达基本完全丢失，而戊酸雌二醇组可稳定维持ER+/PR+表型，与原发肿瘤高度一致（图3D-E）。该差异主要源于雌二醇体外代谢半衰期短（活性维持不足48小时），上述结果表明，无成纤维细胞生长因子联合戊酸雌二醇的培养体系，可同时缓解成纤维细胞生长因子诱导的间质转化与雌二醇代谢缺陷问题。 图3 无成纤维细胞生长因子培养条件联合戊酸雌二醇在乳腺癌类器官体系建立中的作用A–B. 实验采用稳定传代至第 3 代（P3）的乳腺癌类器官。(A) 明场显微代表性图像，显示动态培养过程中乳腺癌类器官呈现的成纤维细胞生长因子依赖性形态变化。(B) 组成纤维细胞生长因子处理组与对照组的类器官直径及面积分布定量分析。数据以平均值± 标准误表示。C. 无成纤维细胞生长因子培养基中分别添加雌二醇（ES）或戊酸雌二醇（EV）培养、传至第 5 代的乳腺癌类器官明场显微图像。D. 类器官结构与分子保真度的组织学验证。对在无成纤维细胞生长因子 + 雌二醇 / 戊酸雌二醇条件下培养至第 5 代的类器官，与亲本肿瘤组织进行苏木精 - 伊红染色及免疫组化分析。插图为腺体结构（苏木精 - 伊红染色）及标志物表达模式（免疫组化）的放大视野。E. 类器官与亲本组织中标志物表达强度的免疫组化评分定量统计。不同分子亚型乳腺癌类器官的戊酸雌二醇浓度筛选 为探究戊酸雌二醇最佳使用浓度，选取HER2过表达（激素受体阳性）乳腺癌类器官，加入0-50μM浓度梯度的戊酸雌二醇进行培养。明场显微镜观察结果显示，50μM组类器官增殖受限、出现贴壁分化，0-20μM组均维持典型三维类器官生长状态；苏木精-伊红染色证实，所有组别类器官均保留原发肿瘤的组织学结构与核异型性特征（图4A）。 半定量免疫组化分析显示，20μM、50μM组类器官的ER/PR/HER2阳性表达与原发肿瘤高度匹配，0μM、10μM组则完全丢失上述标志物表达；同时，类器官Ki-67增殖指数与原发肿瘤相当或略高（图4A-B）。综合上述结果，20μM戊酸雌二醇培养基，可在维持类器官增殖活性与保留分子表型稳定性之间达到最优平衡，为构建分子亚型特异性乳腺癌模型提供关键培养参数。 图4 采用无 FGF 联合戊酸雌二醇（EV）培养基建立乳腺癌类器官培养体系观察不同浓度戊酸雌二醇条件下类器官的生长状态（A），并对类器官与其对应的亲本组织进行细胞形态及分子特征的一致性分析（A–B）。无成纤维细胞生长因子+20μM戊酸雌二醇培养体系在多亚型乳腺癌类器官中的应用 依托优化后的无成纤维细胞生长因子+20μM戊酸雌二醇培养体系，本团队成功构建三阴性、管腔型、HER2过表达型乳腺癌类器官模型。三维培养10天后，三种亚型类器官均形成透明实心球体，连续传代5次后形态稳定性超90%；苏木精-伊红染色证实，类器官完整保留原发肿瘤的细胞形态与结构特征（图5A-C）；半定量免疫组化分析确认，类器官保留原发肿瘤分子表达谱：三阴性乳腺癌类器官三阴性表型一致性100%，管腔A型、HER2过表达（激素受体阳性）类器官均表达特征性分子标志物，部分样本免疫组化得分略有降低（图5D）。 该结果证实，本研究构建的培养体系成功突破传统培养基丢失亚型特异性特征的技术局限。 图5 含戊酸雌二醇的无 FGF 培养基在乳腺癌类器官培养中的验证A–D. 分离、提取并培养三阴性、三阳性及管腔 A 型（Luminal A）乳腺癌样本。观察类器官的生长状态，并对培养所得类器官及其对应的亲本组织进行细胞形态与分子特征的一致性分析。不同分子亚型乳腺癌类器官个体化药物敏感性检测与临床疗效的关联性 本研究回顾了成功构建类器官模型的三阴性、管腔型、HER2过表达型乳腺癌患者的术前用药方案与影像学数据，在对应类器官模型中开展药物敏感性检测，并与临床影像学评估的肿瘤病灶变化进行对比。 三阴性乳腺癌患者经6周期白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗后，CT影像显示肿瘤病灶显著缩小；类器官模型药物敏感性检测显示，其对卡铂敏感性最高，紫杉醇次之，蒽环类药物阿霉素疗效最差，与患者对ACT方案的临床敏感性完全一致（图6A）。 管腔A型乳腺癌患者经6周期ACT方案治疗后，超声结果显示肿瘤面积缩小27.2%，提示存在一定药物敏感性；类器官模型药物筛选显示，其对紫杉醇敏感性最高，环磷酰胺、阿霉素疗效无显著优势，与患者部分缓解的临床结果相符（图6B）。 HER2过表达（激素受体阳性）乳腺癌患者经4周期TCbHP方案（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗后，超声显示肿瘤体积无明显变化，提示存在一定耐药性；类器官模型药物筛选显示，其对紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗敏感性均较差，与临床耐药结果一致（图6C）。 上述匹配病例中，乳腺癌类器官的药物敏感性模式与临床疗效高度一致，证实该模型可精准指导个体化治疗方案选择，为乳腺癌精准医学转化提供实验依据。 图6 不同分子亚型乳腺癌类器官的药物敏感性试验与真实世界患者治疗疗效的相关性(A) 临床数据收集：按分子亚型分类，收集乳腺癌患者的药物治疗记录以及治疗前后病灶影像学检查结果（计算机断层扫描 / 彩色多普勒超声）。(B) 类器官药物处理：采用无 FGF + 戊酸雌二醇培养的类器官，给予不同浓度化疗药物处理；培养 48 小时后，通过明场显微镜观察其生长形态。(C) 检测处理后细胞活力，并通过非线性回归计算半数抑制浓度（IC50）。注：实验采用稳定传代至第 3 代（P3）的乳腺癌类器官。讨论 乳腺癌是高度异质性疾病，需依据分子亚型制定个体化治疗方案。根据激素受体（ER、PR）、HER2表达状态，乳腺癌分为管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌等亚型，各亚型生物学行为与治疗反应差异显著，这种分子异质性大幅增加了临床诊疗难度。例如，管腔型乳腺癌对内分泌治疗反应较好，三阴性乳腺癌则以化疗、靶向治疗为主，即便同一分子亚型，患者治疗反应也存在明显个体差异，进一步加大了临床干预挑战。因此，构建能够模拟肿瘤异质性、预测治疗反应的实验模型，成为当前乳腺癌研究的迫切需求。 近年来，类器官模型作为新型体外研究工具脱颖而出，其可有效保留原发组织的分子特征与异质性，成为研究肿瘤生物学、药物敏感性、个体化治疗的强力工具。但类器官培养体系的效果高度依赖培养条件优化，尤其是培养基与生长因子的选择，仍是该领域核心难题。 本研究通过系统筛选商用培养基发现，多数培养基无法支持乳腺癌类器官长期生长，培养过程中类器官易丢失原发肿瘤分子亚型特征。与既往研究一致，A厂商培养基基本无法促进各类样本类器官形成，凸显特定生长因子组合对类器官启动与维持的关键作用；B、C厂商培养基可短期诱导类器官形成，但在长期存活与功能完整性维持方面存在局限；D厂商培养基表现优异，可支持所有检测分子亚型类器官形成与稳定生长，成功率超90%，该结果与越来越多强调无血清限定培养基对保留肿瘤类器官基因与表型稳定性重要性的文献结论相符。 本研究通过对比不同培养基培养的类器官生长状态与分子标志物表达，进一步证实并阐明了现有培养基在保留乳腺癌类器官分子亚型特征方面的不足。尽管D厂商培养基可维持类器官肿瘤细胞形态，但传代后管腔A型、管腔B型、HER2过表达型类器官均出现亚型特异性分子标志物丢失，该结果与既往研究报道的长期培养过程中分子稳定性难题一致。值得注意的是，三阴性乳腺癌类器官的三阴性表型保留稳定性极佳，提示不同乳腺癌亚型的稳定性分子机制可能存在差异。类器官Ki-67表达高于原发肿瘤，可能与体外培养过程中乳腺癌干细胞富集相关，上述结果凸显了进一步优化培养条件的必要性。 HER2过表达乳腺癌是临床侵袭性较强、预后较差的亚型，约50%的HER2+肿瘤同时表达激素受体，构成HER2与激素受体双阳性的特殊分子亚型。本研究选取HER2+/HR+患者来源肿瘤样本，评估成纤维细胞生长因子与雌激素补充对类器官培养表型稳定性的影响，数据显示，类器官培养常规使用的成纤维细胞生长因子补充剂，会显著抑制类器官生长、诱导贴壁分化，大概率与其促分化作用相关，该发现与近期报道的成纤维细胞生长因子通过激活MAPK、PI3K/AKT信号通路促进细胞增殖，但过度激活会导致类器官丢失原有分子特征的结论一致。 雌二醇与戊酸雌二醇均为雌激素类似物，在乳腺癌细胞生长与分化中发挥关键作用，长效雌激素衍生物戊酸雌二醇在多代培养中保留ER/PR表达的效果，显著优于雌二醇，主要源于戊酸雌二醇为酯化结构，可持续释放生物活性雌激素，克服雌二醇体外快速代谢清除的缺陷。该结果支持既往其他模型系统中的研究结论，即补充戊酸雌二醇可有效保留雌激素受体阳性乳腺癌类器官的激素受体表达。 基于上述发现，本研究进一步优化无成纤维细胞生长因子培养体系中戊酸雌二醇浓度，确定20μM为平衡类器官增殖与分子表型稳定性的最佳浓度，该浓度不仅支持类器官旺盛生长，还可保留HER2+（HR+）类器官的亚型特异性分子特征，与既往研究结论一致：雌激素通过激活ERα、ERβ信号通路，对乳腺癌细胞增殖与分化发挥剂量依赖性调控作用，低浓度雌激素主要通过ERα促进细胞增殖，高浓度则可通过ERβ或PI3K/AKT、MAPK等非经典信号通路诱导细胞分化；此外，高浓度戊酸雌二醇还可通过改变细胞外基质成分或硬度，进一步影响类器官生长模式，上述机制为戊酸雌二醇在乳腺癌类器官培养中的应用提供了理论依据，也为后续培养基优化指明新方向。 为验证无成纤维细胞生长因子+戊酸雌二醇培养基体系的可靠性，本研究选用三阴性、管腔型、HER2过表达型等不同分子亚型乳腺癌样本开展培养验证，实验周期内，三种亚型类器官均持续生长、形态完整性良好，且有效保留原发组织的分子特异性，证实该新型培养基体系在支持多分子亚型乳腺癌类器官长期扩增方面的优越性能。 近年来，化疗成为乳腺癌综合治疗的核心手段，尤其在新辅助治疗领域应用广泛。乳腺癌新辅助治疗专家共识与国际圣加伦指南均明确指出，化疗方案选择需遵循“分子分型-疗效预测”的精准医学模式。本研究依托构建的类器官培养体系，建立涵盖三阴性、管腔型、HER2过表达型的药物敏感性预测模型，创新性搭建类器官反应与患者治疗效果的关联验证框架。 尽管本研究数据证实，类器官药物反应与患者临床疗效之间存在显著且令人鼓舞的回顾性一致性，但需明确，该结果仅证实二者存在相关性，尚未确立明确的预测因果关系，该类器官平台的预测价值仍需前瞻性、盲法临床研究严格验证。三阴性乳腺癌类器官对卡铂敏感性更高，与ACT方案治疗后患者肿瘤显著消退的临床现象相符；管腔A型类器官对紫杉醇敏感性最高，与对应患者接受相同治疗后肿瘤小幅缩小的结果一致；HER2过表达型类器官对TCbHP方案敏感性较差，与患者临床无应答表现匹配，该结果与既往证实肿瘤类器官对患者药物反应预测价值及应用潜力的研究结论一致。 综上，本研究强调了培养基优化对构建高保真、可精准反映原发肿瘤分子与功能特征的肿瘤类器官模型的重要性。本文介绍的无成纤维细胞生长因子+戊酸雌二醇培养体系，推动了乳腺癌类器官技术发展，为药物研发、生物标志物筛选、个体化治疗方案制定奠定基础。 本研究存在一定局限性，需在后续研究中完善：其一，样本量较小，未覆盖所有乳腺癌分子亚型，后续需扩大样本量，探索其余亚型的培养条件；其二，类器官药物敏感性与临床疗效的相关性结论基于回顾性分析，该类器官平台对个体患者治疗的明确预测价值，需前瞻性临床试验验证；其三，本研究未深入探究具体分子机制，后续还需进一步优化培养基其他成分（如生长因子、基质胶）。未来研究将聚焦培养基成分与作用机制探索，优化培养条件提升类器官分子稳定性，扩大检测药物范围覆盖新兴治疗手段，并通过前瞻性临床试验验证类器官药物敏感性检测的临床应用价值。 Hakim和YIN博士团队编辑 参考文献： Chunyan Zhang, Bing Han, Zhihua Jia, Min Liu, Yanxia Li, Jie Xu, Jie Zheng, Yajing Sun, Yuting Le, Shupeng Zhang, Zhijiang Shao, Jian Wang & Xiaozhi Liu. Molecular subtype-specific breast cancer organoids: development of an FGF-free estradiol valerate culture system for precision drug screening.Cancer Cell Int. 2026 Jan 8;26(1):75. doi: 10.1186/s12935-025-04160-8.

“ 点击蓝字 关注我们 刘晓东 中国药科大学药学院教授，博士研究生导师。中国药理学会数学药理学会理事、中国药理学会药物代谢动力学专业委员会副主任委员、江苏省青蓝工程跨世纪省级学术带头人培养对象和江苏省“333 工程”培养对象（第二层次）。主要研究方向：中药药物代谢动力学、血脑屏障与药物转运、创新药物药代动力学。主持多项国家自然科学基金项目，发表 SCI 论文近百篇；获得国家科技进步奖二等奖（ 2007）、江苏省科技进步奖一等奖（ 2004）等荣誉。 芳香化酶抑制剂与选择性雌激素受体调节剂的眼部不良反应及其机制的研究进展PPS  戴一栋，刘李，刘晓东 * （中国药科大学药学院，江苏 南京 211198） [摘要]芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂是治疗雌激素受体阳性乳腺癌的关键药物。芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素的生成，而选择性雌激素受体调节剂则通过拮抗雌激素受体，降低细胞周期蛋白 D1 基因、细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 基因等原癌基因的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。雌激素受体主要分布于乳腺、子宫、骨骼和眼部等组织。在眼部，雌激素受体存在于泪腺、晶状体和视网膜等部位。雌激素在维持泪液分泌、保持晶状体透明度以及视网膜稳定中发挥重要作用。因此，这两类药物会影响眼部生理功能，导致患者出现干眼症、白内障和视网膜病变等眼部不良反应。综述了芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂引发的眼部不良反应及发生机制，旨在为这两类药物治疗方案的改进和新型抗乳腺癌药物的开发提供参考。 1 乳腺癌临床治疗的现状 乳腺癌因其发病人数众多，成为全球女性面临的主要公共卫生问题。据世界卫生组织统计， 2022年全球有 230 万女性被诊断为乳腺癌， 66.6 万人因此死亡，占当年女性因癌症死亡人数的 16%[1]。自1990 年至 2021 年，乳腺癌发病率逐年上升，医疗成本随之增加，造成了严重的社会负担 [2]。 乳腺癌上皮细胞通常过量表达芳香化酶，将雄激素转化为雌激素，从而导致乳腺癌组织中雌激素水平升高。此外，这些细胞还能主动从血液中摄取雌激素，进一步引起雌激素在乳腺癌组织中蓄积 [3]。过高的雌激素水平可上调细胞周期蛋白 D1 （Cyclin D1）基因、细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 （ Cyclin dependent kinase 4/6， CDK4/6）基因等原癌基因的转录，同时下调 Bcl-2 相互作用杀伤蛋白（ Bcl-2 interacting killer， BIK）基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 -9（ cysteine-aspartic acid protease 9， Caspase 9）基因等促凋亡基因的转录，促进乳腺癌细胞的增殖 [4]。 大多数乳腺癌细胞的生长依赖于雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人类表皮生长因子受体 2（ human epidermal growth factor receptor 2， HER2）的表达。因此，乳腺癌依据受体类型分为 ER 阳性（ ER+）乳腺癌、 PR 阳性（ PR+）乳腺癌、 HER2 阳性（ HER2+）乳 腺 癌 及 三 阴 性 乳 腺 癌（ triple-negative breast cancer， TNBC）等 [5]。 不同分子亚型的乳腺癌治疗方式不同： ER+/PR+乳腺癌主要采用内分泌治疗（如他莫昔芬、阿那曲唑等）； HER2+ 乳腺癌以靶向治疗为主（如帕妥珠单抗及其偶联药物）； TNBC 则依赖化疗（如紫杉醇、阿霉素等），具体治疗药物详见表 1。 ER+ 乳腺癌在所有患者中占比最高（ 80%），且这类患者对芳香化酶抑制剂（ aromatase inhibitor， AI）和选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator， SERM）的治疗应答良好 [6]。目前获批上市的 AI 和 SERM 的化学结构详见图 1。对于绝经前女性，乳腺雌激素主要来自于卵巢， SERM 可拮抗 ER，抑制乳腺癌细胞增殖。早期 ER+乳腺癌患者连续使用 5 年的 SERM，可使乳腺癌复发率降低 50%，同时在 15 年内因乳腺癌所致的死亡率降低 33.3%[7]。而对于绝经后女性，乳腺雌激素主要来源于外周芳香化酶转化， AI 能够显著降低雌激素浓度，抑制 ER+ 乳腺癌细胞增殖。绝经后早期ER+ 乳腺癌患者分别服用 5 年的 SERM 和 AI 后， AI 组的乳腺癌复发率相比 SERM 组降低约 30%，且 AI 组因乳腺癌所致的死亡率相比 SERM 组减少了28.9%[8]。因此， AI 更适合绝经后的 ER+ 乳腺癌治疗。 而随着 AI 和 SERM 的广泛应用，患者眼部不良反应的报道逐渐增多，主要包括干眼症、视网膜损伤和白内障等。在一项随机、双盲的临床研究中， Cuzick 等 [9] 对绝经后女性口服 AI 5 年的不良反应展开调查，发现治疗组的干眼症发生率（4%）显著高于安慰剂组（ 2%）。 Moschos 等 [10] 研究了早期 ER+乳腺癌患者服用 AI 3 年后的眼部改变，发现其视神经纤维层变薄，提示视神经轴突丢失； P100 波幅降低和潜伏期延长，第 1、 2 环视网膜反应密度降低，提示视网膜功能受到损伤，证实了 AI 可导致视网膜损伤。 Yoon 等 [11] 对口服 SERM 6 年的 ER+ 乳腺癌患者的眼部不良反应进行了总结，发现患者眼部不良反应（包括白内障等）发生率为 13.86%。这些不良反应严重影响患者的生活质量，降低了治疗依从性，甚至导致患者停药。 因此，探讨 SERM 和 AI 引发眼部不良反应的机制具有重要意义。通过文献综述和分析，期望提高对这些药物所致的眼部不良反应的理解，为临床安全用药提供依据，以及为开发更安全的抗乳腺癌新药提供参考。 2 芳香化酶抑制剂的作用机制及分类 芳香化酶通过脱去雄激素 19 位碳并诱导 A 环芳构化，实现雄激素向雌激素的关键转化。因此，芳香化酶作为调控雌激素水平的关键酶，是治疗ER+ 乳腺癌的重要靶点。通过抑制芳香化酶的活性， AI 可减少外周雌激素的生成，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长 [12]。绝经后，女性卵巢功能衰竭，外周组织的雌激素主要由芳香化酶催化雄激素转化为雌激素 [13]。因此， AI 用于绝经后 ER+ 乳腺癌患者，作为术后辅助治疗可降低复发风险、延长生存期；用于转移性乳腺癌可控制病情、改善生活质量并延长生存时间 [14]。 常见的 AI 有 2 种。类固醇芳香化酶抑制剂（steroidal aromatase inhibitor， SAI） 以 雄 烯 二 酮为支架，核心为环戊烷四氢苯蒽，能够以不可逆的方式与芳香化酶发生共价结合，如依西美坦；而非类固醇芳香化酶抑制剂（ non-steroidal aromatase inhibitor， NSAI）则不含任何类固醇部分，通过非共价相互作用可逆地与芳香化酶结合，如阿那曲唑、来曲唑 [13]。 依西美坦作为自杀性底物，其结构与芳香化酶的天然底物雄烯二酮相似。在临床应用中，依西美坦主要用于绝经后 ER+ 乳腺癌患者的治疗 [15]。 阿那曲唑作为苯基三唑衍生物，与芳香化酶的细胞色素 P450（ cytochrome P450， CYP）亚基中的血红素基团竞争性结合，从而抑制芳香化酶的活性。在临床应用中，阿那曲唑主要用于绝经后局部侵袭性或转移性 ER+ 乳腺癌的一线治疗和他莫昔芬无效的绝经后晚期 ER+ 乳腺癌的辅助治疗 [16]。 来曲唑与阿那曲唑的作用机制相似。来曲唑主要用于绝经后 ER+ 乳腺癌的辅助治疗和转移性 ER+乳腺癌的一线治疗 [17]。 3 选择性雌激素受体调节剂的作用机制及分类 SERM 通过调节 ER 下游基因的转录实现其组织选择性作用 [18]。这种选择性源于多个因素的综合结果：包括组织特异性表达的 ERα 和 ERβ、不同组织共调节因子的差异表达，以及配体诱导的 ER 构象的变化。正是这种复杂的调控网络使得 SERM 在不同组织中表现出截然不同的生物学效应 [19]。例如，在乳腺组织中，它们通常发挥抗雌激素作用，而在骨骼和子宫等组织中则可能发挥雌激素样作用。其中，在乳腺癌治疗中， SERM 通过拮抗 ER，阻止雌激素与受体结合，从而抑制乳腺癌细胞的增殖，减少雌激素依赖性肿瘤的生长和复发风险 [20]。 从化学结构角度来看，常用的 SERM 可以分为两大类：三苯乙烯类和苯并噻吩类结构。三苯乙烯类以 3 个苯环为核心骨架，分子呈扁平构象，具有酚羟基和与核心平面夹角较小的 N， N-二甲基氨基乙氧基侧链，如他莫昔芬、托瑞米芬；而苯并噻吩类则以苯并噻吩环系统为核心， 2 位连接苯环，其碱性侧链与核心骨架呈垂直取向，如雷洛昔芬 [20-21]。 他莫昔芬为第 1 代 SERM 的代表药物，开创了SERM 在乳腺癌预防和治疗领域的应用。其临床应用主要包括早期 ER+ 乳腺癌的辅助治疗和晚期 ER+乳腺癌的治疗，特别适用于绝经前 ER+ 乳腺癌患者，可采用单药治疗或与卵巢功能抑制剂联合使用的方案 [22]。 托瑞米芬作为第 1 代 SERM，其疗效与他莫昔芬相当，但在血脂代谢方面显示出更有利的作用，可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，同时提高高密度脂蛋白胆固醇水平。该药主要应用于绝经后早期 ER+ 乳腺癌的治疗 [23]。 雷洛昔芬作为第 2 代 SERM，属于多羟基酚苯并噻吩类化合物。虽然最初为治疗乳腺癌而开发，但由于在骨质疏松防治方面表现出色，最终成为首个获得美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗和预防绝经后骨质疏松症的 SERM 类药物。其主要应用于 ER+ 乳腺癌合并骨质疏松患者的治疗 [24]。 4 芳香化酶抑制剂所致的眼部不良反应及相关机制 AI 在治疗 ER+ 乳腺癌时，引发多种眼部不良反应，包括干眼症、黄斑囊样水肿、视网膜动脉阻塞及视神经病变等 [25]。其中，干眼症是最具特征性的表现，通常表现为患者眼睛干涩、眼睛疼痛、视力模糊等。 4.1 干眼症 干眼症是一种多因素疾病，其特征是眼部结构（包括泪腺、睑板腺和角膜）的功能障碍导致泪膜稳态丧失，继而引发眼表炎症和组织损伤，形成自我持续的恶性循环 [26]。 Inglis 等 [27] 通过眼表疾病指数（ ocular surface disease index， OSDI）问卷对服用 AI 3 个月的绝经后乳腺癌患者进行评估，发现 AI 治疗组的干眼症发生率为 35%，这一比例显著高于未使用 AI 的对照组（ 8%）。 Ağın 等 [28] 对服用 6 个月 AI 的乳腺癌患者进行随访，发现患者的 OSDI 评分随服药时间延长而逐渐升高（治疗前 10.4 分、治疗 3 个月 20.8 分、治疗 6 个月 31.2 分）。这些研究结果表明， AI 治疗与干眼症状之间存在显著相关性，且症状随用药时间的延长而加重。 Bicer 等 [29] 对使用 AI 治疗 3 年的乳腺癌患者进行研究，通过荧光素泪膜破裂时间（ fluorescein tear film break-up time， FBUT）和施氏试验评估其泪腺功能。研究发现， AI 组的 FBUT 值为 (5.8± 2.1) s，显著低于对照组的 (8.9± 2.9) s；同时， AI 组的施氏试验值为 (10.1± 2.7) mm/5 min，也明显低于对照组的 (15.3± 2.9) mm/5 min。这些结果表明， AI 治疗显著影响患者的泪膜稳定性和泪液分泌。 在接受 AI 治疗的乳腺癌患者中，约有 22% 出现角膜荧光素染色阳性，主要表现为浅层点状染色，通常集中在角膜中央区域，染色程度多为轻中度。这种角膜上皮损害通常在治疗开始后 2 年内出现，并与泪膜破裂时间缩短、泪液分泌减少和睑板腺功能障碍等干眼症状密切相关 [29-30]。因此，研究者建议在 AI 治疗期间应定期监测患者的泪腺功能和干眼症状。 4.2 视网膜病变 接受 AI 治疗的乳腺癌患者可能出现多种视网膜不良反应，这些不良反应范围涉及从轻微的亚临床结构和功能损伤，到严重的视网膜损害，包括视网膜出血、视网膜动脉阻塞、黄斑囊样水肿以及视神经炎等。 其中，视网膜出血和视网膜动脉阻塞是两种严重的眼部血管不良反应。绝经后乳腺癌患者连续使用AI 治疗 3 年后，视网膜出血的发生率约为 11.4%。其主要表现为视网膜神经纤维层的火焰状出血和视网膜深层的斑块状出血。此外，在同时服用抗骨质疏松药物（如双膦酸盐）或解热镇痛药物（如阿司匹林）的患者中，视网膜出血的风险显著增加 [31]。同时，在使用 AI 治疗 13 个月的乳腺癌患者中，荧光素血管造影显示患者出现视网膜中央动脉阻塞 [32]。 黄斑囊样水肿是 AI 治疗的常见眼部不良反应。在服用 4 年 AI 后，患者出现视力下降、视物模糊和光敏感等症状，光学相干断层扫描（ optical coherence tomography， OCT）检查可见双侧黄斑区囊腔形成，荧光素血管造影呈现典型的花瓣样渗漏 [33]。值得注意的是，停用 AI 后水肿通常得到改善，这表明 AI 与黄斑囊样水肿之间存在明确的因果关系 [34]。 AI 也可导致玻璃体视网膜界面的病理性改变。使用 AI 超过 2 年的乳腺癌患者，往往会出现玻璃体对视网膜牵引力增加的情况，导致黄斑区从颞侧向鼻侧发生偏移。增强的牵引力还可能增加后部玻璃体脱离（ posterior vitreous detachment， PVD）和黄斑裂孔的风险，从而对视力造成损害 [35]。 AI 还可引起多种视神经改变，主要包括视神经缺失、视神经纤维层厚度减少以及视神经功能异常。一名乳腺癌患者在使用阿那曲唑 3 年后，出现右眼视野缺失。经过 OCT 检查， Velez Oquendo 等 [36]发现患者右侧视神经缺失并伴有炎症反应。为此，患者接受了玻璃体内类固醇注射，治疗后视野逐渐恢复。另一项研究显示，使用依西美坦 3 年的患者视觉诱发电位（ visual evoked potentials， VEP）的P100 波幅降低和潜伏期延长，同时多焦视网膜电图（ multifocal-electroretinogram， mfERG） 的 环 1 和环 2 反应密度下降，提示视神经功能紊乱 [10]。这些改变提示 AI 可能影响视神经的结构和功能，需要在治疗过程中进行定期监测，以及时发现并处理潜在的视神经损伤。 4.3 不良反应机制 雌激素在泪液分泌、血管保护、玻璃体形态维持和视网膜神经保护等生理功能中发挥着重要作用 [37]。绝经后女性的雌激素主要来源于外周芳香化酶转化，而 AI 可通过抑制芳香化酶，降低眼部雌激素含量，进而下调雌激素介导的生理功能，导致干眼症和视网膜病变等眼部不良反应的发生 [25]。 雌激素在维持眼表微环境的平衡方面起着重要作用。它不仅促进泪液分泌，保持泪膜的连续性，还能促进白细胞介素（ interleukin， IL） -10 和转化生长因子-β（ transforming growth factor-β， TGF-β）等抗炎因子的释放，有效减轻眼部炎症，从而共同维护眼表微环境的稳定 [28]。 Deo 等 [38] 发现，绝经期及绝经后女性干眼症风险高于年轻女性。这可能是由于眼内雌激素水平的下降，导致泪液分泌功能受损，增加了干眼症发生的风险。在接受 AI 治疗乳腺癌的绝经后女性中，随着雌激素水平的进一步降低，患者发生干眼症的风险也随之增加。 雌激素具有保护血管内皮细胞和维持血管舒张功能的作用 [39]。雌激素通过激活 ER，激活内皮型一氧化氮合酶（ endothelial nitric oxide synthase， eNOS），促进一氧化氮（ nitric oxide， NO）合成并作用于血管平滑肌，增强血管舒张能力，改善局部血流。此外，雌激素还通过上调抗氧化酶表达，降低氧化应激，减少 NO 与超氧化物结合生成的有害的过氧亚硝酸盐，从而保护并维持内皮细胞的结构 [40]。当这种保护作用受到 AI 的干扰时，可能导致视网膜血管功能异常，引发视网膜出血及其他血管源性病变。 雌激素对血眼屏障具有重要的保护作用，其通过增强血管内皮细胞和色素上皮细胞的紧密连接和黏附连接，提高内外屏障的完整性，调节水盐平衡，保护视网膜免受有害物质的侵害 [41]。 Chen 等 [42]发现，在血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）诱导的血眼屏障损伤中，雌激素增加色素上皮细胞间的闭锁蛋白（ occludin）和紧密连接蛋白（ claudin3）的表达，从而保护血眼屏障完整性。当血眼屏障完整性被 AI 破坏时，视网膜内细胞间液蓄积，患者出现黄斑囊样水肿。 雌激素对玻璃体的影响主要体现在维持其结构完整性和功能稳定性。雌激素有助于促进胶原纤维和酸性黏多糖的合成，防止玻璃体液化加速 [43]。缺乏雌激素会导致玻璃体的退行性病变，增加视网膜牵引力，从而提高后部玻璃体脱离和黄斑裂孔的风险，最终可能导致视力损害 [35]。因此，当这种调节作用被 AI 干扰时，可能导致玻璃体形态异常，引起玻璃体与视网膜牵扯力增加，从而增加黄斑裂孔与玻璃体后脱离的风险。 雌激素具有显著的抗氧化和抗炎作用。它能够上调抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，同时抑制促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor-α， TNF-α）和 IL- 1β。Wei等 [44]发现，在光照诱导的视网膜退化模型中，雌激素通过激活抗氧化酶，减少活性氧簇（ reactive oxygen species， ROS）的生成和清除过量的自由基，减少视网膜神经细胞凋亡，从而保护视力。 Li 等 [45]发现，在 H2O2 诱导的视网膜损伤模型中，雌激素通过降低 Toll 样受体 2（Toll-like receptor 2， TLR2）水平，抑制促炎因子 TNF-α、干扰素-γ（ interferon-γ， IFN-γ）和IL-1β的释放，减少视网膜神经细胞的损伤。AI 干扰这一过程后，会导致视网膜内氧化应激增加，炎症反应加重，最终损害视网膜神经细胞，引发视神经炎等多种疾病。 4.4 小结 AI 相关眼部不良反应及机制的详细总结见表 2。 5 选择性雌激素受体调节剂所致的眼部不良反应及相关机制 SERM 在治疗 ER+ 乳腺癌时，可引发多种眼部不良反应，主要包括角膜混浊、晶状体病变与视网膜病变。其中，最具特征性的改变是晶样视网膜病变，表现为视网膜纤维层和内丛状层的细小白色沉积 [46]。 5.1 角膜混浊 连续使用 SERM 2 年可导致特征性角膜混浊，主要表现为基底层下沉积。角膜混浊分为涡旋状混浊和线状混浊。角膜混浊通常在双眼对称出现，颜色范围从白色到棕色，主要集中在角膜的下部区域，偶尔也会出现在中央区域。值得注意的是，这些角膜改变具有可逆性，在停用 SERM 后可能逐渐改善或消退 [47]。 5.2 晶状体病变 在长期使用 SERM 的患者中，晶状体可能出现多种不良反应，这些反应主要包括核性白内障、皮质下白内障和后囊膜下白内障 [48]。这些变化通常会导致患者出现视觉模糊和视力下降，影响日常生活质量。其中，核性白内障是最常见的表现，通常表现为双眼的轻度至中度核硬化。在停用药物后，部分患者的晶状体病变可能会有所改善 [49]。 5.3 视网膜病变 SERM 相关的视网膜病变是一类需要特别关注的药物相关性眼部并发症。根据流行病学研究，其发生率在 0.9% ~ 12% 之间；发病风险主要与用药时间、剂量及患者年龄等因素相关。该病变主要表现为 4 种典型的病理改变：晶样视网膜病变、黄斑囊样水肿、视网膜色素上皮异常和视神经病变 [46, 50]。 晶样视网膜病变是 SERM 相关视网膜病变中最具特征性的表现，其表现为细小、有光泽的白色晶状物。这些晶状物主要分布于视网膜的神经纤维层和内丛状层，尤其是在黄斑区周围。其病变早期呈散在的点状分布，随病程进展可逐渐融合。而黄斑区是中心视野和视力分辨率最高的地方。因此，随着沉积物累积，患者逐渐出现视力下降和视物变形的症状 [51-52]。 黄斑囊样水肿是另一种严重眼部不良反应。SERM 导致视网膜细胞间隙液体异常积聚，形成黄斑囊样水肿。临床上表现为中心视力进行性下降、视物变形、中心暗点及对比敏感度降低。 OCT 可见视网膜增厚和囊腔形成，荧光素血管造影呈现典型的花瓣状渗漏 [53]。治疗上需考虑调整用药方案，必要时可联合使用抗 VEGF 药物或糖皮质激素 [54]。 视网膜色素上皮异常主要表现为色素上皮细胞的结构和功能改变。色素上皮细胞通过介导水、离子和营养物质的摄取来维持光感受器细胞的生存和功能，其异常可导致光感受器细胞损伤，进而引起视野模糊和视力下降 [55]。一名乳腺癌患者服用 6.3年 SERM 后，其右眼视力逐渐下降，经过频域光学相干断层扫描（ spectral-domain optical coherence tomography， SD-OCT）检查发现，其色素上皮层和视网膜变薄。停药 1 年后，患者视网膜色素上皮层厚度和视力逐渐恢复 [56]。这表明 SERM 与视网膜色素上皮异常之间存在明确的因果关系。 视神经病变常与视网膜色素上皮异常相互影响。视神经的损伤会引起炎症反应，损伤视网膜色素上皮层。而色素上皮功能异常则影响视网膜的营养代谢，进一步损伤视神经，两者形成恶性循环 [57]。因此，患者可同时出现视神经病变和视网膜色素上皮异常等症状。临床诊疗中需进行多种检查评估，包括眼底检查、 OCT、视野检查、自发荧光和荧光素血管造影等。同时，定期随访监测对预防和控制视神经病变的进展至关重要 [58]。 5.4 不良反应机制 5.4.1 药物蓄积引起脂质代谢紊乱 SERM 因其同时具有亲水性和亲脂性的特殊物理化学性质，能够轻易透过生物膜屏障，在角膜和视网膜组织中持续累积并与细胞中脂质形成稳定复合物。当局部药物浓度超过其溶解度时，会与极性脂质结合形成晶样沉积物，这些沉积物不仅造成机械性损伤，还会干扰局部组织的正常功能 [47,51]。 这种药物蓄积会干扰细胞的脂质代谢，影响膜脂质组成，导致线粒体膜完整性受损。这些改变会损害线粒体功能，导致氧化磷酸化效率下降、 ATP产生减少、电子传递链功能受损，最终引发细胞能量供应不足和一系列细胞损伤反应。这些变化严重影响角膜和视网膜的正常功能，引起角膜混浊和晶样视网膜病变，最终导致视野模糊和视力下降 [59]。 5.4.2 阻断氯离子通道，引起晶状体混浊 氯离子在维持晶状体生理功能中发挥着关键作用，其机制主要包括以下 2 个方面：首先，通过调节水合平衡来维持晶状体的正常含水量，既防止脱水又避免过度水合；其次，通过稳定晶状体蛋白的空间构象来保障其光学透明度。当氯离子稳态被破坏时，可能导致晶状体脱水及蛋白质构象异常，进而引发晶状体混浊并显著增加白内障的发病风险。 Yu 等 [60] 发现，在甲状腺细胞中，临床剂量下的 SERM 可以阻断氯离子通道；在晶状体细胞中， SERM 也可阻断氯离子通道，增加白内障发生的风险。 5.4.3 拮抗雌激素受体，引起眼部损伤 ERα 和 ERβ是两种雌激素核受体，在眼部组织中广泛表达，主要分布于角膜、晶状体和视网膜等部位 [61]。雌激素通过这些受体参与眼部组织的生理功能调节，包括晶状体透明度维持，血管保护和神经保护等作用 [37]。因此， SERM 拮抗 ER 的作用可能引发多种眼部不良反应，包括白内障、黄斑囊样水肿、视网膜色素上皮异常和视神经病变等 [46]。 雌激素可通过 ER 作用于色素上皮细胞和视网膜血管细胞，维持血眼屏障的完整性。当 SERM 拮抗 ER，会引起血眼屏障泄露，导致细胞间液蓄积，从而诱发黄斑囊样水肿 [53]。此外，视网膜色素上皮细胞的损伤被认为是 SERM 引起视网膜病变的关键步骤。 Hwang 等 [62] 发现，雌激素可以通过 ER，降低促凋亡蛋白（如 Bax、 Caspase-3）的表达，同时上调抗凋亡蛋白（如 Bcl-2），减少色素上皮细胞凋亡，维持视网膜内微环境的稳定。 雌激素还通过 ER 作用于穆勒（ Müller）细胞和视网膜神经节细胞，减轻氧化应激，抑制细胞凋亡，促进轴突再生。例如， Tawarayama 等 [63] 在 H2O2 诱导的视网膜损伤模型中发现，雌激素通过 ER 受体，刺激 Müller 细胞分泌成纤维生长因子 2（ fibroblast growth factor 2， FGF2），减少氧化应激引起的视网膜神经节细胞的丢失。 Zhu 等 [64] 发现，在光照诱导的视网膜退化模型中，雌激素通过 ER 受体，激活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K） -蛋白激酶 B（ protein kinase B， AKT）通路，减少视网膜神经细胞凋亡，从而防止视网膜退化。当 SERM 拮抗 ER 时，这些保护通路被抑制，导致视网膜神经节细胞的凋亡和功能障碍，从而引发视神经炎。 此外，雌激素还参与调节神经细胞的代谢。其通过影响线粒体功能和能量代谢，维持视网膜神经细胞的正常生理活动。 Peng 等 [65] 发现， ERβ 在视网膜神经节细胞线粒体中表达，在 Leber 遗传性视神经病变中，类雌激素通过 ERβ 保护线粒体结构，降低氧化应激，从而显著提高了视网膜神经节细胞的活力。当 SERM 干扰这些过程后，会导致视网膜细胞代谢紊乱，损伤视网膜神经节细胞。 5.5 小结 SERM 相关眼部不良反应及其机制的详细总结见表 3。 6 结语 AI 和 SERM 在眼部组织蓄积后，可引发干眼症、角膜混浊、白内障及视网膜病变等不良反应。其机制包括 AI 因雌激素下降导致泪液分泌减少、引发干眼症，以及玻璃体变性引起黄斑裂孔和玻璃体后脱离； SERM 通过药物蓄积引发脂质代谢紊乱，导致角膜和视网膜损伤，以及阻断氯离子通道诱发白内障。两者共同机制表现为拮抗 ER 引起的视网膜血管损伤、黄斑水肿及视神经病变。 目前， AI 和 SERM 引起的眼部不良反应缺乏明确的检测指标，主要依赖于患者的主动报告。其发生受年龄、性别和服药时间等多种因素影响，个体差异显著。临床中需定期监测患者视力变化、眼压、视网膜形态，及时关注患者反馈并依据具体情况调整用药方案，以减少眼部不良反应的发生。同时，为了优化对这些药物相关眼部不良反应的管理，亟需更多临床研究来确定最佳治疗策略和监测方法。 参考文献 ： [1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3): 229-263. 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