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【肺动脉高压的发病机制与治疗】摘要 过去25年间，肺动脉高压（PAH）的诊疗取得了显著进展，但该疾病仍属于危及生命的严重疾病。目前已获批的PAH治疗手段大多仅能通过纠正血管活性因子的失衡实现对症缓解。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在PAH患者中开展临床试验的非血管舒张为主的药物，与安慰剂相比，该药物能改善患者的运动耐量和肺血流动力学指标，但会引发硬膜下血肿等不良事件。鉴于吸入给药方式或可降低全身不良反应的发生风险，酪氨酸激酶抑制剂的吸入制剂目前正处于临床研发阶段。 PAH的其他新型治疗策略还包括利用索塔西普抑制IIA型激活素受体的信号通路，该药物在临床试验中展现出显著疗效，并于2024年在美国获批用于PAH治疗，但其长期用药安全性尚未明确。未来PAH诊疗的发展重点将围绕右心室功能展开，同时会结合深度表型分析，推动个体化治疗方案的研发。本综述总结了PAH的潜在发病机制，概述了现有PAH治疗手段及其局限性，阐述了目前正处于II期或III期临床试验、以非血管舒张作用为主的新型药物的研发进展，并探讨了PAH领域的未来研究方向。核心要点 肺动脉高压（PAH） 具有复杂的血管病理生物学特征，以细胞增殖、细胞外基质沉积和炎症反应为核心表现，目前已获批的治疗方案主要发挥血管舒张作用。 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和西拉鲁替尼以抗增殖作用为主要特性，临床试验证实二者对PAH具有治疗效果；吸入给药方式或可解决口服伊马替尼带来的安全性相关问题。 IIA型激活素受体配体陷阱索塔西普在PAH患者的临床试验中显示出明确治疗效果；一项正在开展的延伸研究或可解答该药物对心脏和全身血管的长期安全性问题。 PAH治疗方案对非负荷依赖性右心室功能的影响仍需进一步研究，而该功能是PAH患者预后的重要决定因素。 不同PAH患者对各类治疗手段的反应存在个体差异；深度表型分析或有助于筛选与药物特异性反应相关的生物标志物，为个体化治疗方案的研发提供支撑。引言 肺动脉高压（PAH） 是一种危及生命的肺血管疾病，以肺血管收缩和血管重构为核心特征。由此引发的肺血管阻力（PVR） 进行性升高会对右心室造成负荷挑战，右心室最初会通过肥厚提升收缩力，以此维持右心室-肺动脉（RV-PA）耦联，但这种适应性代偿机制最终会逐渐失效，进而导致右心室扩张与衰竭。右心室功能是决定PAH患者生存率的关键因素。 PAH是肺动脉高压的一个亚型，肺动脉高压会根据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗原则进行分类。其他主要亚型包括：与左心疾病相关的肺动脉高压（2组）、与肺部疾病和/或低氧相关的肺动脉高压（3组）、肺动脉梗阻相关的肺动脉高压（4组），以及机制不明或多因素所致的肺动脉高压（5组）。肺动脉高压的核心症状为进行性轻度活动后呼吸困难，其他症状和体征还包括乏力、快速疲劳、心悸、活动后晕厥（先兆）、发绀和第二心音肺动脉瓣成分亢进，这些表现可提示肺动脉高压的可能。 肺动脉高压的相关检查包括心电图、胸部X线、心肺运动试验和计算机断层扫描（CT），超声心动图是判断肺动脉高压发生可能性的重要无创检查手段；对于中度或高度可疑肺动脉高压的患者，应转诊至专业肺动脉高压中心进行全面检查，其中包括通过右心导管检查开展诊断性肺血流动力学评估。 PAH属于毛细血管前性肺动脉高压，目前的定义为：平均肺动脉压（mPAP）＞20 mmHg，肺动脉楔压≤15 mmHg，且肺血管阻力（PVR）＞2伍德单位。PAH的治疗需根据疾病具体亚型、是否存在血管反应性、心肺合并症，以及风险评估结果制定，治疗目标是实现并维持低风险状态。 风险评估的依据为各类预后决定因素，包括血流动力学和影像学参数、脑钠肽（BNP）或N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、心肺运动试验参数、运动耐量、功能分级、晕厥发生情况、症状进展速度和临床表现，以及右心衰竭的体征。值得注意的是，PAH治疗方案的关键临床试验均在平均肺动脉压≥25 mmHg且肺血管阻力＞3伍德单位的患者中开展，这类治疗方案对平均肺动脉压＜25 mmHg且肺血管阻力＜3伍德单位患者的疗效尚未得到证实。 PAH患者也可能合并其他类型肺动脉高压的特征，而现有PAH治疗方案尚未获批用于治疗此类合并情况。例如，非典型特发性PAH被认定为肺动脉高压的中间类型，同时具有典型特发性PAH（1组）和射血分数保留的心力衰竭相关肺动脉高压（2组）的特征；也有研究描述了具有3组肺动脉高压样肺部表型的特发性PAH。 随着酪氨酸激酶抑制剂、激活素受体配体陷阱等新型药物的问世，肺动脉高压的药物研发发生了重大变革，其中索塔西普已于2024年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人PAH。本综述总结了PAH的潜在发病机制，概述了现有PAH治疗手段及其局限性，阐述了目前正处于II期或III期临床试验、以非血管舒张作用为主的药物研发进展，并探讨了PAH领域的未来研究方向。病理生理学 PAH的病理生理学机制复杂，遗传、表观遗传和环境等多种机制共同作用，最终导致肺血管收缩和血管重构。【图1 | 肺动脉高压的发病机制】遗传、表观遗传和环境因素（蓝色文本框）通过影响肺血管（灰色文本框）和右心室（RV）功能（粉色文本框），共同参与肺动脉高压的发生发展。内皮功能障碍会引发肺血管收缩和血管重构（增殖与纤维化），进而增加右心室后负荷；右心室收缩力对后负荷增加的适应性调节（右心室-肺动脉（PA）耦联）是疾病预后的关键决定因素。最终适应性代偿机制衰竭，引发右心室扩张和衰竭。NK为自然杀伤细胞。遗传驱动因素 骨形态发生蛋白受体2（BMPR2） 是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，其基因变异存在于70%80%的家族性PAH家系和10%20%的特发性PAH患者中。BMPR2的功能缺失会促进内皮功能障碍、内皮-间质转化和肺动脉平滑肌细胞过度增殖。 BMPR2的共受体激活素受体样激酶1（ALK1，也称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3） 和内皮糖蛋白的基因变异，也与PAH以及遗传性出血性毛细血管扩张症相关，且这两种疾病可并存。此外，PAH还与BMPR2配体骨形态发生蛋白9（BMP9，作为血管静息因子发挥作用）、下游效应因子SMAD8（由SMAD9编码，参与微RNA调控）、小窝蛋白1（参与BMPRs的共定位）和钾通道亚家族K成员3（KCNK3，影响血管张力） 的基因变异相关。表观遗传驱动因素 DNA甲基转移酶（DNMT，包括DNMT1和DNMT3b） 的表达上调被证实与PAH的发生发展相关，其作用机制为下调超氧化物歧化酶2等血管保护基因的表达。研究发现，PAH患者中BMPR2启动子区的高甲基化会抑制该基因的表达。有趣的是，分别编码DNA甲基化和去甲基化相关蛋白的DNMT3和TET2基因变异，也与PAH存在关联。 DNA甲基转移酶变异导致PAH的具体机制尚未明确，但有研究提示，炎症反应增强（如TET2基因变异所致）可能是潜在作用通路之一。组蛋白去乙酰化酶（HDACs） 调控细胞质蛋白的乙酰化状态和活性，通过染色质浓缩抑制转录，且与血管重构相关的增殖和炎症表型密切相关。 研究显示，PAH患者肺组织中HDAC1、HDAC5和HDAC6 的表达上调；PAH还与沉默信息调节因子3（Sirtuin 3，一种主要定位于线粒体的NAD依赖性去乙酰化酶） 的表达和活性降低，以及溴结构域包含蛋白4（BRD4，一种乙酰基阅读器，可促进致癌和促炎因子表达） 的表达上调相关。 微RNAs 也参与了PAH的发病机制，例如，miR-138-5p在PAH患者和肺动脉高压大鼠模型中表达上调，而在大鼠模型中抑制该微RNA的表达可恢复KCNK3的表达、改善肺血流动力学并减轻肺血管重构。环境因素药物相关诱因 PAH可由接触特定药物或毒素诱发，特定食欲抑制剂（如芬氟拉明衍生物）、有毒菜籽油、甲基苯丙胺、α-干扰素、β-干扰素，以及部分酪氨酸激酶抑制剂（包括达沙替尼）均与肺动脉高压的发生相关。甲基苯丙胺的使用与PAH的关联尤为值得关注，2019年美国有200万人报告使用该药物，且其使用量在欧洲和亚洲呈上升趋势。 甲基苯丙胺与5-羟色胺释放剂芬氟拉明具有相似的药理特性，可诱导去甲肾上腺素和5-羟色胺释放，而这两种物质均可促进平滑肌细胞增殖和收缩。达沙替尼与PAH的关联也值得关注，且看似存在矛盾——其他酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）正被研究作为PAH的潜在治疗药物，这种作用差异可能源于达沙替尼靶向的激酶谱比伊马替尼更广泛。感染与炎症 人类免疫缺陷病毒（HIV） 和血吸虫感染与PAH的发生相关。尽管HIV不会感染肺血管内皮细胞，但HIV相关蛋白（如包膜糖蛋白gp120和Tat，分别诱导内皮素1和活性氧释放）可能导致内皮功能障碍；HIV或HIV患者常见的其他感染所激活的炎症通路，也可能参与PAH的发生发展。 血吸虫病是由寄生绦虫引起的急慢性感染，是热带地区PAH的最常见病因之一，但其潜在作用机制尚未明确。目前认为，沉积在肺部的血吸虫卵会引发免疫反应，进而促进肺血管炎症和重构。值得注意的是，炎症是肺动脉高压的共同特征，系统性硬化症等炎症性结缔组织病均与PAH相关，且关联程度存在差异。 有证据表明，血流动力学力量异常会导致肺内皮功能障碍，进而引起免疫细胞黏附和浸润，以及肿瘤坏死因子、白细胞介素6（IL-6）等炎症介质释放；由此引发的血管周围炎症被认为会以循环方式促进血管重构和肺动脉高压的进展。性别特异性差异 女性患PAH的概率高于男性，但女性PAH患者的预后优于男性。这种“雌激素悖论”的生理机制复杂且尚未完全阐明，但过去15年的研究表明，其涉及多种性别特异性激素、受体和代谢物，且可能存在时间和区域特异性效应。 有趣的是，硫酸脱氢表雄酮（DHEA，雌激素和睾酮合成的前体物质） 似乎具有保护作用——PAH患者的循环硫酸脱氢表雄酮水平低于健康对照者，且与PAH的严重程度呈负相关。铁缺乏 铁缺乏是全球最常见的营养缺乏症之一，与PAH患者的不良临床结局密切相关。根据目前的PAH治疗指南，对于缺铁性贫血的PAH患者，建议纠正铁状态；对于无贫血的铁缺乏患者，也可考虑补铁治疗。机械因素 血管壁剪切应力可影响细胞内能量代谢、细胞骨架结构和血管张力。与平均肺动脉压＜25 mmHg的对照者相比，肺动脉高压患者主肺动脉的血管壁剪切应力降低，且这一变化与内皮细胞血管活性因子产生失衡、细胞外基质重构、炎症反应，以及平滑肌细胞增殖和迁移相关。 肺动脉压力升高还会增加周期性牵张，进而促进肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增殖、刺激细胞外基质重构，并增加内皮细胞的硬度；同时，肺动脉压力升高还可能导致毛细血管膜的机械性损伤，进而增加血管通透性并诱发重构。肺部的分子和细胞改变 内皮功能障碍会导致内皮素1释放增加，同时一氧化氮和前列环素的释放受抑，这些通路参与调节血管收缩和细胞增殖，也是现有PAH治疗方案的核心作用靶点。内皮素1通过磷脂酶C-蛋白激酶C通路抑制钾通道电流、上调钙通道和经典瞬时受体电位通道电流，从而促进平滑肌细胞去极化和血管收缩。 一氧化氮通路通过蛋白激酶G激活钾通道电流、抑制钙库操纵性钙内流，进而促进血管舒张；而前列环素通路则通过蛋白激酶A激活钾通道电流发挥血管舒张作用。 PAH患者的内皮细胞还表现为黏附分子（包括E选择素、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1）表达增加、炎症细胞募集、氧化应激增强、抗凝特性降低，以及获得促增殖和抗凋亡表型，这些变化会促进血管重构，而血管重构的特征是肺动脉平滑肌细胞和具有显著促炎表型的外膜成纤维细胞进行性聚集。 PAH患者的肺组织中生长因子（包括血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子（PDGF））的表达增加，炎症介质水平发生改变（IL-6、IL-1受体1型表达升高，过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达降低）；肺血管细胞还表现为转录因子（包括活化T细胞核因子、核因子κB）活性改变、DNA损伤反应通路失调（如DNA修复蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的表达和激活增加），以及代谢方式向糖酵解（瓦博格效应） 和脂肪酸氧化转变。 这种代谢转变与肿瘤细胞相似，最终会导致细胞对死亡介质的敏感性降低。右心室功能障碍的分子机制 携带BMPR2基因变异的PAH患者，其右心室功能受损程度比具有相似后负荷的非携带患者更严重，提示遗传因素参与右心衰竭的发生。表观遗传改变也可能参与从代偿性右心室肥厚向失代偿性右心衰竭的转变，研究发现，与代偿性右心室肥厚相比，失代偿性右心室肥厚患者的DNMT3A和DNMT3B表达上调，这会导致miR-126启动子区高甲基化，进而使miR-126表达降低，最终造成右心室血管生成减少、血管密度降低。缺氧诱导因子1α 的抑制也可能导致失代偿性右心衰竭患者的血管生成减少。 性激素也可能影响右心室功能，绝经后激素治疗、血浆硫酸脱氢表雄酮水平，以及调节雌激素活性的单核苷酸变异，均与右心室结构重构或功能相关。在肺动脉高压动物模型中，雌激素似乎对右心室功能具有保护作用，但这种保护作用是直接作用于右心室细胞，还是通过降低右心室后负荷间接发挥作用，目前尚未明确。 肺动脉高压相关的右心室功能障碍还可能受细胞骨架改变的影响，一项利用肺动脉高压大鼠模型的研究显示，右心室心肌细胞的T管结构异常，连接蛋白2表达降低；研究发现，PAH患者的右心室舒张硬度增加，且与肌节硬化、右心室心肌细胞的肌联蛋白磷酸化降低相关。 此外，与无PAH者相比，特发性PAH患者和系统性硬化症相关PAH患者的右心室心肌细胞被动硬度均增加，但特发性PAH患者的最大钙激活力升高，而系统性硬化症相关PAH患者则降低，这与后者更差的临床结局一致，且最大钙激活力与右心室收缩力和收缩储备呈正相关。 炎症在肺动脉高压相关右心室功能障碍发病机制中的作用尚未明确，右心室压力超负荷的动物模型中，多种炎症介质表达上调，包括趋化因子（如CC趋化因子配体2、3、4、6，CXC趋化因子配体1、2、3、9、10、16）、CC趋化因子受体1、CXC趋化因子受体4、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子。 PAH患者的右心室功能障碍也与炎症过程相关，例如，循环中高浓度的IL-6、CXCL10、CXCL12和CXCL16与PAH患者的右心室功能障碍相关；此外，与非PAH心肌病对照者相比，合并右心室失代偿的PAH患者其右心室组织中CD68+巨噬细胞数量增加。压力超负荷所致右心室功能障碍中的慢性炎症，被认为可通过促进心肌成纤维细胞增殖和活化、增加胶原沉积，进而参与右心室纤维化的发生。 最后，PAH患者的右心室代谢过程发生改变，右心衰竭的特征是糖酵解增加、脂肪酸氧化减少。糖酵解增强由丙酮酸脱氢酶激酶介导，且与右心室收缩力降低、右心室单相动作电位时程和校正QT间期延长相关，其机制为复极化电压门控钾通道表达降低。 脂肪酸氧化减少则与脂质代谢通路相关酶（如ARV1同源物脂肪酸稳态调节剂、硫辛酸合成酶、磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成K类蛋白、棕榈酰-蛋白硫酯酶1）的下调相关，且可能导致毒性脂质蓄积。与对照者相比，PAH患者右心室组织中神经酰胺（一种具有脂毒性和促凋亡作用的甘油三酯代谢产物） 的水平升高。已获批的肺动脉高压治疗方案靶向肺动脉高压治疗 对于急性血管扩张试验未出现即时血流动力学改善，或对大剂量钙通道阻滞剂治疗无持续反应的PAH患者，推荐使用靶向前列环素、内皮素或一氧化氮通路的治疗方案。以下总结了在美国或欧洲获批的PAH靶向治疗方案关键临床试验的主要结局。前列环素类似物 在一项针对PAH（纽约心脏协会（NYHA）心功能III-IV级）患者的随机、对照、开放标签12周研究中，对前列环素类似物依前列醇进行了评估。这项关键研究显示，与常规治疗相比较，静脉输注依前列醇可同时改善患者的运动耐量（6分钟步行距离，6MWD） 和血流动力学指标，也是迄今为止唯一一项证实试验药物相比标准治疗能提高PAH患者生存率的临床试验。 但值得注意的是，该研究中的常规基础治疗（包括抗凝药、口服血管扩张剂、利尿剂、强心苷和氧疗）与后续研究存在差异，后续研究中患者可能接受其他已获批的PAH治疗作为基础治疗，且该研究中的患者均为晚期疾病。 后续获批的前列环素类似物在安全性方面更具优势，且给药途径更便捷。针对皮下注射曲前列尼尔、吸入伊洛前列素、吸入曲前列尼尔和口服曲前列尼尔的关键临床试验均显示，与安慰剂相比，12周时患者的6分钟步行距离得到改善。 静脉注射曲前列尼尔在健康志愿者中与皮下注射曲前列尼尔具有生物等效性，对于无法耐受皮下输注曲前列尼尔的患者，可考虑静脉给药。此外，无论基础治疗如何，口服前列环素受体激动剂司来帕格与安慰剂相比，可降低PAH相关死亡和并发症的复合发生率，该复合终点事件中81.9%为住院或疾病进展。内皮素受体拮抗剂 针对口服内皮素受体拮抗剂（ERAs）波生坦和安立生坦的关键临床试验显示，在未接受过治疗的PAH患者中，分别经过16周和12周治疗后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。 一项后续临床试验评估了内皮素受体拮抗剂马西替坦在已接受至多两种PAH特异性基础治疗的患者中的疗效，结果显示，与安慰剂相比，该药物可降低发病率和死亡率的复合发生率。靶向一氧化氮通路 一氧化氮可刺激可溶性鸟苷酸环化酶（sGC） 生成环鸟苷酸，而环鸟苷酸会被磷酸二酯酶5（PDE5） 降解。在未接受过治疗的PAH患者中，口服磷酸二酯酶5抑制剂西地那非和他达拉非分别经过12周和16周治疗后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。 同样，对于接受内皮素受体拮抗剂或前列环素类药物治疗，或未接受其他PAH特异性治疗的有症状PAH患者，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱治疗12周后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。初始联合治疗 III-IV期AMBITION试验对比了初治安立生坦或他达拉非单药治疗，与安立生坦联合他达拉非初始联合治疗在新诊断PAH（世界卫生组织（WHO）心功能II-III级）患者中的疗效，结果显示，与单药治疗相比，初始联合治疗方案可显著降低临床失败复合终点的发生风险。 值得注意的是，该研究首次对“临床失败时间”这一事件驱动的复合终点采用了扩展定义，将心功能分级无变化但步行距离下降也认定为治疗“失败”。但两组间复合终点发生率的差异主要由PAH相关住院导致；初始联合治疗的额外获益，是源于两类药物的机制协同作用，还是各类药物部分弥补了患者对另一类药物的无反应性，目前仍有待证实。 一项法国注册研究显示，新诊断的PAH患者接受内皮素受体拮抗剂联合磷酸二酯酶5抑制剂的双重联合治疗后，4个月内心功能分级、运动耐量和血流动力学指标均得到改善。此外，两项临床试验的结果提示，对于接受内皮素受体拮抗剂联合磷酸二酯酶5抑制剂口服双重联合治疗，但未达到预设临床疗效标准的患者，将磷酸二酯酶5抑制剂换为利奥西呱可能获益。 但由于这两项试验均为开放标签研究，其结果仍需盲法对照研究证实。最后，TRITON研究显示，在新诊断、未接受过治疗的PAH患者中，马西替坦+他达拉非+司来帕格三联联合治疗与马西替坦+他达拉非双重联合治疗相比，肺血管阻力这一主要终点无显著差异。 最新的欧洲肺动脉高压治疗指南推荐，对于无心肺合并症的PAH患者（特发性、遗传性、药物相关性或结缔组织病相关性），采用初始联合治疗；对于合并心肺合并症的患者，采用初始口服单药治疗。 重要的是，只有当患者能够耐受药物的剂量、给药途径和不良反应谱时，PAH药物才能发挥疗效；药物的治疗潜力可能会影响患者应对不良反应的能力或意愿。例如，对于具有挽救生命潜力和疾病修饰作用的药物，其不良的不良反应谱更容易被患者接受，而疗效较差的药物则不然。 值得注意的是，同一类药物的不良反应可能存在差异，一项荟萃分析对比了多种内皮素受体拮抗剂的临床安全性，结果显示，波生坦治疗会增加肝功能异常的风险，而安立生坦和马西替坦则无此风险。对于前列环素类药物，随着皮下、口服和吸入制剂的研发，静脉给药的并发症和负担会有所降低，但联合治疗会叠加各单药的不良反应，可能影响患者的耐受性。【图2 | 肺动脉高压获批及研发布局阶段治疗方案的主要不良反应】联合治疗会叠加各单药的不良反应。CNS为中枢神经系统；ERAs为内皮素受体拮抗剂；GERD为胃食管反流病；PDE5为磷酸二酯酶5。钙通道阻滞剂 对于特发性、遗传性或药物相关性PAH患者，若急性血管反应试验阳性，可能从大剂量钙通道阻滞剂治疗中获益。但遗憾的是，钙通道阻滞剂对这类患者的初始疗效往往无法长期维持。 一项法国全国注册研究显示，12.6%的特发性PAH患者对急性血管扩张试验有血流动力学反应，但仅有6.8%的患者在1年时对钙通道阻滞剂治疗有持续反应。一项针对1904例接受血管反应性检测的特发性、遗传性或药物诱导性PAH患者的多中心回顾性分析显示，仅有162例患者符合血管反应者标准，中位随访60个月时，总生存率为86.7%；但在启动钙通道阻滞剂治疗1年后，仅有53.2%的患者仍维持该方案单药治疗。 有趣的是，除了先前定义的血流动力学反应者标准外，该研究还发现，初始血管反应性检测时的肺动脉顺应性、随访期间的低风险状态和低血清NT-proBNP水平均与生存率相关。因此，对于血管扩张试验阳性并接受钙通道阻滞剂治疗的患者，应通过客观检查进行定期重新评估。 值得注意的是，在所有PAH治疗方案中，钙通道阻滞剂治疗仍是唯一可用的“个体化治疗”手段，因为可预先筛选出可能的反应者。现有治疗方案的局限性 PAH具有复杂的血管病理生物学特征，以肺血管细胞过度增殖、细胞外基质沉积和血管周围炎症细胞浸润为主要表现，这对现有治疗方案构成了挑战。现有PAH治疗方案的作用机制主要局限于通过纠正血管活性因子失衡发挥血管舒张作用，评估这些治疗方案疗效的临床试验，大多以6分钟步行距离，或由疾病进展、住院驱动的发病率和死亡率终点为主要依据；目前尚无临床试验证实哪种药物组合对个体患者最优，也无明确证据表明现有治疗方案具有疾病修饰作用。 因此，临床医生缺乏证据来预测哪种药物或药物组合对特定患者最有效；目前仍缺乏能预先筛选出可能反应者的个体化治疗方案（如钙通道阻滞剂的用药策略），但未来大数据和组学技术或可弥补这一证据缺口。此外，目前仍需要新的策略来改善肺部病理性重构，并阻止或逆转PAH的进展。过去数十年的转化和临床研究，已发现了参与PAH增殖、代谢和炎症异常的新型致病通路，为新的治疗方向提供了思路。新型治疗靶点伊马替尼 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在PAH患者中开展临床试验的该类药物，为研究以显著抗增殖作用（而非血管舒张作用）为特征、可逆转血管病理改变的新型药物开辟了道路。伊马替尼是多种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，包括促进白细胞增殖的融合蛋白BCR-ABL、KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），该药物于2001年获批用于治疗慢性粒细胞白血病。 研究证实，血小板衍生生长因子是平滑肌细胞和成纤维细胞的强效有丝分裂原和趋化因子，也是平滑肌收缩活性的强效诱导剂；而KIT是骨髓源性造血干细胞的标志物。鉴于PAH患者的肺血管重构与血小板衍生生长因子活性上调、KIT表达增加相关，伊马替尼重新定位用于治疗PAH的潜力受到了广泛关注。 在已建立肺血管疾病的动物模型中，伊马替尼治疗可对肺小动脉产生显著的**“逆向重构”** 作用，与其抗增殖作用一致。一则后续病例报告显示，一名晚期PAH患者尽管接受三联治疗，但仍进展为右心衰竭，口服伊马替尼后，其6分钟步行距离、肺血管阻力和世界卫生组织心功能分级均得到改善，且这些疗效在治疗6个月后仍持续存在，无明显不良反应。 在多篇类似病例报告发表后，一项针对PAH患者的II期随机对照24周研究显示，与安慰剂相比，伊马替尼治疗可显著降低肺血管阻力，6分钟步行距离也有所增加（但无统计学意义）。后续的III期IMPRES试验显示，与安慰剂联合常规PAH治疗相比，伊马替尼联合常规PAH治疗可显著改善患者的6分钟步行距离、肺血管阻力和心输出量。 但遗憾的是，伊马替尼组的不良事件（如硬膜下血肿） 和研究药物停药率均高于安慰剂组，美国食品药品监督管理局（FDA）要求补充更多安全性数据。尽管如此，伊马替尼用于治疗PAH的研究仍备受关注。一项I期试验显示，伊马替尼干粉吸入制剂（AV-101） 在健康志愿者中耐受性良好，且与口服伊马替尼相比，全身暴露量降低。 一项正在进行的针对PAH患者的IIIII期临床试验，将评估AV-101与安慰剂相比的安全性和疗效，II期部分的主要终点为24周时肺血管阻力的变化，III期部分的主要终点为24周时6分钟步行距离的变化。此外，一项开放标签、单臂III期临床研究正在进行，旨在探索伊马替尼口服制剂在PAH患者中的最大耐受剂量，证实该剂量下的疗效，并通过患者基因型评估药物反应。西拉鲁替尼 酪氨酸激酶抑制剂西拉鲁替尼为吸入给药，靶向血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、集落刺激因子1受体和KIT。在两种PAH大鼠模型中，与溶媒治疗相比，吸入西拉鲁替尼可改善心肺血流动力学，减轻肺动脉和右心室重构。 一项针对接受标准基础治疗的PAH患者的II期随机、双盲、安慰剂对照TORREY试验显示，与安慰剂相比，吸入西拉鲁替尼治疗24周可显著降低肺血管阻力，达到研究的主要终点。西拉鲁替尼的耐受性良好，两组最常见的不良反应均为轻至中度咳嗽。这些结果提示，吸入给药可使药物在肺循环中发挥足够的活性，且具有良好的安全性。一项正在进行的针对PAH患者的III期临床试验，将评估吸入西拉鲁替尼与安慰剂相比的安全性和疗效，主要终点为24周时6分钟步行距离的变化。索塔西普 索塔西普是首个同类融合蛋白，由人IIA型激活素受体（ACTRIIA） 的细胞外结构域和人免疫球蛋白G1的Fc结构域组成。索塔西普作为配体陷阱，可螯合转化生长因子β超家族成员，以恢复促增殖的IIA型激活素受体通路与抗增殖的骨形态发生蛋白受体2通路之间的平衡。 与健康对照者相比，PAH患者肺小动脉中IIA型激活素受体配体（激活素、生长分化因子8（GDF8）、生长分化因子11（GDF11））的表达更高。临床前研究显示，IIA型激活素受体-Fc融合蛋白可促进骨形态发生蛋白9信号传导，阻断生长分化因子11和激活素对肺血管细胞的促增殖作用；同时，该融合蛋白还可在两种肺动脉高压大鼠模型中预防和逆转肺血管疾病及右心室功能障碍。 一项II期随机、安慰剂对照试验显示，对于接受稳定基础治疗的PAH患者，皮下注射索塔西普治疗24周，与安慰剂相比可显著降低肺血管阻力，且肺血管阻力的降低主要源于平均肺动脉压的下降，心输出量几乎无变化。在该试验的开放标签18~24个月延伸阶段，所有受试者均接受索塔西普治疗，结果显示，从安慰剂组转换为索塔西普组的患者其疗效终点得到改善，而初始索塔西普组患者的疗效终点则维持稳定。 最后，一项III期随机试验对比了皮下注射索塔西普与安慰剂在接受稳定基础治疗的PAH患者中的疗效，大多数患者（61.6%）接受三联基础治疗。结果显示，与安慰剂组相比，索塔西普组患者的6分钟步行距离（主要终点） 显著改善，肺血管阻力、血浆NT-proBNP水平、世界卫生组织心功能分级、死亡或临床恶化时间、法国风险评分和患者报告结局等次要终点也均显著改善；与II期试验结果一致，患者的心输出量几乎无变化。 尽管索塔西普的疗效数据令人瞩目，但其新出现的安全性信号值得探讨。II期试验中，与安慰剂组相比，索塔西普组患者出现血小板减少，且血红蛋白水平升高，这与预期一致；在II期试验的长期延伸阶段，11名受试者（10.6%）报告毛细血管扩张症这一不良事件；III期试验中，与安慰剂相比，索塔西普治疗更易出现轻微出血、鼻出血、牙龈出血、头晕和血压升高等情况。 尽管接受索塔西普治疗的患者中尚未报告危险的动静脉畸形，但毛细血管扩张症的报告提示其存在脱靶的全身血管效应，仍需进一步研究。值得注意的是，激活素受体样激酶1基因变异与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH有关。 此外，尽管索塔西普治疗可改善肺血管阻力和平均肺动脉压，但患者的心输出量未出现有益变化，这一结果也超出预期，且考虑到临床前数据显示索塔西普类药物可能对心脏产生有害作用，该现象值得关注。但值得注意的是，研究受试者均接受了已获批的PAH治疗，且基线时心脏指数正常，这可能在一定程度上解释了心脏指数未进一步升高的原因。 目前，索塔西普安全性发现的长期影响仍有待证实，一项针对PAH患者的开放标签随访研究正在进行，以评估索塔西普的长期安全性、耐受性和疗效。此外，另有两项III期临床试验正在评估索塔西普在高死亡风险的PAH患者（世界卫生组织心功能III或IV级），以及中高疾病进展风险的新诊断PAH患者中的疗效。重组骨形态发生蛋白9 骨形态发生蛋白9（BMP9） 基因变异与PAH相关，即使在无该基因变异的患者中，也有部分患者存在骨形态发生蛋白9表达降低。MGX292是骨形态发生蛋白9的重组变异体，与天然骨形态发生蛋白9相比，其成骨活性降低，内皮信号传导活性相似，可在重度闭塞性PAH大鼠模型中逆转肺血管重构，目前正作为PAH的潜在治疗药物进行研发。 但骨形态发生蛋白9作为PAH治疗靶点的作用仍存在争议，研究显示，在重度闭塞性PAH大鼠模型中，给予骨形态发生蛋白9可逆转肺血管疾病；在合并肺纤维化的肺血管疾病大鼠模型中，可减轻肺血管疾病特征。但相反，其他研究显示，敲除或抑制骨形态发生蛋白9可减轻肺血管疾病。 这一结果可通过以下机制解释：骨形态发生蛋白9受体激活素受体样激酶1和共受体内皮糖蛋白的基因变异与遗传性出血性毛细血管扩张症相关，敲除或抑制骨形态发生蛋白9可能会产生类似出血性毛细血管扩张症的血管舒张作用，进而预防肺血管疾病的发生。 更令人困惑的是，在小鼠中对骨形态发生蛋白9和骨形态发生蛋白10进行细胞类型特异性基因敲除，可降低血管平滑肌细胞的收缩力并降低血压；相反，过表达骨形态发生蛋白10则会增加血管收缩力并升高血压。总体而言，鉴于临床前和临床数据存在矛盾，骨形态发生蛋白9在PAH中的作用仍未明确。性激素相关治疗 肺动脉高压动物模型的研究显示，雌二醇对肺血管的作用存在争议，但该激素被证实对右心室功能和适应性具有保护作用。在两种肺动脉高压大鼠模型中，使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑抑制雌二醇合成，可减轻肺血管疾病的发生，但该效应仅存在于雌性大鼠中。 一项针对接受稳定基础治疗的男性和绝经后女性PAH患者的小型概念验证随机对照试验显示，阿那曲唑耐受性良好，与安慰剂相比可增加患者的6分钟步行距离，但在超声心动图评估的右心室参数、循环生物标志物、功能分级和健康相关生活质量方面未观察到改善；目前仍有待更大规模的同类患者队列II期随机对照试验结果证实。 雌激素受体拮抗剂他莫昔芬在PAH中的作用也得到了探索，在遗传性PAH动物模型（Bmpr2基因突变小鼠）中，他莫昔芬可部分逆转肺血管疾病。尽管在该小鼠模型中，联合使用阿那曲唑和氟维司群更强效地抑制雌激素，对PAH的治疗效果更佳，但考虑到他莫昔芬诱导绝经的风险更低，可能更适用于绝经前女性PAH患者。目前，一项针对接受稳定基础治疗的PAH患者（男性和女性，包括绝经前和绝经后）的小型随机对照II期临床试验，正在评估他莫昔芬的疗效，结果仍有待公布。 最后，硫酸脱氢表雄酮（DHEA） 作为雌激素和睾酮的前体物质，被证实可在重度闭塞性PAH大鼠模型和其他类型肺血管疾病模型中减轻肺血管重构。一项非对照初步试验评估了硫酸脱氢表雄酮在慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压患者中的疗效，结果显示，与基线相比，硫酸脱氢表雄酮治疗可改善患者的6分钟步行距离和肺血流动力学，且无气体交换恶化的证据。目前，一项评估硫酸脱氢表雄酮在接受稳定基础治疗的PAH患者中疗效的II期临床试验正在进行。代谢相关靶点 PAH与代谢功能障碍相关，抗糖尿病药物二甲双胍被证实对PAH具有保护作用，其机制可能与其血管舒张和抗增殖作用相关。二甲双胍可在低氧或野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中预防肺血管重构；在低氧联合血管内皮生长因子受体1和2抑制剂SU5416诱导的重度闭塞性PAH大鼠模型中，二甲双胍对雌性大鼠具有保护作用，而对雄性大鼠则无。 一项随机对照初步试验显示，对于先天性心脏病相关PAH患者，二甲双胍联合波生坦治疗相比波生坦单药治疗，可更大程度改善患者的6分钟步行距离和肺血管阻力指数。目前，一项评估二甲双胍在接受稳定基础治疗的PAH患者中疗效的II期随机对照临床试验正在进行。 瓦博格效应即有氧条件下细胞代谢从葡萄糖氧化向糖酵解转变，其在PAH发生发展中的作用也可作为治疗靶点。二氯乙酸通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶促进葡萄糖氧化，在肺血管疾病动物模型中，二氯乙酸可通过恢复电压门控钾通道的表达和功能、降低肺动脉细胞增殖并促进凋亡，来预防和逆转疾病；同时，二氯乙酸可通过逆转肺血管疾病，以及直接作用于右心室，改善右心室功能。 在重度闭塞性PAH大鼠模型中，二氯乙酸可预防新生内膜病变的形成，但无法逆转已形成的病变。一项开放标签研究显示，特发性PAH患者接受4个月二氯乙酸治疗后，平均肺动脉压、肺血管阻力和功能储备较基线总体改善，但部分携带沉默信息调节因子3和解偶联蛋白2功能缺失多态性的患者无治疗反应，且接受最高剂量的患者出现了剂量限制性毒性（2级周围神经病变）。 鉴于二氯乙酸存在周围神经病变的剂量限制性风险，且药物代谢存在显著的个体差异，该药物可能并非PAH的理想治疗候选药物。尽管如此，这些研究结果证实了靶向PAH患者细胞代谢改变的可行性，也凸显了个体化治疗的重要性。 通过使用曲美他嗪等脂肪酸氧化抑制剂激活兰德尔循环，也可间接促进葡萄糖氧化。在肺动脉缩窄大鼠模型中，与安慰剂相比，曲美他嗪可预防右心室肥厚的发生，改善心脏指数和运动表现。一项针对PAH患者的II期随机对照初步试验显示，与安慰剂相比，曲美他嗪可轻微但显著改善患者的右心室重构，并显著增加6分钟步行距离。血清素通路 与健康志愿者相比，PAH患者的血浆血清素水平升高，且芬氟拉明等食欲抑制剂（可增加血清素的可利用性）与PAH发生风险增加相关。但疾病中发生改变的信号通路，并不一定适合作为治疗靶点。 多种靶向血清素通路的药物（包括受体拮抗剂、受体激动剂和转运体再摄取抑制剂）已被研究作为PAH的潜在治疗药物，但均在临床试验中失败。一项IIb期研究评估了色氨酸羟化酶抑制剂罗达曲司他乙酯（靶向血清素生物合成）在PAH患者中的疗效，未达到24周时肺血管阻力变化的主要终点。基于这些早期研究结果（包括安全性数据分析），罗达曲司他乙酯正在进行的研究已终止。【图3 | 肺血管疾病中靶向新型靶点的主要试验性治疗手段】酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在肺动脉高压（PAH）患者中开展临床试验的以非血管舒张作用为主的药物。伊马替尼和另一种酪氨酸激酶抑制剂西拉鲁替尼的吸入制剂，目前正处于II期和III期临床试验阶段。IIA型激活素受体（ACTRIIA）配体陷阱索塔西普于2024年在美国获批上市；IIB型激活素受体配体陷阱KER-012在PAH患者中的II期试验正在进行。性激素相关治疗（阿那曲唑、他莫昔芬和硫酸脱氢表雄酮（DHEA））和靶向代谢的药物（二甲双胍和曲美他嗪）也在研究中。重组骨形态发生蛋白9（BMP9）也正作为PAH的潜在治疗药物进行研发，但其在PAH中的作用仍未明确。ALK为激活素受体样激酶；BMPR为骨形态发生蛋白受体；CoA为辅酶A；CSF1R为集落刺激因子1受体；DCA为二氯乙酸；EndMT为内皮-间质转化；ER为雌激素受体；GDFs为生长分化因子；ID为DNA结合蛋白抑制剂；IL-6R为白细胞介素6受体；NF-κB为核因子κB；NFAT为活化T细胞核因子；PDGFR为血小板衍生生长因子受体；PDH为丙酮酸脱氢酶；ROS为活性氧；TCA为三羧酸；VEGF为血管内皮生长因子。 肺动脉高压III期临床试验汇总表 试验（年份） 药物 试验设计 患者队列 主要研究结果 获美/欧批准上市的肺动脉高压关键临床试验 —— —— —— —— 巴斯特等（1996） 依前列醇（持续静脉输注） 随机、开放标签试验 81例特发性肺动脉高压患者 依前列醇治疗可实现患者症状与血流动力学指标改善，且能提高生存率 西蒙诺等（2002） 曲前列尼尔（持续皮下输注） 随机对照试验 470例肺动脉高压患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量、肺动脉高压相关症状与体征，以及血流动力学指标 AIR试验（2002） 伊洛前列素（雾化吸入） 随机对照试验 203例初治的各类肺动脉高压患者 伊洛前列素治疗可改善由6分钟步行距离、纽约心脏协会心功能分级及临床恶化情况构成的复合终点 BREATHE-1试验（2002） 波生坦 随机对照试验 213例初治的特发性肺动脉高压或结缔组织病相关肺动脉高压患者 波生坦可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级，延长临床恶化发生时间 SUPER试验（2005） 西地那非 随机对照试验 278例初治的肺动脉高压患者 西地那非可改善患者运动耐量、世界卫生组织心功能分级及血流动力学指标 ARIES-1与ARIES-2试验（2008） 安立生坦 随机对照试验 ARIES-1：202例初治肺动脉高压患者；ARIES-2：192例初治肺动脉高压患者 安立生坦可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级 PHIRST-1试验（2009） 他达拉非 随机对照试验 405例肺动脉高压患者（初治或接受波生坦治疗） 他达拉非可改善患者运动耐量与生活质量指标，减少临床恶化发生 TRIUMPH I试验（2010） 曲前列尼尔（吸入剂） 随机对照试验 235例接受西地那非或波生坦治疗的肺动脉高压患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量与生活质量 FREEDOM-M试验（2013） 曲前列尼尔（口服制剂） 随机对照试验 349例未接受其他肺动脉高压治疗的患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量 PATENT-1与PATENT-2试验（2013） 利奥西呱 随机对照试验 443例肺动脉高压患者（初治或接受内皮素受体拮抗剂/非静脉用前列环素类似物治疗） 利奥西呱可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级 SERAPHIN试验（2013） 马西替坦 随机对照试验 742例肺动脉高压患者（初治或接受磷酸二酯酶5抑制剂/口服/吸入前列环素类似物治疗） 马西替坦可降低患者的发病率与死亡率 GRIPHON试验（2015） 司来帕格 随机对照试验 1156例肺动脉高压患者（初治或接受内皮素受体拮抗剂/磷酸二酯酶5抑制剂治疗） 司来帕格可降低肺动脉高压相关死亡或并发症的复合发生风险 STELLAR试验（2023） 索塔西普（皮下注射） 随机对照试验 323例接受1~3种肺动脉高压药物稳定基础治疗的患者 索塔西普可改善患者运动耐量 达到主要终点的肺动脉高压初始联合治疗临床试验 —— —— —— —— AMBITION试验（2015） 安立生坦联合他达拉非 vs 单药治疗 随机对照试验 500例初治的肺动脉高压患者 与单药治疗相比，联合治疗可显著降低临床失败事件的发生风险 未获美/欧批准上市的肺动脉高压关键临床试验 —— —— —— —— IMPRES试验（2013） 伊马替尼 随机对照试验 202例接受至少2种肺动脉高压治疗的患者 伊马替尼可改善患者运动耐量与血流动力学指标，但严重不良事件频发，研究药物停药率较高 FREEDOM-C试验（2012） 曲前列尼尔（口服制剂） 随机对照试验 350例接受内皮素受体拮抗剂/磷酸二酯酶5抑制剂治疗的肺动脉高压患者 治疗16周后，曲前列尼尔未能显著改善患者6分钟步行距离这一主要终点指标 ALPHABET试验（2002） 贝前列素 随机对照试验 130例肺动脉高压患者 贝前列素可改善纽约心脏协会心功能II级和III级肺动脉高压患者的运动耐量与症状 巴斯特等（2003） 贝前列素 随机对照试验 116例肺动脉高压患者 治疗6个月时，接受贝前列素治疗的患者疾病进展迹象更少，但在更短或更长的随访周期中，该疗效未显现表格注释 6MWD：6分钟步行距离；CTD-PAH：结缔组织病相关肺动脉高压；ERA：内皮素受体拮抗剂；IV：静脉注射；NYHA：纽约心脏协会；PAH：肺动脉高压；PDE5：磷酸二酯酶5；PH：肺动脉高压；RCT：随机对照试验；SC：皮下注射。展望与未被满足的医疗需求深度表型分析 深度表型分析是将详细的临床信息与分子信息（包括基因组、蛋白质组和代谢组数据）进行整合的分析方法，该方法能提升我们对PAH的认知，还有望推动这一复杂疾病的诊疗发展。蛋白质组分析已发现，与无PAH人群相比，PAH患者肺组织中多种蛋白的表达存在差异，同时也在PAH患者血浆中筛选出了预后相关生物标志物。 外显子组/全基因组测序以及基因分型芯片数据，还发现了与PAH相关的新型罕见和常见遗传变异；代谢组学分析也证实，代谢谱与特发性/遗传性PAH患者的生存率密切相关。 深度表型分析在未来PAH研究中的应用方向包括：筛选具有诊断价值的特征、开展疾病风险评估、发现新型治疗靶点、预测治疗反应以及监测药物疗效。例如，血浆NT-proBNP水平对PAH的诊断敏感性高但特异性低，且目前尚无其他单一生物标志物完成临床验证，深度表型分析或能助力筛选出特异性更高的生物标志物组合。 全血RNA测序已筛选出由25个RNA组成的标志物组合，能以87%的准确率区分PAH患者与健康对照者，且该组合与疾病严重程度、长期生存率相关。无监督机器学习也被用于结合全血转录组和临床特征，将特发性PAH患者分为预后差、中、良好三个组别。 美国国家心肺血液研究所发起的PVDOMICS研究，也正结合临床分析与组学分析开展研究。该项目结果显示，按照当前的分类标准，相当一部分肺动脉高压患者同时合并多种类型的肺动脉高压，而该研究的目标之一，就是基于深度表型分析数据更新肺血管疾病的分类标准。最后，肺血管研究倡议GoDeep元注册库目前正通过350项通用临床参数，收集全球肺动脉高压中心的深度表型分析数据。治疗反应预测 目前的PAH治疗疗效评估方法，可能在患者群体中呈现出正向的平均治疗反应，但个体患者的治疗反应存在明显差异。为了优化PAH治疗的获益-风险比、提升个体患者的临床结局，亟需推行个体化治疗方案。当前相关研究正在开展，核心目标是筛选能预测个体治疗反应的生物标志物。 例如，研究发现接受ERA、PDE5抑制剂单药或联合治疗的PAH患者中，血中高内皮素1水平与后续6分钟步行距离下降相关。值得注意的是，在接受ERA单药治疗的患者中，高不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平与6分钟步行距离降低相关；鉴于ADMA会阻断一氧化氮的合成，PDE5抑制剂的治疗可能弥补这一效应。因此，ADMA水平或能帮助在接受ERA治疗的患者中，筛选出可能从PDE5抑制剂治疗中获益的人群。 此外，激活素A和卵泡抑素样蛋白3的血清水平已被认定为PAH患者的预后生物标志物，但这些蛋白水平能否预测激活素受体配体陷阱的治疗反应，仍需进一步研究。全基因组关联研究发现，内皮素1通路的基因多态性与ERA的疗效相关；体外培养淋巴细胞的RNA表达谱分析，也已被用于筛选对钙通道阻滞剂治疗有反应的PAH患者，这些方法的治疗反应预测价值仍需进一步验证。右心室功能 尽管PAH的原发性病变位于肺血管而非右心室（肺移植后患者的右心室功能几乎均可恢复），但右心室功能是决定PAH患者预后的核心因素。然而，我们对PAH中右心室功能异常和衰竭的相关机制，仍未形成全面的认知。 右心室收缩力对后负荷的适应性调节（即右心室-肺动脉耦联），定义为收缩末期弹性与动脉弹性的比值。该耦联具有较强的储备能力，其数值从正常的1.5~2.0降至＜0.7时，才会出现耦联失衡。 现有PAH治疗能实现负荷依赖性右心室功能的恢复，但治疗药物对非负荷依赖性右心室功能的直接影响，尚未得到充分研究。临床前证据显示，部分PAH治疗药物可能对右心室心肌产生直接的有害作用。例如，在离体改良朗格endorff灌流实验中，ERA会降低肥厚右心室的收缩力，而对健康右心室无此影响。 此外，在大鼠模型和人体研究中，肥厚右心室中内皮素A型受体和内皮素1的表达均高于正常右心室，这一变化可能是后负荷增加时，机体维持收缩力的代偿机制。目前一项开放标签初步试验正在开展，旨在评估ERA马西替坦（另一治疗组为sGC刺激剂利奥西呱）对PAH患者非负荷依赖性收缩力及右心室-肺动脉耦联的影响。 前列环素类药物对PAH患者收缩力的影响，在两项临床研究中得到了不一致的结果：单次吸入伊洛前列素能快速提升患者的右心室收缩力（收缩末期弹性）、降低后负荷（动脉弹性）；而皮下注射曲美他嗪治疗3个月后，患者的收缩末期弹性和动脉弹性均降低，但右心室-肺动脉耦联得以维持。 PDE5抑制剂对收缩力的影响也尚未明确：在右心室肥厚大鼠模型中，PDE5抑制能提升心肌收缩力；但西地那非对晚期射血分数降低的心力衰竭患者、射血分数保留的心力衰竭患者的收缩力，均无急性改善作用。 最后，索塔西普类药物可能存在“双刃剑”效应——对肺循环发挥有益作用，却可能对心脏产生有害影响。在斑马鱼模型中，抑制IIA型激活素受体信号通路（通过激活素-βA功能缺失突变）会干扰心脏修复机制和心肌细胞增殖。有趣的是，增强IIB型激活素受体信号通路（通过肌抑素B过表达）也会对心肌产生有害作用，因此抑制IIB型激活素受体信号通路的药物，可能比靶向IIA型的药物更具治疗优势。 IIB型激活素受体配体陷阱罗特西普已获批上市，用于治疗需要输血的β-地中海贫血患者，以及骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞、且按修订版国际预后评分系统判定为急性髓系白血病/死亡低至中风险、对促红细胞生成素无反应或不适用的患者。鉴于罗特西普类药物可能在肺循环中发挥有益作用，且对心脏无不良影响，其治疗PAH的潜力备受关注。 研究性IIB型激活素受体配体陷阱KER-012已取得良好的临床前结果，能在PAH大鼠模型中预防肺血管重构和右心室纤维化；在健康绝经后女性开展的I期试验中，KER-012耐受性良好，且能降低血浆NT-proBNP水平。目前KER-012在PAH患者中的II期试验已进入招募阶段，将对比其与安慰剂的安全性和疗效，主要终点为24周时肺血管阻力的变化。结论 尽管PAH的诊疗已取得长足进展，但仍面临诸多严峻挑战。索塔西普的研发成功并获FDA批准，是PAH治疗发展的里程碑事件——它是2005年西地那非获批后，首个靶向全新信号通路的PAH治疗药物。为了改善患者结局、降低疾病负担，还需解决长期安全性、多药联用、治疗可及性的社会经济差异等问题。 对右心室功能障碍机制，以及右心室功能适应后负荷增加的相关研究，或将推动PAH诊疗的进一步发展。此外，当前的肺动脉高压分类体系可能需要修订，以纳入中间型或重叠型疾病亚型。 未来，深度表型分析将在肺动脉高压的分类、PAH的诊断与风险评估、新型治疗靶点的发现，以及个体化治疗方案的研发中，发挥越来越重要的作用。申明 本文献翻译仅用于学术内容的学习、探讨和交流，不用于任何商业和推广，如患有疾病，请及时线下就诊。

多囊卵巢综合征，专辑。这是韩国学者发表在 Int J Mol Sci. 2024 May 13;25(10):5302.的一篇Review文章。摘要寻常痤疮是一种常见的皮肤病，可以出现在不同的年龄，但主要影响青少年和年轻人。痤疮病变类型多样，发病机制复杂，涉及遗传、激素、微生物和炎症等因素。这篇综述全面论述了当前和新兴的痤疮管理策略，强调局部和全身治疗，程序治疗和饮食调整。关键的外用药物包括类维生素a、过氧化苯甲酰、抗生素和其他特殊化合物。抗生素、激素疗法和类维生素a等系统性选择提供了显著的治疗效果，特别是对中度至重度病例。程序性治疗，如激光装置、光动力疗法、化学换肤和局部注射是减少痤疮症状和疤痕的可行选择。新兴疗法集中在新型生物制剂、噬菌体、益生菌和多肽上，提供了有希望的未来选择。由于痤疮的多面性，本综述强调了个性化治疗方法的重要性，强调了创新治疗方法改善患者预后的潜力。关键词：痤疮发生，治疗，微生物组1. 引言痤疮是一种普遍的皮肤病，影响所有年龄段的人，尽管它主要发生在青少年和年轻人身上。通常，病变出现在面部、颈部、上背部和胸部。痤疮表现为几种形式，包括新生儿和婴儿痤疮、职业性痤疮、寻常性痤疮、综合性痤疮、暴发性痤疮、机械性痤疮、外伤性痤疮、氯痤疮和药物性痤疮。其中，寻常性痤疮最为常见，占99%[1,2]。它的特点是不同的病变类型，分为非炎性和炎性。非炎性病变包括开放性粉刺（黑头）和闭合性粉刺（白头）。炎性病变包括丘疹、脓疱、结节和囊肿。痤疮的发病机制是多因素的，包括皮脂腺亢进、毛囊角化过度、微生物定植（特别是痤疮角质杆菌）以及随之而来的炎症反应[4,5,6]。这些因素的相互作用，受遗传、激素和环境变量的影响，巩固了痤疮管理策略的复杂性。目前痤疮的治疗方式多种多样，反映了痤疮的多面性。治疗范围从局部药物，如类维生素a和过氧化苯甲酰，到全身治疗，包括抗生素和激素药物。治疗的选择取决于痤疮的类型，温和的形式通常用局部药物治疗，而更严重的形式需要全身治疗。最近的进展也探索了饮食、肠道微生物群和新的药物靶点在治疗痤疮中的作用，这表明朝着更个性化和更有效的治疗方案迈进。本文旨在阐明痤疮的病理生理机制，并探讨一系列传统和新兴的治疗策略。这一全面的回顾强调了痤疮管理的复杂性，并强调了个性化治疗方法在当代皮肤科实践中的重要性。2. 痤疮的病理生理痤疮的病理生理是复杂的，使其成为一个多方面的条件，在个体之间差异很大（图1）。图 1.痤疮的发病机制和治疗靶点。图2. 寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程（本图引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】（5.1.18）寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程）2.1. 遗传和环境因素2.1.1. 遗传因素遗传在痤疮的发生发展中起着至关重要的作用，研究表明有家族痤疮史的人群中痤疮的患病率更高[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。基因影响痤疮发病机制的多个方面，包括皮脂分泌、角质化过程以及免疫系统对痤疮丙酸杆菌的反应[21,22,23,24,25,26]。例如，与雄激素受体相关的基因变异可导致皮脂分泌增加，这是痤疮发生的关键因素[23]。同样，遗传因素也能影响身体的炎症反应，从而促进痤疮皮损的形成和加重[21,27]。2.1.2. 环境因素环境因素在痤疮的发病机制中同样具有重要影响。这些因素包括饮食、气候、污染和生活方式。饮食习惯，尤其是高血糖指数食物和乳制品的摄入，与痤疮的严重程度有关，这可能是由于它们在胰岛素样生长因子 1（IGF-1）信号传导中的作用，从而加剧皮脂分泌和炎症[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。气候因素，如湿度和温度，会影响皮肤的水合作用和皮脂分泌，而空气污染物如二氧化氮和二氧化硫会增加皮肤的氧化应激，从而导致痤疮发作[44,45]。湿度增加会导致表皮角质形成细胞肿胀，从而导致毛囊急性堵塞，为痤疮丙酸杆菌提供了有利环境[44]。温度升高后皮脂分泌增加，也会促进痤疮丙酸杆菌等亲脂性微生物的生长[46]。此外，压力通过引起激素波动从而增加皮脂分泌，也被认为会加重痤疮[47]。2.2. 激素影响痤疮的病理生理学深受激素因素的影响，尤其是那些改变皮脂腺功能的因素。雄激素在刺激皮脂细胞增殖、增加细胞内脂滴以及诱导毛囊下部角质化过度方面起着关键作用，从而导致皮脂分泌增多和痤疮加重[48]。过度皮脂分泌和皮脂分泌异常是已确定的主要病理状况，前者表明皮脂分泌过多，后者表明皮脂成分发生变化，这两种情况都会促进痤疮丙酸杆菌增殖、引发炎症和粉刺形成[49]。前期文章较多涉及痤疮机制等问题，可以参阅链接： （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】（74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征各方面的影响：一项系统综述和荟萃分析（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南二十年回归（12）：营养过剩、高胰岛素血症和异位脂肪：是时候转变 2 型糖尿病管理的范式了二十年回归（8）：多囊卵巢综合征：一种具有治疗机会的代谢紊乱疾病二十年回归（5）：临床全外组测序揭示了PCOS的遗传图谱，重点关注瘦和肥胖表型：对经济有效诊断和个性化治疗意义二十年回归（4）：2023 年国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南推荐意见二十年回归（3）：二甲双胍在多囊卵巢综合征（PCOS）女性患者中的应用：机遇、益处与临床挑战二十年回归（2）：多囊卵巢综合征：病理生理学与治疗机会（38、4）（下）褪黑素：对抗卵巢储备减少，延缓卵巢衰老作用靶点多囊卵巢综合征（Nature reviews disease primers）（三、145、5）全氟和多氟烷基物质（PFAS）影响女性生殖健康：流行病学证据及潜在机制（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（三、199）内分泌紊乱与生育和妊娠：最新进展（二、30、3）月经周期的子宫内膜：从生理学到未来的治疗（11、3）成纤维细胞在先天宿主防御中的基本免疫功能雄激素通过增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化来刺激脂质合成和皮脂细胞分化，mTOR 是细胞代谢的核心参与者，还通过 mTORC1 激活固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）来促进脂质生成[50,51]。此外，雄激素还能下调 Wnt/β-连环蛋白通路，上调 c-MYC 等基因，从而促进皮脂细胞分化[52,53,54]。胰岛素样生长因子 1（IGF-1）是另一个关键的激素驱动因素，通过下调核转录因子叉头框蛋白 O1（FoxO1）来影响痤疮，进而增加脂肪生成和雄激素受体转55,56]。IGF-1 信号传导在痤疮的发展中至关重要，它调节 PI3K/Akt 级联反应和 FoxO1 活性，影响脂肪生成和雄激素受体（AR）转录激活，并影响脂质合成和皮脂分泌[57,58,59,60,61,62,63,64,65]。神经肽，包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、P 物质（SP）和促黑素细胞皮质素原（POMC）系统，也通过调节皮脂细胞活性和炎症反应发挥重要作用[48,66,67]。例如，CRH 在易患痤疮的皮肤中高度表达，支持了压力诱导痤疮的机制，并且它与参与痤疮发病机制的雄激素性信号通路相互作用[48]。除了对皮脂腺产生局部激素影响外，全身性激素紊乱在引发成人痤疮方面也起着关键作用。成人痤疮的发作往往需要对潜在的内分泌紊乱进行调查，其特征为男性化症状和激素失衡。月经周期不规律、阴蒂肥大、多毛症、女性型脱发以及突然发作或顽固性痤疮等临床表现可能提示全身性雄激素过多[68]。肥胖、不孕、代谢综合征和甲状腺功能减退症等状况也应引起关注，因为它们与激素紊乱有关。对于实验室检查结果异常的患者，诊断应包括肾上腺增生、男性化肿瘤和多囊卵巢综合征（PCOS）[69]。建议在月经周期的卵泡早期进行激素评估，应包括游离和总睾酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄烯二酮、性激素结合球蛋白（SHBG）、催乳素和皮质醇的检测[68]。抗苗勒管激素或脱氢表雄酮硫酸酯水平升高以及性激素结合球蛋白水平降低的发现可能表明存在外周高雄激素血症，这强调了在成年女性痤疮管理中进行全面激素评估的必要性[68]。2.3. 皮肤微生物组皮肤微生物组，包括痤疮丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌和真菌物种，在维持皮肤健康方面发挥着作用，通过平衡稳态关系实现这一目标[70]。虽然痤疮丙酸杆菌的增殖与痤疮有关，但更直接与痤疮发展相关的是痤疮丙酸杆菌的多样性和特定的菌株类型[71]。痤疮丙酸杆菌因其与痤疮发病机制相关的独特基因组元素而与众不同[72]。不同菌株的痤疮丙酸杆菌可引发不同的免疫反应；与痤疮相关的菌株会触发促炎细胞因子如IFNγ和IL-17，而与健康相关的菌株则促进抗炎细胞因子IL-10的产生[70]。微生物群失调，尤其是涉及痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的失调，通过影响诸如PPAR和IFN信号传导以及TNF、IL、TLR和MMP的激活等先天免疫通路，导致免疫失调、上皮功能障碍和病原微生物的过度生长，从而促成痤疮的发生[70,73]。痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中起着关键作用，它通过释放细胞外酶和活性氧物质以及激活 Toll 样受体与先天免疫相互作用，同时影响皮脂分泌、角蛋白、丝聚蛋白和胰岛素样生长因子 -1 的水平。这会导致炎症和角化过度，通过获得性细胞介导的反应（如 Th1 细胞）维持炎症状态[74]。越来越多的证据也表明皮肤微生物群和肠道微生物群之间存在相互作用，这使我们对痤疮发病机制的理解超越了皮肤表面。人体肠道内复杂的生态系统，包括多种多样的细菌、真菌、病毒和原生动物，在免疫调节、营养合成和抵御病原体方面发挥着关键75,76,77]。肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门的细菌组成，由于饮食、抗生素和生活方式的影响，个体之间的差异很大[75,78]。这种变异与痤疮的发生有关，因为痤疮患者肠道菌群的改变（即肠道菌群失调）已被观察到，其特征是多样性降低以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例失衡，这反映了与西方饮食相关的饮食模式[73,79,80]。肠道与皮肤之间的这种联系不仅仅在于共存，还表明肠道微生物及其代谢产物可通过血液循环直接影响皮肤微生物群[76]。这种微生物间的相互作用以及由此产生的细胞增殖和代谢调节，特别是通过mTOR信号通路，突显了肠道菌群失调与痤疮炎症之间更深层次的联系[51,76,81]。此外，特定肠道细菌（如脆弱拟杆菌）产生的抗炎化合物的作用，与可能加剧炎症的其他细菌形成对比，凸显了肠道-皮肤轴在痤疮发病机制中的复杂性[76,77]。已有研究表明，情绪压力会改变肠道微生物群，从而导致全身和皮肤炎症，进一步加重痤疮[76,77]。此外，肠道菌群失调可通过改变皮脂成分和促进致病性痤疮丙酸杆菌菌株的生长来影响痤疮的发生，这凸显了肠道微生物群在痤疮发病机制中的作用[82]。2.4. 炎症痤疮的发病机制以先天免疫系统和适应性免疫系统之间的复杂相互作用为特征，其中痤疮丙酸杆菌起着关键作用。痤疮丙酸杆菌会触发皮脂腺细胞和角质形成细胞上的 Toll 样受体 TLR-2 和 TLR-4 的激活，从而促使单核细胞释放诸如白细胞介素-6、白细胞介素-8 和白细胞介素-12 等促炎细胞因子，这些细胞因子在痤疮病灶中显著升高[83,84]。除了 Toll 样受体的激活，痤疮丙酸杆菌还会刺激单核细胞中的 Nod 样受体 3（NLRP3）炎性小体，促进促炎性白细胞介素-1β 的分泌增加[85]。适应性免疫在痤疮中的作用也至关重要。早期痤疮病灶以 CD4+辅助 T 细胞的大量存在为特征。早期病灶中毛囊周围存在 CD4(+)淋巴细胞表明炎症先于角质化过度[86]。这一早期炎症阶段以巨噬细胞、CD3(+)和 CD4(+)细胞以及活化的血管黏附分子如 E-选择素和整合素为标志，突出了炎症在痤疮发展中的首要作用[87]。痤疮丙酸杆菌不仅促进 T 细胞增殖，还会导致痤疮丙酸杆菌特异性 T 细胞的积累[88]。这些细胞被诱导释放干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A），从而形成 Th17 和 Th1/Th17 联合的宿主反应，这有助于痤疮的炎症环境[85,88]。图3.寻常痤疮：西方饮食诱导的皮脂囊炎性皮肤病。皮脂囊炎性肌病Inflammation炎症，anti-comedogenesis（暗疮，痤疮）Abbreviations:IGF-1, insulin-like growth factor 1; 胰岛素样生长因子BCAAs, branched-chain amino acids; 支链氨基酸BCAAsmiR21, microRNA-21; microRNA-21FoxO1, forkhead box class O1; 叉头盒O1类mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; 雷帕霉素复合物1的机制靶点AR, androgen receptor; 雄激素受体PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor-γ; 过氧化物酶体增殖物激活受体-γLXRα, liver X receptor-α; 肝脏X受体-αSREBP1c, sterol response element binding protein 1c; 固醇反应元件结合蛋白1cΔ6D, Δ6-去饱和酶desaturase;SCD, stearoyl-CoA desaturase; 硬脂酰辅酶a去饱和酶TG, triglyceride; 甘油三酸酯P. acnes, Propionibacterium acnes; p痤疮，痤疮丙酸杆菌;QS, quorum sensing; 群体感应;C16:0, palmitic acid; 棕榈酸;C18:1, oleic acid; 油酸;TLR2, toll-like receptor 2; toll样受体2NLRP3, Nod-like receptor family, pyrin domain containing 3 inflammasome; Nod样受体家族，pyrin结构域3炎性体;IL-1β, interleukin-1β; 白细胞介素1βTh17, Th17T-cell;IL-17, interleukin-17,IL-1α, interleukin-1α.Inflammation炎症，anti-comedogenesis（暗疮，痤疮）（以上引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】）寻常痤疮的炎症机制Virulent C毒性C，Acnes痤疮丙酸杆菌寻常痤疮的炎症事件（图片引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】）此外，痤疮丙酸杆菌激活激活蛋白 1（AP1）和核因子（NF）-κB，导致基质金属蛋白酶（MMPs）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-8（IL-8）的产生[89]。痤疮皮损中白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）和肿瘤坏死因子α（TNFα）水平升高，加上 TLR2(+) 巨噬细胞和 IL-17 细胞的存在，揭示了一个复杂的炎症通路网络，加剧了痤疮的严重程度[85,90]。在后期阶段，萎缩性疤痕中记忆 T 细胞、浆细胞和 B 细胞的主导地位表明免疫反应持续存在[91,92]。痤疮丙酸杆菌的酶活性，包括脂肪酶、透明质酸酶和蛋白酶活性，可能有助于毛囊壁的破坏，从而导致广泛的炎症、异物肉芽肿和疤痕形成[93]。此外，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可提高原代人皮脂腺细胞中促炎细胞因子的水平，这种效应可被 NF-κB 抑制剂减弱[94,95]。这表明胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）在毛囊皮脂腺单位引发炎症中起着重要作用。雄激素通过提高血清 IGF - 1 水平，增强炎症细胞和细胞因子的募集以及基质金属蛋白酶（MMP）的释放[96,97]。MMP 会破坏毛囊膜，从而加剧炎症[98]。此外，中性粒细胞通过增加过氧化氢的生成来介导炎症，这突显了免疫细胞在痤疮发病机制中的复杂相互作用[99]。3. 当前的治疗策略当前针对痤疮的治疗策略侧重于解决导致其发病的多种因素，包括角质化异常、皮脂分泌过多、微生物定植以及炎症。3.1. 局部治疗局部治疗仍是痤疮管理的重要手段，因其可直接作用于皮肤，全身副作用小，使用方便。本节将回顾关键局部用药的疗效和作用机制，包括维甲酸类药物、过氧化苯甲酰、抗生素及其他局部用药（表 1，图 2）。3.1.1. 维甲酸类药物维甲酸类药物通过与细胞核内的维甲酸受体（RAR）结合发挥其作用[100]。维甲酸受体有三种亚型：RAR-α、RAR-β和RAR-γ；其中，RAR-γ在人体皮肤中的表达量最高[101]。根据分子结构和对特定受体的亲和力，维甲酸类药物被分为四代，每一代的毒性逐渐降低，而疗效则不断提高[102,103]。此外，外用维甲酸类药物分为六类：维A酸（全反式维甲酸）、阿达帕林、他扎罗汀、特维罗汀、阿利维A酸和贝沙罗汀[102]。其中，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种外用维甲酸类药物（维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、特维罗汀）用于痤疮治疗。外用维甲酸类药物是痤疮治疗的基石，因其具有溶解粉刺和抗炎的作用。这些维生素A衍生物与皮肤细胞内的维甲酸受体结合，影响基因转录，从而加快皮肤细胞更新，减少油脂分泌[104,105]。局部治疗具有直接作用于受影响区域的优势，可将潜在的全身性副作用降至最低，并增加毛囊皮脂腺单位内的药物暴露量[3]。a. 第一代维甲酸类药物1971 年，全反式维甲酸成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮的外用维甲酸类药物[101]。全反式维甲酸对三种维甲酸受体亚型均有高亲和力，但其与 RAR-γ 的结合是其发挥作用的关键[101]。全反式维甲酸有多种浓度和剂型（凝胶、乳膏、微球、乳液）[106]。它能正常化上皮层，防止毛囊皮脂腺单位堵塞，并减少皮脂分泌[107]。虽然有效，但它会增加对阳光的敏感性，潜在的副作用包括红斑、干燥、瘙痒和刺激[108,109]。b.第二代维甲酸类药物：目前尚无可用的第二代外用维甲酸类药物制剂。c.第三代维甲酸类药物0.1% 外用阿达帕林于 1996 年获批用于治疗痤疮[101]。阿达帕林选择性地与 RAR-β 和 RAR-γ 结合，但主要通过 RAR-γ 发挥作用[101]。一项针对 900 名患有轻度至中度痤疮患者的五项临床研究的荟萃分析，对 0.1% 的阿达帕林凝胶和 0.025% 的维 A 酸凝胶进行了比较。12 周后，两者在减少皮损数量方面效果相似，但阿达帕林的局部耐受性更好[110]。外用阿达帕林可减少毛囊皮脂腺角化过度和痤疮相关炎症，且副作用如红斑和刺激感极小[111]。1997 年，0.1%浓度的他扎罗汀凝胶获批用于治疗轻度至中度痤疮[101]。与阿达帕林一样，他扎罗汀能选择性地与 RAR-β 和 RAR-γ 结合。他扎罗汀有凝胶、乳膏和泡沫剂型，效力更强，但可能引起的皮肤刺激也更大[106,112,113]。一种新的 0.045%乳液制剂旨在提高耐受性[106,112,113]。当维 A 酸或阿达帕林无效时，他扎罗汀常被开具处方，它还具有抗炎作用，能抑制角质化过度和痤疮丙酸杆菌增殖[114,115]。他扎罗汀可与过氧化苯甲酰或抗生素联合使用，以增强对炎性痤疮的治疗效果，但可能会引起皮肤刺激和发红等副作用[116]。多项比较他扎罗汀、维 A 酸和阿达帕林治疗痤疮的研究结果不一。一项将 0.1%他扎罗汀凝胶与 0.025%维 A 酸凝胶进行对比的试验发现，他扎罗汀在减少非炎性皮损数量方面更有效，但引起的脱皮和灼烧感也更多（p < 0.05）[117]。在一项为期 12 周的试验中，0.1%他扎罗汀凝胶的治疗成功率高于 0.1%阿达帕林凝胶，但脱皮、灼烧感和红斑的发生率也更高[118]。对七项研究的回顾性分析表明，0.1%他扎罗汀凝胶比 0.1%阿达帕林凝胶和 0.025%维 A 酸凝胶有更显著的改善效果[119]。最后，一项系统综述得出结论，维 A 酸在减少炎症性皮损方面比他扎罗汀更快起效，而阿达帕林的耐受性更好[104]。尽管有这些比较，但浓度和配方等因素会影响耐受性和疗效，阿达帕林通常耐受性最好但疗效最差，而他扎罗汀疗效最好但耐受性最差。d.第四代维甲酸类药物2019 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于痤疮治疗的特非那酯是最近获批的外用维甲酸类药物[101]。特非那酯是一种第四代外用维甲酸类药物，对位于表皮的 RAR-γ 具有选择性[103,104,120]。在为期 12 周、双盲、III 期 PERFECT 1 和 PERFECT 2 研究中，对 2420 名患有中度面部和躯干痤疮的患者进行了一次性每日使用 0.005%特非那酯乳膏的治疗，结果显示其成功几率显著提高，炎症性和非炎症性皮损显著减少，与安慰剂相比差异显著（p < 0.05）[121]。然而，常见的不良事件，包括用药部位刺激（7.5% 对比 0.3%）和瘙痒（2.4% 对比 0.8%）仍持续存在[101]。尽管曲法罗汀对 RAR-γ 受体具有强效且选择性的结合能力，但它并未完全消除维甲酸类药物常伴有的皮肤刺激[106]。临床试验表明，0.005% 曲法罗汀乳膏能显著减少皮损，但与目前可用的外用维甲酸类药物的对比研究尚未开展。理论上，曲法罗汀对 RAR-γ 的选择性可能比现有的外用维甲酸类药物减少不良反应，但还需要进一步的研究来确定其在临床实践中的最佳作用。外用维甲酸类药物常见的副作用包括皮肤干燥、刺激、灼热感和对阳光的敏感度增加[109]。为减少这些副作用，患者应考虑从低浓度制剂开始使用，并逐渐增加浓度，或者隔日用药，或者采用短接触疗法（用药后短时间即清洗掉药物）[122,123]。此外，持续使用保湿剂和防晒霜也至关重要。需要指出的是，在治疗的最初几周内痤疮可能会出现加重的情况[124]。尽管外用维甲酸类药物是治疗非炎症性和炎症性痤疮的一线主要药物，但要看到治疗的全部效果可能需要超过三个月的时间[3]。维甲酸类药物外用通常不建议在孕期使用，因其可能对胎儿造成畸形风险[124]。对于孕妇而言，经过更充分研究的替代药物包括壬二酸或外用克林霉素[124]。尤其应避免使用他扎罗汀[124]。研究仍在继续，旨在开发新的制剂以提高耐受性并可能增强疗效，例如 0.05% 的维 A 酸乳液和 0.045% 的他扎罗汀乳液[106,112,113,125]。为获得最佳疗效，维甲酸类药物通常与其他痤疮治疗方法联合使用，包括过氧化苯甲酰和外用抗生素以应对痤疮的炎症成分，以及保湿剂（如 Altreno®）以缓解常见的干燥副作用[109,126]。如表 2 所示，维 A 酸已与克林霉素联合用于痤疮治疗[102]。维 A 酸 0.1% - 过氧化苯甲酰 3% 乳膏（Twyneo®）已获美国食品药品监督管理局批准，作为每日一次的中重度寻常痤疮治疗药物，但尚未在欧盟获批[127]。此外，阿达帕林也已与过氧化苯甲酰联合用于痤疮治疗。然而，由于维甲酸类药物和过氧化苯甲酰都可能引起皮肤刺激和干燥，将两者联合使用会加重这些不良反应。逐渐调整此类联合用药产品的剂量，可能会随着时间的推移提高皮肤的耐受性[102]。2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 CabtreoTM（1.2% 克林霉素磷酸酯/0.15% 阿达帕林/3.1% 过氧化苯甲酰），这是首个用于治疗痤疮的三联组合药物[128]。在治疗 4 周时，1.2% 克林霉素磷酸酯/0.15% 阿达帕林/3.1% 过氧化苯甲酰凝胶在减少痤疮病灶方面显著优于其二联组合（过氧化苯甲酰/阿达帕林；克林霉素/过氧化苯甲酰；克林霉素/阿达帕林）和空白凝胶；不过，该药物尚未在欧盟获批。3% 米诺环素/0.3% 阿达帕林泡沫剂是一种正在研发中的用于治疗痤疮的组合药物[129]。在涉及 2420 名中重度痤疮患者的为期 12 周、双盲、III 期 PERFECT 1 和 PERFECT 2 研究中，3% 米诺环素和 0.3% 阿达帕林的组合显著提高了成功率、炎症性病灶计数和非炎症性病灶计数，优于空白对照组[129]。3.1.2. 过氧化苯甲酰外用过氧化苯甲酰（BPO）是治疗轻度至中度痤疮的一线抗菌药物，应用广泛[130]。它能渗透皮肤进入毛囊皮脂腺单位，在那里产生自由基，破坏痤疮丙酸杆菌的细胞壁[131]。BPO 还具有轻微的粉刺溶解作用和抗炎特性，并有助于防止痤疮对抗生素产生耐药性——通常其效果优于单独使用外用抗生素[132,133,134]。BPO 有凝胶、乳膏和洗剂等多种剂型。研究表明，2.5%、5%和10%的制剂效果相似，但较高浓度会增加刺激性皮炎的风险[130]。通常每日使用一次，5天内即可看到痤疮改善，3周后效果更明显，8至12周时皮损减少达到最大值[130,135]。常见副作用包括皮肤干燥、脱屑、红斑和过敏反应[130,135]。BPO 还会增加经表皮水分流失，影响皮肤屏障功能[136]。由于需要持续使用才能保持效果，所以随着使用频率降低或浓度降低，副作用通常会减轻[135]。重要的是，患者应知晓过氧化苯甲酰可能会使织物染色或褪色。将过氧化苯甲酰（BPO）与其他药物如外用维甲酸或抗生素联合使用可增强其治疗痤疮的疗效[130]。此外，由于过氧化苯甲酰对耐药性痤疮丙酸杆菌具有杀菌作用，因此与抗生素联合使用有助于减少细菌耐药性[137]。例如，Benzamycin 是一种外用凝胶，将 3%的红霉素与 5%的过氧化苯甲酰结合，其疗效优于单独使用过氧化苯甲酰，且耐受性相似[138]。另外，克林霉素与过氧化苯甲酰（BPO）的联合使用比单独使用外用抗生素更有效，使用联合疗法的患者中有 90%在 12 周时报告病情有所改善，而单独使用克林霉素的患者中这一比例为 45%[132,133,134]。3.1.3. 外用抗生素外用抗生素是治疗痤疮的关键成分，具有抗炎和抗菌作用。它们对炎性皮损特别有效，还能减少生物膜形成以及随后出现的微粉刺[139]。美国皮肤病学会（AAD）推荐外用抗生素作为轻度痤疮的一线治疗药物，并与过氧化苯甲酰（BPO）或维甲酸类药物联合使用以对抗抗生素耐药性[135]。目前有三种外用抗生素获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可用于儿童和成人的痤疮治疗：（a）克林霉素：有多种浓度和剂型（乳液、泡沫、凝胶）[126]。为减少耐药性，克林霉素常与过氧化苯甲酰（BenzaClin、DUAC®）或维甲酸（Veltin）联合使用[126]。虽然通常耐受性良好，但可能会出现皮肤干燥和刺激等副作用。（b）红霉素：可能是克林霉素的替代品。然而，有研究显示，与克林霉素相比，痤疮丙酸杆菌对红霉素的耐药率可能更高[126]。因此，应与过氧化苯甲酰（Benzamycin®）等其他药物联合使用。红霉素有单药制剂（凝胶、棉签、溶液）。通常耐受性良好，但可能会引起皮肤刺激[126]。（c）米诺环素：四环素类衍生物。4%米诺环素泡沫（Amzeeq™）比其赋形剂单独使用时效果更佳[140,141]。这种亲脂性制剂能轻易进入毛囊皮脂腺单位[142]。虽然其确切机制尚不完全清楚，但其强大的抗菌作用已得到充分证实[142]。研究表明，在12周内可有效改善痤疮，且在52周时仍能持续改善[142,143]。米诺环素泡沫剂在试验中通常耐受性良好，最常见的副作用是肌酸磷酸激酶水平升高和头痛[140,141]。4%的外用米诺环素泡沫剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮，但尚未在欧盟获批。无论是外用还是口服抗生素，单药治疗仅 6 周就可能出现细菌耐药性[135,144]。因此，一般不建议单独使用外用抗生素。与过氧化苯甲酰（BPO）联合使用可减少耐药性；BPO 可与抗生素同时使用，也可在使用抗生素前用作洗剂[133]。3.1.4. 壬二酸外用制剂壬二酸是一种天然存在的二羧酸，存在于大麦和小麦中，在痤疮治疗方面具有多种益处[145]。它具有溶解粉刺（防止毛孔堵塞）、抗菌（对抗包括痤疮丙酸杆菌在内的细菌）、抗炎（减轻与痤疮相关的炎症）、抗角质化（调节皮肤细胞更新）和抗氧化（保护细胞免受损伤）的作用[145,146,147]。此外，壬二酸对治疗炎症后色素沉着过度也很有效[146,147]。壬二酸以 15%凝胶（芬克赛）和 20%乳膏（阿泽莱克斯）两种剂型存在，通常每日使用两次[147]。它是轻度至中度炎性和非炎性痤疮的一线治疗选择[147]。壬二酸特别适合皮肤敏感或有色素沉着问题的人群[147]。虽然通常耐受性良好，但仍可能出现一些副作用，包括皮肤刺激、灼热感、发红和瘙痒[148]。对于肤色较深的患者，建议密切监测，因为其美白效果可能更明显[106]。壬二酸被认为在孕期（B 类）和哺乳期是安全的[146]。3.1.5. 水杨酸水杨酸是一种β-羟基化合物，通过发挥粉刺溶解剂、角质松解剂和轻度抗炎剂的作用来对抗轻度痤疮，同时还具有抑真菌和抑菌的特性[135,149,150]。水杨酸在非处方药中广泛可得，浓度从0.5%到2%不等，有留置型（凝胶、乳霜、乳液）和洗去型（洁面乳）产品[135]。对于无法耐受维甲酸或过氧化苯甲酰等更强效的外用治疗的患者来说，水杨酸是一个合适的选择[135]。水杨酸可与过氧化苯甲酰联合使用以增强疗效[146]。此外，较高浓度的水杨酸用于浅层化学换肤[146]。虽然通常安全，但水杨酸有时会导致皮肤刺激、干燥、瘙痒、红斑（发红）和脱皮[149,151]。在某些情况下，它可能会暂时加重炎症性痤疮皮损[149]。一种特定的配方，超分子水杨酸，显著改善痤疮，并有利地改变皮肤微生物群，使其更接近无痤疮个体的微生物群[152]。3.1.6. 外用氨苯砜氨苯砜是一种砜类药物，具有抗菌、抗炎和潜在的免疫调节作用，可用于治疗痤疮[153,154]。它有 5% 或 7.5% 的凝胶剂型，可减少炎症性和非炎症性痤疮皮损[155,156]。外用氨苯砜已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但尚未在欧盟获批。当初始治疗无效时，可用于治疗炎症性丘疹脓疱型痤疮[146,157]。外用氨苯砜被视为二线药物。然而，对于特定患者群体（患有炎症性痤疮的女性、肤色较深者、皮肤敏感者或对其他治疗有禁忌者），它可能是合适的初始治疗方案[158,159,160]。由于其价格实惠，在发展中国家可能具有特别的价值[155,156]。研究已证明其安全性和有效性，即使在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症或磺胺类药物过敏的患者中也是如此[160,161]。因此，与口服氨苯砜不同，外用时无需进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶检测[135]。其副作用通常较小，但可能包括皮肤刺激[135]。避免将局部用的二丙氨酯与过氧化苯甲酰合用，因为这可能会导致皮肤暂时出现橙色染色[135,146]。不过，这种变色可以洗掉。3.1.7. 外用硫磺和磺胺醋酰钠硫磺和磺胺醋酰钠常联合使用来治疗痤疮，因为它们的作用相辅相成：（a）硫：具有温和的抗菌和角质溶解特性，有助于松解死皮细胞，防止毛孔堵塞[162]。硫与皮肤细胞内的半胱氨酸相互作用形成硫化氢，破坏二硫键从而发挥角质溶解作用[163]。新型纳米颗粒制剂可能对导致痤疮发病的金黄色葡萄球菌有更强的抑制作用[164,165]。硫单独使用可治疗轻度至中度痤疮，但与磺胺醋酰钠或过氧化苯甲酰联合使用时效果更佳[166,167,168,169,170]。（b）磺胺醋酰钠：一种抑菌剂，通过抑制对氨基苯甲酸来干扰细菌 DNA 合成[126]。通常以含 10%磺胺醋酰钠和 5%硫的外用乳液形式出现，能显著减少痤疮皮损（8 周后减少 50%至 69%；12 周后减少 78%）[166,171]。硫和磺胺醋酰钠的副作用通常耐受性良好，可能包括皮肤干燥、紧绷感和瘙痒[162,166,167]。硫本身有明显的气味，因此常与磺胺醋酰钠联合使用以掩盖气味[168]。3.1.8. 局部用氯司特龙氯司特龙（Clascoterone，Winlevi®）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是首个适用于所有性别的局部用抗雄激素药物[172]。它是一种开创性的局部痤疮治疗药物，是自 1982 年异维 A 酸问世以来首个具有全新作用机制的药物[173]。该药于 2020 年 8 月获 FDA 批准，但尚未在欧盟获批。这种局部用甾体抗雄激素药物兼具抗炎和抗雄激素作用，是治疗男性和女性痤疮的有力工具[174,175]。氯司特龙通过竞争性抑制二氢睾酮（DHT）与皮肤内雄激素受体（AR）的结合发挥作用，尤其是在皮脂腺中[173,174,176]。雄激素与 AR 结合通常会刺激皮脂分泌。通过阻断这一作用，氯司特龙可减少皮脂分泌，并降低促炎细胞因子的生成[173]。重要的是，氯司特龙被吸收后会迅速代谢为无活性形式（皮质醇酮），从而将全身性抗雄激素作用的风险降至最低[176]。两项大规模、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（1440 名中重度面部痤疮患者）表明，1% 氯司地明乳膏的疗效优于安慰剂。氯司地明显著减少了炎性和非炎性痤疮皮损。第 12 周的治疗成功率，氯司地明组（18.4% - 20.3%）显著高于安慰剂组（6.5% - 9.0%）。此外，一项初步研究发现，氯司地明与 0.05% 维 A 酸乳膏疗效相当[176]。重要的是，氯司地明耐受性良好，未报告有全身性不良反应。局部不良反应主要为轻度红斑（11.3% - 13.1%）和脱屑/干燥（8.8% - 12.2%），发生率与安慰剂对照组相似[174]。尽管氯司特龙乳膏代谢迅速，但仍有可能出现一些肾上腺失调的情况。在一项 II 期试验中，约 7% 使用高剂量氯司特龙的患者出现了无症状的肾上腺抑制，停药后恢复正常[175]。尽管通常用于女性，但口服避孕药或螺内酯的全身性激素调节可能有效，但会有全身性副作用[175,176]。这些选择与外用氯司特龙有显著差异。需要进一步的比较有效性研究来全面确定其最佳作用。然而，它很可能会成为广泛痤疮患者治疗选择中非常有益的补充。重要的是，这种新的作用机制允许与其他现有治疗方法联合使用。表 1.痤疮的外用治疗。治疗实例作用机制迹象常见副作用引用类维生素 A（例如维甲酸、阿达帕林）使滤泡上皮脱屑正常化;抗炎轻度至重度痤疮，取决于配方干燥、光敏性、初期痤疮发作[3,103,104,105,106,107,108,109,111,112,113,114,115,116,120,122,123,124,125,126,177,178]过氧化苯甲酰杀死细菌;剥落毛囊内层，导致皮肤脱皮轻度至中度痤疮衣服干燥、刺激、可能漂白[130,131,132,133,134,135,136,138,146,179,180,181,182,183]抗生素（例如克林霉素）抗菌;减少炎症轻度至中度炎性痤疮皮肤刺激、耐药性发展[126,135,139,140,141,142,143,144]壬二酸杀死细菌；使角质化正常化；抗炎轻度至中度痤疮瘙痒、烧灼感[106,145,146,147,148]水杨酸有助于分解黑头和白头;抗炎轻度痤疮、粉刺性痤疮皮肤刺激、干燥[135,146,149,150,151,152 ]硫磺和磺胺乙酰胺钠抗菌和角质层溶解作用轻度至中度痤疮、酒渣鼻干燥、皮肤刺激[126,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171]克拉斯科特龙（局部抗雄激素）阻断皮肤中的雄激素受体；减少皮脂分泌和炎症中度至重度痤疮局部刺激、红斑[173,174,175,176]表 2.用于痤疮治疗的局部组合。治疗剂型、剂量、频率常见副作用引用维甲酸/克林霉素凝胶0.025%/1.2% 每日干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[102]维甲酸/过氧化苯甲酰乳霜0.1%/3% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[127]阿达帕林/过氧化苯甲酰凝胶0.1%/2.5% 每日一次或0.3%/2.5% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[102]过氧化苯甲酰/克林霉素凝胶5%/1% 每日一次或3.75%/1.2% 每日一次或2.5%/1.2% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑、织物漂白[132,133,134 元]过氧化苯甲酰/红霉素凝胶5%/3% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑、织物漂白[138]克林霉素/过氧化苯甲酰/阿达帕林 （IDP-126）凝胶1.2%/3.1%/0.15%干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[128]正在开发的新型联合制剂：米诺环素/阿达帕林 （FCD105）泡沫3%/0.3%干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[129]图 2.痤疮治疗药物的化学结构。3.2. 系统性治疗对于中重度痤疮，或当外用疗法效果不佳或不可行时，会采用系统性治疗。这些治疗方法包括口服抗生素、激素疗法和异维 A 酸，它们针对痤疮更深层次的病理生理机制，对导致痤疮形成的多种因素具有广谱作用（表 3）。3.2.1. 口服抗生素口服抗生素在治疗中度至重度炎症性痤疮方面发挥着关键作用。它们通过减少痤疮丙酸杆菌的数量以及发挥抗炎作用来发挥作用[144,184]。当与外用维甲酸类药物和/或过氧化苯甲酰联合使用时，其疗效甚至在停药后仍能持续[185,186]。四环素类药物仍是治疗痤疮的一线药物，因其能够抑制细菌蛋白质合成。在这些药物中，利美环素和多西环素被推荐作为治疗痤疮的一线口服抗生素[187]。欧洲指南将全身性抗生素的推荐范围限制在利美环素和多西环素，并将治疗期限限制在三个月以内，以防止抗生素耐药性的出现[188]。美国指南、加拿大指南、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南以及欧洲指南均优先推荐利美环素和多西环素，而非米诺环素，原因是前两者疗效相当，且米诺环素的严重不良事件发生率更高[188]。然而，米诺环素和多西环素因其每日一次的给药便利性、可与食物同服以及能有效渗透毛囊等特点而被广泛使用[189,190,191]。沙雷西林是一种较新的窄谱四环素类药物，于 2018 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准[172]。然而，它尚未获得欧洲药品管理局（EMA）的批准。沙雷西林具有专门针对痤疮丙酸杆菌的优势，同时能最大程度减少对肠道菌群的破坏，从而可能降低抗生素耐药性的风险[189,192,193,194]。研究表明，沙雷西林对中重度痤疮具有疗效[195]。光敏性是多西环素尤其显著的副作用，这凸显了严格防晒和全面患者教育的必要性[196,197]。此外，为降低药物性食管炎的风险，建议服用四环素类药物时要喝足量的水，且服药后不要立即躺下[196,197]。米诺环素虽然有效，但存在一系列潜在风险，包括荨麻疹、前庭功能障碍、类血清病反应、色素沉着过度、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）以及自身免疫性肝炎[198]。沙雷西林可能具有较低的这些副作用发生率。此外，多西环素或利米环素通常比米诺环素更受青睐，因为它们疗效相当，且严重副作用的发生率更低[135,199,200,201]。当四环素类药物不适用时（例如，8 岁以下儿童、过敏患者或其他禁忌症患者），可考虑使用其他口服抗生素。这些药物包括大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）、青霉素类（氨苄西林、阿莫西林）、复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲噁唑）和头孢氨苄[135,202]。但需要注意的是，支持这些药物在痤疮治疗中有效性的证据可能较为有限。指南强调，口服抗生素的使用应限制在 3 至 6 个月，以遏制抗生素耐药性，并强调在停药后继续使用外用药物以维持缓解的重要性[187,199,201,202,203,204]。为减少耐药性，与过氧化苯甲酰联合治疗优于单用抗生素[205]。对于成年女性，激素疗法（螺内酯、复方口服避孕药）可能是抗生素的替代选择[195,206]。3.2.2. 激素疗法激素疗法在痤疮治疗中发挥着关键作用，尤其适用于因月经周期而痤疮发作的女性或患有诸如多囊卵巢综合征（PCOS）等潜在疾病的女性。这些疗法针对雄激素的生成和活性，因为雄激素（如睾酮和双氢睾酮）是皮脂生成和痤疮形成的主要因素[207]。用于痤疮的激素疗法包括复方口服避孕药（COCs）和抗雄激素药物。复方口服避孕药是激素治疗痤疮的主要手段，通过雌激素和孕激素的组合来抑制卵巢雄激素的生成。它们还能提高性激素结合球蛋白的水平，从而降低游离睾酮的循环量，进而减少皮脂生成[208,209,210]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮的复方口服避孕药包括贝雅（屈螺酮/炔雌醇/左旋叶酸）、艾思瑞普铁（炔诺酮醋酸酯和炔雌醇）、优思明（炔诺孕酮和炔雌醇）和优思明（屈螺酮和炔雌醇）[207]。这些药物不仅能减轻痤疮的可见症状，还能调节月经周期并降低雄激素水平。虽然改善可能需要时间，但复方口服避孕药（COC）在长期治疗中与口服抗生素同样有效，并且是多囊卵巢综合征（PCOS）患者的首选治疗方法[146,207]。在三个月时，复方口服避孕药的效果不如口服抗生素，但到六个月时，它们在减少痤疮方面同样有效[210]。然而，使用时必须仔细权衡潜在风险，尤其是对于有血栓栓塞事件倾向的患者[135,208]。其副作用包括乳房胀痛、情绪变化、胃肠道问题、体重增加、头痛和突破性出血[208]。环丙孕酮（炔雌醇/环丙孕酮）用于女性严重痤疮的二线治疗，尤其是在其他治疗方法无效时[187]。然而，由于长期使用存在罕见但累积剂量依赖性增加脑膜瘤风险的安全性问题，不建议长期使用[187]。螺内酯是一种抗雄激素利尿剂，已被证明对痤疮有效，尤其适用于女性患者，通过阻断雄激素受体来减少皮脂分泌[202,207,211]。螺内酯的疗效与口服抗生素相当，常用于长期治疗，通常与口服避孕药联合使用以增强其抗雄激素作用并预防怀孕[212,213]。近期研究表明，健康年轻女性服用螺内酯出现高钾血症的风险与该人群的基线风险相似，这表明常规监测血清钾可能没有必要[214]。常见副作用包括未服用复方口服避孕药的女性出现月经不调以及潜在的男性乳房发育，但其与乳腺癌或妇科癌症风险增加无关[213]。鉴于螺内酯可能导致男性胎儿女性化，因此在给有生育能力的女性开此药时应建议避孕[215]。螺内酯的起始剂量通常为每天 50 至 200 毫克，可根据临床反应和副作用进行调整，且通常耐受性良好[216]。与抗生素相比，激素疗法通常更适合长期痤疮管理[210]。将其与外用痤疮治疗药物结合使用可增强疗效。仔细选择患者至关重要，尤其是对于那些患有高雄激素血症或内分泌紊乱的患者，他们可能会从中获益最多[207]。然而，由于存在血栓栓塞风险因素或特定的医疗状况等禁忌证，激素疗法可能并不适合所有人。对于这些患者，可能需要采用替代疗法，如抗生素、维甲酸类药物或异维 A 酸。有趣的是，一些研究表明，在痤疮管理中早期使用抗雄激素激素疗法可能会减少长期使用抗生素的需求[206]。值得注意的是，单纯孕激素避孕药和避孕植入物有可能使痤疮恶化[217]。口服避孕药的成分很重要：较老的几代（第一代和第二代）可能会加重痤疮，而较新的配方（第三代和第四代）通常具有有益的效果[218]。尽管激素治疗通常不是女性痤疮的首选疗法，但其使用正变得越来越普遍。3.2.3. 口服维甲酸类药物口服维甲酸类药物在治疗痤疮方面效果显著，其通过抑制角蛋白形成发挥作用，角蛋白的形成可能会堵塞毛孔并导致痤疮的发生[202]。这类药物通常用于对局部治疗无反应的严重痤疮病例，用于治疗痤疮的知名口服维甲酸类药物包括异维 A 酸、阿维 A 酸和维 A 酸[219]。异维 A 酸是第一代维甲酸衍生物，适用于严重顽固性结节性痤疮，但常用于中重度耐药性痤疮、易留疤的痤疮或对心理社交有显著影响的痤疮[135]。其作用机制包括减少皮脂分泌、减轻炎症、使毛囊角质化正常化（减少毛孔堵塞）以及降低痤疮丙酸杆菌的数量[184,220,221,222]。异维 A 酸有诱导缓解的潜力，推荐累积剂量为 120 - 150 毫克/千克[223]。以低剂量开始治疗可能有助于减少初期痤疮爆发[204,224]。一些研究建议在完全缓解后继续治疗至少 2 个月，以降低复发风险[225,226]。异维 A 酸因其致畸作用，会使暴露于其下的妊娠出现自发性流产（20%）和胚胎病（18% - 28%）的风险[227]。异维 A 酸在妊娠期和哺乳期绝对禁用，治疗期间及治疗后一个月内必须严格避孕[68]。常见的副作用如皮肤干燥（72.13%）、唇炎（94.25%）、干眼（29.49%）和肌肉酸痛（23.05%）是可逆的，且与剂量有关[228]。肌肉酸痛有时会伴有肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高，这表明可能存在肌肉损伤[229,230,231,232]。虽然这些升高通常是轻微且短暂的，但对于出现肌肉相关症状的患者或经常进行高强度体力活动的患者，监测 CPK 可能是明智之举[229,230,231,232]。如果检测到 CPK 水平显著升高，可考虑减少异维 A 酸剂量或暂时停药，直至 CPK 水平恢复正常[229,230,231,232]。建议定期监测肝功能和血脂异常[233,234]，指南建议不进行全血细胞计数检测[135]。一项针对 13772 名痤疮患者的调查显示，常见的是轻度至中度可逆性血脂和肝酶变化，这表明基线检查和定期随访检测就足够了[234,235,236]。不太常见但较为严重的潜在副作用包括骨骼影响（骨肥厚、骨骺过早闭合）、炎症性肠病（IBD）以及精神方面的影响（抑郁、情绪不稳定、焦虑，极少数情况下会出现自杀念头）。不过，其与精神方面影响之间的关联仍存在争议，因为痤疮本身就有引发抑郁和自杀的风险[237]。有趣的是，最近的一项研究表明，与普通人群相比，使用异维 A 酸可能与更低的自杀率相关[238]。此外，异维 A 酸与 IBD 之间的关联仍存在争议。多项研究和荟萃分析表明，使用异维 A 酸不会增加风险，而抗生素的使用可能是报告关联中的混杂因素[239,240,241,242]。在异维 A 酸无效或不适合长期维持治疗的情况下，阿维 A 酸作为维持治疗手段已显示出成功的效果[243]。阿维 A 酯是第二代维甲酸类药物，主要用于治疗银屑病和角化障碍，但在异维 A 酸治疗无效的结节囊肿型痤疮病例中也具有潜在疗效[243]。阿维 A 酯通过抑制表皮生长和分化发挥作用，这可能有助于控制囊肿形成并减轻炎症[244]。尽管全身性维甲酸类药物存在高甘油三酯血症和肝毒性的潜在副作用，但通过密切监测和调整剂量可以将这些风险降至最低。还需要进一步研究以确定最佳剂量和患者选择标准。表 3.痤疮的全身治疗。治疗实例作用机制迹象常见副作用引用口服抗生素（例如四环素、多西环素）抗菌，减少炎症中度至重度痤疮胃肠道不适、光敏性[135,144,184,185,186,187,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206]激素疗法（例如口服避孕药、螺内酯）调节荷尔蒙失衡，减少皮脂分泌受荷尔蒙影响的痤疮，成年女性情绪变化、乳房胀痛、血栓形成风险[135,146,207,208,209,210,211,214,215,217,218]异维A酸减少皮脂腺大小和皮脂分泌，抗炎严重的疤痕、痤疮或痤疮对其他治疗没有反应干燥、致畸、肝酶升高[68,135,184,204,220,221,222,223,224,225,226,227,228,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242]3.3. 程序性疗法尽管规模有限，但新出现的研究表明，诸如激光和光疗设备、化学换肤以及皮损内类固醇注射等手段为缓解痤疮症状和减少疤痕提供了可行的选择[135,245,246]（表4）。用于痤疮疤痕的剥脱性和非剥脱性激光技术的应用分别提供了显著的皮肤重塑或胶原蛋白刺激的选择，且恢复期较短，这表明需要采取量身定制的方法来优化患者疗效并减少不良反应[247]。光动力疗法（PDT）因其强大的证据支持而脱颖而出，其中包括一项涵盖701名参与者的13项随机临床试验的荟萃分析，表明其能将炎症性皮损数量平均减少15.97%[246]。PDT独特地结合了光能和光敏剂，通常是氨基乙酰丙酸或甲基氨基乙酰丙酸，以靶向毛囊皮脂腺单位和痤疮丙酸杆菌，利用该细菌天然产生的光敏卟啉[246,248,249]。PDT被认为比强脉冲光（IPL）具有更持久的治疗效果[250,251]。利用红光和蓝光光谱的发光二极管（LED）已被证明对治疗炎性痤疮有效[252,253,254,255]。强脉冲光（IPL）通过杀灭痤疮丙酸杆菌、缩小皮脂腺的大小和数量以及调节诸如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）等炎症标志物来治疗炎性痤疮[250,254,256,257,258]。脉冲染料激光（PDL）疗法除了在治疗炎性痤疮方面发挥作用外，与强脉冲光相比，其疗效更持久[250,251]。采用1450纳米二极管激光并配备动态冷却装置，通过多种给药方式治疗炎性痤疮和减少皮脂过度分泌已取得了一定成效[259,260,261]。采用堆叠脉冲给药似乎效果稍好，但肤色较深（Fitzpatrick IV-VI型）的人群应谨慎使用，因为其出现色素沉着过度的风险更高[259]。另一种方法是采用双模式治疗方案，即低能量密度针对炎性皮损，同时采用微脉冲移动模式覆盖整个面部，这种方法比传统的高能量密度点阵治疗更有效。这种方法不仅痛苦较小，而且引发色素沉着过度的风险也更低[260]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 AviClearTM（1726 纳米激光）通过有针对性地作用于皮脂腺，为治疗轻度至重度痤疮提供了一种新方法，据制造商报告，治疗后效果持久[262,263]。同样，FDA 还批准了 1726 纳米 Accure 激光系统和 TheraClear®，这是一种真空与宽谱光技术的结合，进一步丰富了对抗痤疮的手段[263]。FDA 最近批准的用于治疗痤疮的金纳米颗粒通过有针对性地光热分解皮脂腺毛囊，带来了令人鼓舞的结果[264,265,266]。将这些纳米颗粒与二极管激光脉冲结合，每周进行三次治疗，显著改善了炎症性痤疮[267]，而采用类似方案的光气动装置则有效治疗了混合性痤疮[268]。一项研究还表明，金盐金诺芬能够抑制小鼠的 NLRP3 炎性小体，提示其具有抗痤疮作用[269]。化学换肤，从浅层到中层，包括果酸、水杨酸、壬二酸、丙酮酸、扁桃酸、植酸和杰士纳溶液等成分，已被仔细研究其在治疗痤疮、炎症后色素沉着（PIH）和疤痕方面的有效性。尽管有多种选择，但结合荟萃分析和多项半脸对照研究的有力分析尚未明确这些疗法中的任何一种具有明显优势[270,271]。浅层换肤，尤其是使用果酸或水杨酸的换肤，因其在处理粉刺性痤疮方面的有效性而受到关注。要获得持续的效果，需要进行一系列治疗。一项比较这两种酸的试验显示，在 12 周内，它们在减少皮损方面的效果相当，而水杨酸治疗停止后，改善效果的持续时间可延长至 8 周[271]。然而，化学换肤可能会导致诸如红斑、色素沉着异常和感染风险增加等副作用。这凸显了制定个性化治疗方案的必要性，需考虑患者的皮肤敏感度、愈合能力、近期治疗情况以及整体健康状况等因素。对于肤色较深（Fitzpatrick 皮肤分型 IV 型及以上）的患者以及口服维甲酸的患者，尤其需要谨慎，因为其出现色素沉着异常的风险更高[126]。对于这些患者，通常不建议使用中深度换肤，以避免不良色素沉着结果[263]。非剥脱性点阵射频微针（FRFM）以及与异维 A 酸联合使用在治疗活动性痤疮和减少疤痕方面效果显著，微针的辅助使用有助于增强外用药物（维 A 酸和水杨酸）的吸收，并改善疤痕[272,273,274,275]。异维 A 酸与其他能量设备（如脉冲染料激光和剥脱性点阵激光）联合使用也被证明对控制活动性炎症性痤疮有效[276]。皮损内类固醇注射对于大的炎症性皮损和瘢痕疙瘩是一种有效的治疗方法，但需谨慎使用，因为可能会导致局部萎缩[277]。表 4.痤疮的物理疗法和激光疗法。治疗类型作用机制迹象常见副作用引用光动力疗法激活光敏剂，杀死细菌并减少皮脂分泌严重痤疮，痤疮对其他治疗有抵抗力发红、肿胀、皮肤对阳光敏感[246,248,249,250,251]蓝光疗法使用蓝光杀死痤疮丙酸杆菌，而不会损伤皮肤轻度至中度痤疮暂时性发红和干燥[252,253,254,255]化学换肤导致皮肤表层剥落，有助于清除毛孔中的碎屑轻度至重度痤疮，取决于果皮的强度发红、脱皮、潜在的疤痕[126,263,270,271]病灶内类固醇注射抗炎作用和减少皮脂分泌中度至重度痤疮局部萎缩[277]3.4. 饮食调整饮食对痤疮的影响一直是人们关注和研究的热点。近期的研究开始揭示某些饮食模式如何影响痤疮的发展，这促使饮食调整成为痤疮治疗方案中的辅助策略（表 5）。先前的研究表明，乳制品和高升糖指数碳水化合物的饮食会增强胰岛素/胰岛素样生长因子 1（IGF-1）信号传导，并降低胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）水平[278,279]。IGFBP-3 与维甲酸 X 受体-α 结合，促进细胞生长并防止细胞死亡[280,281]。同时，IGF-1 会减少细胞核内 FoxO1 的存在，从而激活 mTORC1。mTORC1 的激活会导致角质形成细胞和皮脂腺细胞增殖以及脂质生成增加，从而促进痤疮的发展[282]。此外，具有抗炎特性的脂联素与血糖负荷和乳制品摄入量呈负相关，这表明高血糖指数的饮食会降低脂联素水平，从而加重痤疮的严重程度[56]。研究表明，痤疮患者血清脂联素水平低于健康对照组，这表明饮食管理有可能调节炎症和痤疮的严重程度[32]。饮食模式显著影响肠道菌群多样性以及有益菌和有害菌之间的平衡，西方饮食已被证明会降低微生物多样性，并使细菌种群向可能加剧痤疮的方向倾斜。研究显示，痤疮患者肠道菌群具有独特特征，表现为放线菌减少、变形菌增加，以及厚壁菌门向拟杆菌门的转变——这种肠道菌群类型通常与西方饮食相关[80,283]。这种富含乳制品、精制碳水化合物和饱和脂肪的饮食不仅会改变肠道菌群，还会引发有利于痤疮形成的代谢变化[283]。相反，采用低加工食品、高蔬菜、水果和欧米伽-3脂肪酸的饮食，可以通过促进更健康的肠道菌群和减轻炎症来缓解痤疮[284,285]。痤疮患者体内抗氧化剂（如维生素 E、维生素 A 以及硒依赖性酶）的水平往往较低，这会导致与痤疮相关的炎症[286]。膳食纤维的摄入以及植物性抗氧化剂（如绿茶中的儿茶素和红葡萄中的植保素）已被证明能改善痤疮，可能通过减少皮脂分泌和抑制有害细菌来286]。高纤维饮食能有益地改变肠道菌群，提高胰岛素敏感性，降低高胰岛素血症，从而通过降低与皮脂分泌增加和角质形成细胞增殖有关的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，有可能减轻痤疮[4,82,287]。维生素 D 缺乏在痤疮患者中更为常见，这表明维生素 D 水平与痤疮之间可能存在关联[288,289]。虽然一些研究表明维生素 D 能够影响皮脂腺细胞中炎症生物标志物的表达，提示其在痤疮管理中可能具有有益作用，但其他研究却未发现维生素 D 水平与痤疮发生之间存在显著关联[290,291,292]。此外，补充维生素 D 被观察到能积极改变肠道微生物群，这可能会影响皮肤健康[293]。锌对痤疮丙酸杆菌具有抗菌作用，并能减轻炎症[286]。痤疮患者通常锌含量较低，这与痤疮的严重程度和类型相关[294]。孕妇也可以使用锌[69,295]。然而，过量摄入碘可能会加重痤疮，这表明为了达到最佳的皮肤健康，需要平衡微量营养素的摄入[286]。生物素是一种重要的水溶性维生素。异维 A 酸治疗痤疮可能会导致生物素缺乏，这主要是由于其对肝功能的毒性作用降低了生物素酶的活性[296]。这种缺乏可能会导致黏膜皮肤和头发相关的不良反应[296]。一项研究表明，在使用异维 A 酸的同时补充生物素（每天 10 毫克）可以减轻这些不良反应[297]。该研究发现，生物素不仅有助于降低休止期（静止期）头发的比例，同时增加生长期（生长阶段）头发的比例，还有助于保持皮肤的水分[297]。这些发现表明，每天补充 10 毫克的生物素可能是减轻异维 A 酸治疗痤疮相关黏膜皮肤不良反应的有效策略，对于接受异维 A 酸治疗痤疮的患者来说，这是一项有价值的饮食调整措施。 表 5.痤疮的膳食补充剂。补充示例作用机制迹象常见副作用引用Omega-3 脂肪酸抗炎，调节皮脂分泌各种痤疮类型回味腥腥味，肠胃不适[284,285]維生素D调节免疫系统，可减少皮肤炎症各种痤疮类型罕见的、可能升高的钙水平[288,289,290,291,292,293]锌减少炎症和细菌生长并调节免疫系统各种痤疮类型恶心、金属味[69,286,294,295]4. 新兴疗法目前针对痤疮治疗的研究探索了多个方面，包括皮脂腺活动、炎症、微生物群落，甚至饮食等全身性影响因素，揭示了一些有前景的候选疗法，每种疗法都针对痤疮多因素性质的不同方面（表 6）。透明质酸（HA）是细胞外基质中的一种主要糖胺聚糖，在皮肤细胞功能中发挥着重要作用。透明质酸结合受体 CD44 在人类皮肤皮脂腺中表达。透明质酸能够以剂量依赖的方式下调脂质合成，并显著减少皮脂分泌，这使其成为一种潜在的痤疮治疗药物[298]。大麻二酚（CBD）正在研究其与皮肤内源性大麻素系统（ECS）相互作用的潜力，该系统在维持皮肤健康和功能方面发挥着关键作用[299]。CBD 的潜力在于其抗炎作用，使其成为治疗炎症性皮肤病的候选药物[300]。具体而言，CBD 具有抑制皮脂分泌的特性，能有效抑制花生四烯酸等化合物以及亚油酸和睾酮组合的生脂作用。它还通过激活瞬时受体电位香草酸 4（TRPV4）离子通道抑制皮脂细胞增殖[301,302,303,304,305]。鉴于这些特性，大麻二酚（CBD）是治疗痤疮的一个很有前景的候选药物。在严重痤疮病例中，生物疗法已通过小规模研究进行了探索。针对肿瘤坏死因子α（TNF-α）的药物，如阿达木单抗和依那西普，在治疗包括聚合性痤疮和暴发性痤疮在内的严重痤疮方面显示出希望[306,307]。同样，抑制白细胞介素 17（IL-17）和白细胞介素 23（IL-23）的药物，即司库奇尤单抗和瑞萨尼珠单抗，分别在治疗顽固性 SAPHO 综合征方面有效[308,309]，这突显了 IL-17/Th17 通路在痤疮病理中的作用[85]。然而，最近的一项临床试验表明，与司库奇尤单抗相比，具有独特靶点的 IL-17A 抑制剂 CJM112 在减少炎症性痤疮方面并未优于安慰剂[310]。此外，一项评估抗 IL-1β 抑制剂吉沃珠单抗（XOMA 052）疗效的随机对照试验（RCT）已开展，但结果尚未公布[106]。肠道微生物组在调节全身性炎症方面的作用日益受到重视，并对多种疾病产生影响。佩茨奥尔德等人的一项研究并未采用粪便微生物组移植，而是将健康的皮肤微生物组成分移植到易患痤疮的人群中。该方法表明，受体的皮肤微生物组在一周内开始表现出与供体相似的特征，这表明局部微生物组移植在皮肤病治疗中具有潜在的应用价值[311]。尽管这项研究为通过改变皮肤微生物组来治疗痤疮开辟了新途径，但它主要关注微生物组的动态变化和植入情况，而未直接评估痤疮症状的临床改善情况。基于这些见解，有理论认为，通过局部使用益生菌来增强皮肤的自然微生物群，可以防止有害的痤疮丙酸杆菌菌株占据主导地位[312]。这种做法被认为通过促进有益细菌产生抗菌物质、减少促炎细胞因子以及直接抑制痤疮丙酸杆菌的生长来发挥作用[312,313,314,315,316]。研究也证实了这一点，有研究表明，含有粪肠球菌 SL-5 产生的肠球菌素的乳液可改善炎症性痤疮症状[317]，而植物乳杆菌能有效缩小痤疮病灶的大小并减轻红肿[318]。口服益生菌已被发现能提高痤疮患者体内抗炎性白细胞介素 - 10 的水平[319]。一项研究强调了单独使用口服益生菌、口服米诺环素以及作为联合疗法一部分时的疗效，所有情况下痤疮皮损均有显著减少[320]。此外，食用富含乳铁蛋白的发酵乳已被证明能减少痤疮皮损[321]，一项随机对照试验（RCT）表明，一种结合多种益生菌菌株和植物提取物的共生补充剂能显著改善痤疮皮损并降低痤疮丙酸杆菌水平[322]。在一项开创性的双盲试点研究中，对 20 名患有痤疮的成年人进行了为期三个月的双歧杆菌 GG 补充剂与安慰剂的对比，结果发现补充剂组有显著改善[323]。对这些参与者皮肤活检的分析显示，IGF - 1 水平降低，FoxO1 基因表达增加，这表明对与痤疮相关的标志物有积极的调节作用。这些结果表明，益生菌在痤疮管理方面具有良好的前景，是一种有益且耐受性良好的选择，值得进一步研究以证实这些初步发现。针对痤疮丙酸杆菌及其毒力因子（如 CAMP 因子 2）的疫苗在小鼠研究中显示出减少痤疮引发炎症的潜力[324]。然而，目前尚无临床证据表明痤疮丙酸杆菌疫苗对人类有效。噬菌体，即感染细菌的病毒，为针对引发痤疮的细菌提供了创新的途径。早期研究表明，它们在减少痤疮丙酸杆菌及其相关炎症方面具有潜力，但需要临床研究来证实其治疗效果[325,326]。设计的抗菌肽（dAMPs）代表了一类新型治疗药物，具有直接的抗菌活性和免疫调节作用[327,328,329,330]。它们在临床前模型中对耐药性痤疮丙酸杆菌菌株的有效性突显了其作为未来痤疮治疗方式的潜力[331]。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂因其抗炎特性在治疗痤疮方面显示出前景。通过抑制磷酸二酯酶（PDE），这些化合物能提高环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而减轻炎症。阿普米司特是一种 PDE-4 抑制剂，已证明在减少痤疮炎症性皮损方面有效，这表明 PDE 抑制剂在痤疮治疗中具有潜在作用[332,333]。鉴于 Akt/mTOR 信号网络在痤疮发病机制中的公认作用，人们越来越关注开发针对 mTORC1 和 FoxO1 依赖性信号通路的新型治疗药物，以抑制 mTORC1/SREBP1 介导的皮脂生成，这在痤疮病理中起着重要作用[334]。异维 A 酸是目前最常用的药物之一，它是一种强效的皮脂抑制剂，通过增加 FoxO1 的核表达，进而抑制 mTORC1，导致皮脂腺细胞凋亡[335]。除了传统药物外，天然膳食多酚成分如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和白藜芦醇也是有效的 mTORC1 抑制剂，能有效减少皮脂腺脂质生成，并改善痤疮的临床表现[335]。一项初步研究显示，局部使用含白藜芦醇凝胶可显著改善痤疮症状[336]。表 6.痤疮治疗的新兴疗法。治疗类型作用机制结果引用透明质酸作为细胞外基质的主要成分，通过与细胞受体的相互作用以剂量依赖性方式下调脂质合成。显著减少皮脂分泌，改善皮肤水合作用并减少油性皮肤的外观。[298]大麻二酚与皮肤的内源性大麻素系统相互作用，有助于维持皮肤健康和功能，同时发挥抗炎和皮脂抑制特性。减少炎症并使皮脂分泌正常化，从而减少痤疮的爆发。[299,300,301,302,303,304,305]生物治疗（例如，TNF-α抑制剂，如阿达木单抗;IL-17 和 IL-23 抑制剂，如苏金单抗）通过靶向和抑制参与炎症的特定细胞因子来调节免疫反应。减少炎症和痤疮症状的严重程度，改善整体皮肤状况。[85,306,307,308,309,310]肠道微生物组（微生物移植）将健康的微生物组从供体转移到易长痤疮的接受者，培养类似于没有痤疮的个体的微生物环境。受体的皮肤微生物组采用有利于预防痤疮、减少病变形成的特性。[311]外用益生菌促进有益细菌产生抗菌物质，并与皮肤上的病原微生物竞争。降低促炎细胞因子水平和痤疮严重程度，促进更健康的皮肤屏障。[312,313,314,315,316,317,318]口服益生菌通过增加 IL-10 等抗炎细胞因子的水平来增强全身免疫功能并调节局部炎症反应。证明痤疮病变减少，皮肤透明度整体改善。[319,320,321,322,323]疫苗靶向痤疮丙酸杆菌及其毒力因子，如 CAMP 因子 2，以减少微生物诱导的炎症。导致痤疮相关炎症和病变计数显著减少。[324]噬菌体特异性靶向并杀死痤疮丙酸杆菌，从而直接减少细菌负荷和相关炎症。早期研究表明，痤疮的严重程度可能会降低并改善皮肤状况。[325,326]设计的抗菌肽 （dAMP）针对痤疮丙酸杆菌的耐药菌株提供有针对性的抗菌活性，同时还能调节免疫反应。通过有效的细菌控制和减少炎症来减少痤疮的爆发和严重程度。[327,328,329,330,331]磷酸二酯酶 （PDE） 抑制剂增加环磷酸腺苷 （cAMP） 的水平，从而减少皮肤中的炎症反应。显示出有希望的减少炎症性痤疮病变，有助于更清晰的皮肤。[332,333]5. 不同严重程度痤疮的最佳治疗策略5.1. 痤疮严重程度分级通过标准化的分级和分类系统准确评估痤疮的严重程度对于指导治疗策略和评估治疗效果至关重要[337]。在美国，由于其简单性和与患者自我评估的已证实相关性，研究者整体评估（IGA）是应用最广泛的系统[338,339]。在评估痤疮严重程度时，由美国食品药品监督管理局（FDA）认可的 IGA 量表是一个关键工具，它将痤疮分为五个不同的等级。0 级代表皮肤清晰，没有炎症性或非炎症性皮损。1 级称为“几乎清晰”，表现为偶见非炎症性皮损，且炎症性皮损不超过 1 个小丘疹或脓疱。2 级，即“轻度”，包括一些非炎症性皮损和少量炎症性皮损，如丘疹和脓疱，但不包括结节性皮损。进展到 3 级，即“中度”，皮肤出现较多非炎症性皮损和一些炎症性皮损，且炎症性皮损中不超过 1 个小结节。最严重的 4 级被归类为“重度”，存在大量非炎症性和炎症性皮损，包括少数结节性皮损。因此，痤疮的发展进程及其严重程度的不断加重，可通过这一标准化量表进行概括和临床评估[337,339,340]。5.2. 针对每种类型的最有效治疗组合5.2.1. 轻度至中度痤疮对于轻度至中度痤疮的治疗，过氧化苯甲酰与外用维甲酸类药物的联合使用效果显著，能够解决诸如角质化异常和微生物定植等关键病理生理因素，同时减少皮脂分泌[3,103,104,105,106,107,108,109,111,112,113,114,115,116,120,122,123,124,125,126,130,131,132,133,134,135,136,138,146,177,178,179,180,181,182,183]。建议使用克林霉素外用制剂与过氧化苯甲酰联合治疗，利用克林霉素的抗菌特性以及过氧化苯甲酰降低耐药性的效果，从而提高治疗效果[126,135,139,140,141,142,143,144]。5.2.2. 中度至重度痤疮对于中度至重度炎症性痤疮，建议采用口服抗生素（如多西环素或米诺环素）联合外用维甲酸类药物和过氧化苯甲酰的治疗方案，以针对更深层次的病理生理机制，有效减少痤疮丙酸杆菌并降低抗生素耐药性[135,144,184,185,186,187,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206]。激素疗法，包括口服避孕药和螺内酯，对于因激素变化而出现痤疮发作的女性特别有效，可解决雄激素在痤疮发病机制中的作用[135,146,207,208,209,210,211,214,215,217,218]。5.2.3. 重度结节性痤疮或难治性痤疮对于重度、顽固性结节性痤疮或对常规治疗无反应的痤疮，建议口服异维 A 酸，因其对皮脂分泌、毛囊角化和微生物群落有显著影响，并具有抗炎作用[135,184,204,220,221,222,223,224,225,226,227,228,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242]。对于重度炎症性痤疮或暴发性痤疮，传统治疗无效时，可使用全身性皮质类固醇或生物制剂如肿瘤坏死因子-α抑制剂，以发挥显著的抗炎作用和缓解症状[85,306,307,308,309,310]。6. 讨论与结论皮肤微生物群与痤疮病理生理学之间的复杂关系已得到强调，突出了微生物多样性和特定细菌种类（如痤疮丙酸杆菌和凝固酶阴性葡萄球菌）在这一皮肤病中的关键作用。这些微生物并非只是存在，它们通过多种机制积极促进痤疮的发展和恶化，包括影响皮脂分泌和引发炎症反应。痤疮丙酸杆菌这一与痤疮有历史关联的关键细菌的作用已被详细研究。这种细菌在皮脂腺提供的油性环境中茁壮成长，并可通过激活免疫系统引发炎症。其参与程度不仅因人而异，而且其菌株特异性行为也有所不同，有的会引发炎症，有的则能预防炎症。近期研究表明，特定菌株的痤疮丙酸杆菌更常与健康皮肤相关，而其他菌株则与慢性痤疮有关，这表明针对微生物的治疗具有潜在可能。益生菌和噬菌体代表了有前景的治疗途径。益生菌有助于恢复健康的微生物群平衡，通过与有害细菌竞争以及减轻炎症，有可能降低痤疮的严重程度。噬菌体是感染细菌的病毒，为减少痤疮丙酸杆菌的数量而不影响更广泛的微生物群提供了一种新方法。这种精准性能够防止传统痤疮治疗方法中日益严重的抗生素耐药性问题。饮食和污染等环境因素对痤疮的影响也有所讨论。高血糖指数的饮食和增加的乳制品摄入量与皮脂分泌增多以及痤疮症状加重有关。污染物会改变皮肤屏障和微生物群，进一步加剧甚至引发痤疮爆发。这些因素突显了在痤疮的发展和管理中考虑外部影响的重要性。痤疮的遗传成分表明，遗传倾向会影响个体对外部诱因的反应以及治疗效果。基因与环境之间的相互作用，包括它们如何调节皮肤的免疫反应和微生物群落，对于理解个体痤疮病例以及据此定制治疗方案至关重要。总之，本文的这一部分倡导一种全面的痤疮治疗方法，这种方法不仅包括局部和全身治疗，还考虑患者的日常生活方式、环境暴露和微生物相互作用。它呼吁继续研究肠道 - 皮肤轴及其对痤疮的影响，表明未来的治疗方法可以从整合饮食和生活方式的调整中获益，以支持整体皮肤健康并减轻痤疮的严重程度。最终目标是朝着更个性化、更有效和更可持续的痤疮管理策略迈进，这些策略旨在解决痤疮的根本原因，而不仅仅是其症状。参考文献（略）。欢迎指正错误和交流。若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读!✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。下图中二维码，可以扫码购买。、前期文章，有兴趣可以参阅（链接）。子宫内膜异位症与多囊卵巢综合征表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征（EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍，或误诊PCOS）表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征，EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍以下连载：多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】，本部目录应对多囊卵巢综合征挑战-多囊卵巢综合征进展及若光观点第一部分【（一）至（五）】一、总论（目录）——PCOS临床与病理生理相关重要问题的提出与现实诊疗中的困境（一）众多符合PCOS诊断的人群中，不可治愈论似乎不普遍，行不通。（二）另一方面，少数PCOS病例表现为难以建立自然排卵节律，这类人群占比不高，但十分顽固，符合不可治愈论。（三）在一些顽固的，甚至经典的表现为PCOS病例，诊断上完全符合，但在鉴别诊断时发现这些人存在遗传学病因。（3.1）多囊卵巢综合征（PCOS）的病因、遗传学和免疫学（3.1.1）POCS诊断标准（3.1.2）PCOS发展与腹部肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症、炎症和氧化应激相关（3.1.2）多囊卵巢综合征相关的不同靶基因（3.1.3）多囊卵巢综合征病因的相关因素（3.1.4）多囊卵巢综合征的病理生理机制，描述下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺皮质的缺陷、氧化应激增加和促炎细胞因子（3.1.5）胰岛素抵抗、AGEs（晚期糖基化终产物）、炎症和氧化应激之间的相互关系（3.1.6）不同基因在多囊卵巢综合征的发展中具有特定作用（3.1.7）炎性细胞因子及受体通过NF-κB介导PCOS颗粒细胞内产生炎症级联反应（四）高雄论，长期以来，PCOS病理生理认知与临床表型的重要支点之一就是高雄激素状态或血症，在女性中高雄激素水平是诊断和解释PCOS临床表型的重要基础。（五）痤疮的真正病因机制（5.1）痤疮发生的相关机制讲展（5.1.1）痤疮：体重指数增加和胰岛素抵抗的危险指标（5.1.2）高牛奶消费/高血糖负荷（GL）与痤疮以及体重指数（BMI）增加之间的关系（5.1.3）高血糖负荷和增加的高牛奶/乳制品蛋白质消耗（5.1.4）人类文明向慢性疾病迈进时mTORC1信号增加的风险指标（5.1.5）胰岛素抵抗和饮食在痤疮中的作用（5.1.6）饮食因素会增加肝脏合成的IGF1水平（5.1.7）IGF-1与雄激素和痤疮（5.1.8）血糖生成指数GI与升糖负荷GL（5.1.9）259种食物血糖生成指数数据（5.1.10）FGFR2b激活导致脂肪生成和粉刺形成增加（5.1.11）通过mTORC1打开/关闭痤疮（5.1.12）青春期前痤疮：回顾性研究Prepubertal acne: A retrospective study （5.1.13）乳糖酶持续性、牛奶摄入量和成人痤疮：一项20416名丹麦成年人的孟德尔随机研究（5.1.13.1） 牛奶诱导的生长因子信号（5.1.13.1.1）生长激素和胰岛素样生长因子-1（5.1.13.1.2）胰岛素（5.1.14）将饮食与痤疮代谢组学、炎症和粉刺形成联系起来的最新进展（5.1.15）持续乳信号在mTORC1-和乳-中的致病作用MicroRNA驱动的2型糖尿病（5.1.16）摄入牛奶是潜在糖尿病介质（5.1.17）文明的疾病癌症、糖尿病、肥胖和痤疮——牛奶、IGF-1和mTORC1的影响（5.1.18）从寻常痤疮的发病机理到抗痘剂（5.1.18.1）寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程（5.1.19）寻常痤疮角质形成细胞的主要病理过程（5.1.20）寻常痤疮的炎症机制（5.1.21）抗痤疮剂（5.1.22）人类牛奶消费与多种健康结果——系统综述和荟萃分析的总括性综述（第二部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（六）至（八）】第二部分（目录）本文（35308字）（六）类固醇激素与代谢，炎症、免疫，生理作用及病理生理差异（6.1）肾上腺皮质产生（6.2）压力应激反应中糖皮质激素大量分泌的意义（6.3）皮质醇在人体内的作用（6.4）肾上腺疲乏症状（6.5）皮质醇升高的长期后果（6.6）皮质醇升高神经递质影响（6.7）与皮质醇水平异常相关的疾病（6.8）肾上腺皮质增生相关高雄，临床应具备鉴别于PCOS的能力（6.9）肾上腺雄激素生成通路（6.10）肾上腺产生雄激素后门通路（肾上腺及性腺大量雄激素产生后门通路）：（6.11）两性性别决定与性分化，内外性器官形成（6.12）肾上腺皮质增生（CAH），肾上腺外（芳香化酶缺乏、雄激素性肿瘤或化学环境及药物）影响性发育与DSD（性发育异常或差异）（6.12.1）46，XX个体的生殖器男性化（6.12.2）XX患者中与肾上腺功能障碍相关的DSD的不同特征。（6.13）XY患者中与肾上腺功能障碍相关的DSD的不同特征（6.14）其他导致高雄的遗传学病因（6.15）孕、雄、雌激素的代谢，免疫，凝血等多方面复要效应机制（6.15.1）孕激素作用（6.15.2）雄激素作用（6.15.3）低雄综合征，概念的提出（6.15.4）雌激素效应（6.15.5）高雌综合征，概念的提出。（6.15.6）孕激素合成转化——LDL相关性（6.15.7）PCOS与EMS导致高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展的差异（七）若光首次提出：失黄素化现象的提出，若光长期观察认知与现实流行存在诸多不同（7.1）失黄素化卵泡囊肿——雌激素突破性出血，或黄体期严重缩短出血，或无黄体及孕激素转化提前出血或月经（7.1.1）失黄素化表型证据链（7.12）色素斑形成机制（7.2）月经期高水平雌激素现象，黄素化或失黄素化囊肿（7.3）避孕药服用1个月或十几天发现早孕现象，（7.4）降调注射后3周发现早孕现象，点火效应，（7.4）药流失败后的出生正常婴儿（7.5）服用地诺孕素2个月时发现早孕（7.6）黄体功能及黄体维持中孕、雄，雌激素的作用（7.7）早孕中孕、雄、雌，HCG激素的作用（八）客观认知PCOS，客观审视高雄论，低雌，及持续低雌，雄高雌低，及持续状态，病理；持续无排卵状态而非排卵稀发状态，转归，中医药优势（8.1）客观认知PCOS，重新审视高雄论（8.2）不容否认，高雄激素血症是PCOS病理生理重要一环。（8.3）PCOS血清类固醇信号提示参与过量雄激素生物合成的新途径（8.3.1）PCOS的临床表现（8.3.2）雄激素合成与转化通路中相关激素水平检测（8.3.3）雄激素合成与转化通路（8.3.4）PCOS雄激素产生的几个通路（8.4）高雄带来的主要问题之一是脱发，（8.4.1）脱发视觉量表：一个快速的工具来评估女性脱发（8.4.1.1）健康女性脱毛量表（8.4.2）在临床中常见到因为维生素和矿物质在脱发中产生作用（8..4.3）雄激素源性脱发的药物治疗（8.5）产前高雄与低雄带来子代问题（8.6）产前睾酮暴露干扰胰岛素分泌并促进胰岛素抵抗（8.7）雄激素诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型卵巢线粒体动力学和细胞命运调控（8.8）自噬通过人卵巢和睾丸中脂滴的溶酶体降解调节性类固醇激素的合成（8.9）若光低雌综合征的提出，及持续低雌，雄高雌低，及持续状态，病理（8.9.1）类固醇激素的合成转化受到线粒体和内质网系列酶的调控（8.9.2）胎盘产生孕，雌激素机制（8.9.3）低雌综合征（8.9.3.1）低雌综合征分类（8.9.3.1.1）围绝经期综合征及降调后低维状态（8.9.3.1.2）原发性性腺功能不全或原始性腺发育不良（8.9.3.1.3）王若光提出的低雌综合征（8.10）多囊卵巢综合征患者游离雄激素指数（FAI）与氧化应激和胰岛素抵抗的关系（8.11）多囊卵巢综合征特征与易感基因的关系（8.11.1）PCOS妇女的基本特征（8.11.2）PCOS等位基因频率和基因型分析（8.11.3）PCOS组游离睾酮水平与基因型的关系（8.11.4）PCOS相关致病候选基因（8.12）持续无排卵状态而非排卵稀发状态，转归，中医药优势（第三部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（九）至（13.9）】（24080字）第三部分（目录）（九）PCOS内分泌特征状态，轴腺靶协调，建议的提出（9.1）轴腺靶激素全面异常；以及高泌乳素水平或血症，及持续状态（9.2）AMH在PCOS中诊断价值不高，变异较大（十）生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化理论的提出（十一）PCOS病理生理复杂化渐进演变态的提出，PCOS病情进展程度或严重程度评估，病理生理与内分泌和代谢病理评估，（十二）避孕药人工周期的益处与担忧（十三）错失的30年——阻止高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展在PCOS临床诊疗实践中的可行性与意义；PCOS的病理生理状态，评估与审慎；PCOS病理生理认知由妇科内分泌核心转向代谢问题为核心，转变意义重大。（13.1）高雄特征与无排卵及PCOS高雄需要鉴别，PCOS高雄的范围需要局限，避免泛化而误诊（13.1.1）11氧雄激素（11-Oxygenated androgens）转化通路及在健康疾病中的意义（13.1.1.1）回到它的归属：11β-羟基雄烯二酮迫使C11氧雄烯在甾体生成中的重新评估（13.1.1.1.1）C19和C21类固醇缩写（13.1.1.1.2）C11-氧C21和C11-氧C19类固醇在C11-氧后门途径和11OHA4途径中的代谢（13.1.1.1.3）11KT和11KDHT的主要代谢清除途径。（13.1.1.1.4）与雄激素过量相关的临床条件下循环C11氧基类固醇（nmol/L）的分析（13.1.1.2）11氧雄性激素在人类健康和疾病中的临床和生化意义（13.1.1.2.1）11氧雄激素生物合成概述（13.1.1.2.2）选定研究中报告的健康女性体内经典雄激素和11氧雄激素的循环浓度（13.1.1.2.3）选定研究中报告的健康男性中经典雄激素和11氧雄激素的循环浓度（13.1.1.2.4）胰岛素抵抗和高雄激素血症之间恶性循环的示意图（13.1.1.3）雄激素的新曙光：11氧C19类固醇的新经验（13.1.1.3.1）肾上腺中C19类固醇的生物合成（13.1.1.3.2）抗去势前列腺癌症的C19类固醇代谢（13.1.1.3.3）21-羟化酶缺乏时的C19类固醇代谢（13.1.1.4）11氧雄激素的临床意义（13.1.1.4.1）肾上腺素雄激素合成（13.1.1.4.2）21-羟化酶缺乏症的肾上腺类固醇生成途径（13.1.1.5）健康和疾病中的11氧雄激素（13.1.1.5.1）肾上腺素雄激素合成（13.1.1.5.2）11氧雄激素的合成、循环和代谢（13.1.1.5.3）关键C19类固醇在人类女性寿命中的分布（13.1.1.5.4）健康个体和雄激素过量者的主要C19类固醇浓度（13.2）必须注意PCOS诊断标准的严重缺陷，鉴别诊断形同虚设。（13.3）肾上腺和性腺雄激素合成转化通路（1.34）肾上腺皮质增生相关表型（13.5）肾上腺皮质增生细胞中的类固醇生成机制（13.6）46，XX先天性肾上腺增生DSD。（13.7）高雄激素血症的鉴别诊断流程（13.8）慢性肾上腺皮质功能减退症（13.9）Cushing 综合征（13.9.1）Cushing综合征病因、机制、分类、病因、表型（13.9.1.1）Cushing综合征病因（13.9.1.2）Cushing综合征遗传和分子机制（13.9.1.3）健康人下丘脑-垂体-肾上腺轴的不同调节与Cushing综合征的各种病因（13.9.1.4）Cushing综合征分类（13.9.1.5）Cushing综合征临床表型（13.9.1.6）Cushing综合征皮质醇分泌紊乱（13.9.1.7）血清/血浆和尿液中的类固醇激素、前体和代谢产物（13.9.1.8）类固醇途径图显示血清和尿液中的类固醇代谢产物（13.9.1.9）血清类固醇图谱在MACS和CS诊断中的研究（13.9.1.10）不同病因的确诊Cushing综合征差异诊断的临床决策流程图（13.9.1.11）ACTH依赖性Cushing综合征患者血清和尿液类固醇代谢产物浓度变化的类固醇途径（13.9.1.12）肾上腺CS和MACS患者血清和尿液类固醇代谢产物浓度的变化（13.9.1.13）Cushing综合征药物汇总（13.9.2）Cushing鉴别于PCOS（13.9.3）Cushing综合征中的雄激素（13.9.4）女性雄激素过量的临床和生化研究（13.9.3.1）雄激素过量患者的临床处理（13.9.5）患和不患多囊卵巢综合征的肥胖妇女Cushing综合征的筛查（13.9.6）人类高皮质醇症（Cushing综合征）诊断和治疗中的陷阱；实验室医学展望（13.9.7）其他引起高雄的情况（13.9.8）黑棘皮征（第四部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.10）至（13.12.7）】第四部分（上目录）（13.10）不仅仅是单纯高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展等代谢异常。进食后血脂异常也是PCOS常见特征。（13.11）胰岛素抵抗的病因和分子景观（13.11.1）空腹、进食和胰岛素抵抗期间代谢的组织特异性调节（13.11.2）胰岛素-AKT信号网络（13.11.3）从胰岛素抵抗到2型糖尿病的进展（13.11.4）胰岛素作用的剂量-反应特征（13.11.5）促进胰岛素抵抗的假定因素（13.11.6）胰岛素抵抗的假定细胞内驱动因素（13.12）胰岛素抵抗的趋势：机制和治疗策略的见解（13.12.1）胰岛素信号与IR（胰岛素抵抗）（13.12.2.1）胰岛素信号传导的直接缺陷（13.12.2.2）近端胰岛素受体信号转导与IR（13.12.2.3）远端下游信号和IR（13.12.3.1）性别差异（13.12.3.2）种族差异（13.12.4）可修改的生活方式因素（13.12.5）IR中的器官间代谢串扰（13.12.5.1）综合生理信号对不同靶组织胰岛素抵抗的影响（13.12.6）代谢介质对IR的贡献（13.12.6.1）脂肪因子失调（Adipokines dysregulation）与IR（13.12.6.2）胰岛素抵抗（IR）中的脂肪酸/脂质代谢（13.12.6.3）二酰甘油和神经酰胺积累（13.12.7）IR（胰岛素抵抗）基因突变（第四部分中A）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.12.8）至（13.14.8）】，目录（13.12.8）IR的表观遗传失调（13.12.8.1）DNA甲基化（13.12.8.2）组蛋白修饰（13.12.9）IR中非编码RNA的调控（13.12.9.1）MiRNAs和IR（13.12.9.2）LncRNAs和IR（13.12.9.3）循环RNA（CircRNA）和IR（13.12.10）肠道微生物群在IR中的作用（13.12.10.1）肠道微生物组分的影响因素（13.12.10.2）肠微生物群失调与IR（13.12.11）人类IR相关疾病（13.12.11.1）代谢（功能障碍）相关脂肪肝【MAFLD, Metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease】和IR非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，Non-alcoholic fatty liver disease）（13.12.11.2）多囊卵巢综合征（PCOS）与IR（13.12.11.3）心血管疾病与胰岛抵抗（IR）（13.12.11.4）阿尔茨海默病与IR（13.12.11.5）慢性肾脏疾病与IR（13.12.11.6）癌症与IR（13.12.12）胰岛抵抗（IR）的诊断和治疗策略（13.12.12.1）胰岛抵抗（IR）诊断方法（13.13）黄荷凤 FSH调节胰岛素泌和糖稳态新机制（13.14.1）肥胖与不孕的关联机制（13.14.2）促肥胖和抗肥胖机制涉及的信号通路（13.14.3）MAPK、PI3K和JAK/STAT信号通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.4）TGF-β和AMPK信号通路在肥胖发病中的作用（13.14.5）Wnt/β-catenin通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.6）GLP-1信号通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.7）黑皮质素通路在肥胖发病中的作用（13.14.8）19世纪末至今，FDA或EMA批准的抗肥胖药物的时间轴（第四部分中B）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.15）至（13.19.4）】，目录（13.15）脂肪生成的生理和病理作用（13.15.1）脂质信号传导介质（13.15.2）脂肪生成概述（13.15.3）脂滴LD（13.15.4）激素和营养刺激后脂肪生成的转录和翻译后调节的信号通路（13.15.5）脂源性转录因子的组织分布和基因敲除小鼠模型（13.15.6）脂肪生成酶的组织特异性敲除小鼠模型（13.15.7）在肥胖中，脂肪和肝脏的脂肪生成受到相反的调节（13.15.8）脂肪生成在非代谢细胞类型中的作用（13.15.9）癌症中的脂肪生成（13.15.10）脂生成因子的化学抑制剂（13.15.11）人类SNP与脂质代谢（13.15.11.1）与血脂谱和体重指数相关的SNPs（13.16）肥胖和怀孕，完美的新陈代谢风暴（13.16.1）根据体重指数和代谢健康进行的表型分类（13.16.2）肥胖时脂肪组织发生的变化（13.16.3）孕前和孕期肥胖的负面影响（13.16.4）根据孕前体重指数确定的孕期总体重增加的建议（13.16.5）从表观遗传学角度看，母亲肥胖对胎盘和胎儿的影响及其对后代成年期的影响（13.17）女性不孕：肥胖起什么作用？（13.17.1）肥胖与不孕的关联机制（13.18）瘦素和低睾酮在肥胖中的作用（13.18.1）瘦素在肥胖中的作用（13.18.2）瘦素与肥胖之间的各种相互作用（13.18.3）低T：肥胖的原因或后果（13.18.4）肥胖中瘦素与T的相互作用（13.18.5）肥胖人群瘦素和T的性别差异（13.18.6）肥胖人群中高瘦素和低T水平的临床后果（13.18.7）治疗肥胖的新策略：瘦素和T疗法的使用（13.18.8）瘦素和低睾酮在肥胖中的作用结论（13.19）Cell press Trendsin Molecular Medicine瘦素与男性生育力：揭示分子途径、受体功能和治疗潜力（13.19.1）瘦素的结构（13.19.2）瘦素受体（13.19.3）瘦素与免疫（13.19.4）瘦素对生育的影响（第四部分中C）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.20）至（13.25.7.3）】，目录（13.20）多囊卵巢综合征女性非酒精性脂肪肝与高雄激素血症相关（13.20.1）多囊卵巢综合征研究对象的基本特征（13.20.2）多囊卵巢综合征、高雄激素血症和非酒精性脂肪肝风险（13.20.2.1）多囊卵巢综合征高雄激素血症与NAFLD风险（13.20.2.2）LFS评估的多囊卵巢综合征女性非酒精性肝病风险的亚组分析（13.21）代谢综合征的器官间串扰（13.21.1）肝分泌因子（13.21.2）脂肪分泌因子（13.21.3）免疫系统在血管代谢健康中的作用（13.21.4）肌肉分泌因子（13.21.5）肠道和内分泌分泌因子（13.21.6）分泌因子与血管（13.21.7）代谢中的外泌体（13.22）代谢作为免疫的导向力量（13.22.1）不同的氧化代谢特征不同地支持经典激活和替代激活（13.22.2）旁分泌代谢耦合调节巨噬细胞和实质细胞之间相互作用（13.22）巨噬细胞在脂肪组织稳态和代谢性炎症中的作用（13.22.1）AT中的|巨噬细胞表型（13.22.2）ATMs的适应性和非适应性功能（13.22.3）从肥胖相关的AT炎症到系统性炎症（13.24）减肥后体重恢复的机制-脂肪组织的作用（13.24.1）肥胖成年人减肥后体重反弹的预测因子（13.24.2）减重和复重不同阶段脂肪细胞直径分布（13.24.3）减重诱导的脂肪细胞应激消退的|模型（13.24.4）作为机械应力中心的黏着斑结构（13.24.5）以脂肪组织功能为目标的预防体重反弹策略增加体力活动（13.24.6）减重引起的脂肪组织变化在体重反弹中作用的工作模型（13.25）单细胞分辨率下的脂肪组织（13.25.1）脂肪组织的短期代谢可塑性（13.25.2）脂肪组织的长期细胞和成分可塑性（13.25.2.1）脂肪组织的“褐变”和“白色化”（13.25.2.2）妊娠和哺乳期脂肪组织向乳腺的转变（13.25.2.3）肥胖相关的脂肪组织质量变化（13.25.3）人类疾病中的脂肪组织功能障碍（13.25.4）研究脂肪结构和功能的经典方法（13.25.4.1）研究脂肪组织的经典技术（13.25.4.2）单细胞技术：解决脂肪组织功能和异质性的有希望的途径（13.25.5）脂肪细胞异质性（13.25.5.1）白色脂肪组织中的脂肪细胞亚群（13.25.5.2）白色脂肪细胞异质性（13.25.6）间充质干细胞的异质性（13.25.6.1）前体脂肪细胞和纤维成脂祖细胞（13.25.7）免疫细胞异质性（13.25.7.1）肥胖相关的ATMs（13.25.7.1.1）脂肪组织的髓系细胞组成（13.25.7.1.2）脂肪组织中的巨噬细胞亚群（13.25.7.2）脂肪组织中的其他髓样细胞亚群（13.25.7.3）单细胞组学分析的关键见解（13.26）新出现的糖尿病治疗方案近期趋势、挑战和未来方向（13.26.1）糖尿病相关疾病的诊断标准（13.26.2）在中国大陆生活的成年人的一般特征（13.26.3）中国大陆成年人糖尿病、糖尿病前期和危险因素的年龄和性别标准化患病率（13.26.4）研究参与者中根据美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病的患病率、知晓率、治疗和控制率（13.26.5）生活在中国大陆的成年人对糖尿病及其危险因素的认识、治疗和控制的年龄和性别标准化（13.26.6）糖尿病的意识、治疗和控制（13.26.7）糖尿病患病率的年龄和年龄差异（13.26.8）超重和肥胖（13.26.9）遗传背景和地理（13.26.10）城乡差距（13.26.11）该研究的优势（13.26.12）研究的局限性（13.26.13）结论和政策影响（13.27）美国中年妇女的时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.1）时型与不健康生活方式因素之间的横截面关联（13.27.2）时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.3）时型与糖尿病风险之间的关系（13.28）进餐时间、进食次数和夜间禁食时间与2型糖尿病发病率的关系（13.28.1）进餐时间和进食次数与2型糖尿病发病率的关系（13.28.2）昼夜营养行为与2型糖尿病风险之间的线性关系（13.28.3）夜间禁食持续时间与2型糖尿病发病率之间的关系（13.29）糖尿病管理中的新兴治疗选择：最新趋势、挑战和未来方向（13.29.1）糖尿病管理的最新进展（13.29.2）部分洲和部分国家的糖尿病患病率（13.29.3）糖尿病管理的最新进展（13.29.4）营养疗法在糖尿病治疗中的应用综述（13.29.5）基于纳米技术的糖尿病管理技术（13.29.6）新型降糖药物的临床现状（13.29.7）肽在糖尿病中的作用（13.29.8）糖尿病治疗相关结论、挑战和未来方向（第四部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.26）至（13.29.8）】，本部分目录（13.26）新出现的糖尿病治疗方案近期趋势、挑战和未来方向（13.26.1）糖尿病相关疾病的诊断标准（13.26.2）在中国大陆生活的成年人的一般特征（13.26.3）中国大陆成年人糖尿病、糖尿病前期和危险因素的年龄和性别标准化患病率（13.26.4）研究参与者中根据美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病的患病率、知晓率、治疗和控制率（13.26.5）生活在中国大陆的成年人对糖尿病及其危险因素的认识、治疗和控制的年龄和性别标准化（13.26.6）糖尿病的意识、治疗和控制（13.26.7）糖尿病患病率的年龄和年龄差异（13.26.8）超重和肥胖（13.26.9）遗传背景和地理（13.26.10）城乡差距（13.26.11）该研究的优势（13.26.12）研究的局限性（13.26.13）结论和政策影响（13.27）美国中年妇女的时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.1）时型与不健康生活方式因素之间的横截面关联（13.27.2）时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.3）时型与糖尿病风险之间的关系（13.28）进餐时间、进食次数和夜间禁食时间与2型糖尿病发病率的关系（13.28.1）进餐时间和进食次数与2型糖尿病发病率的关系（13.28.2）昼夜营养行为与2型糖尿病风险之间的线性关系（13.28.3）夜间禁食持续时间与2型糖尿病发病率之间的关系（13.29）糖尿病管理中的新兴治疗选择：最新趋势、挑战和未来方向（13.29.1）糖尿病管理的最新进展（13.29.2）部分洲和部分国家的糖尿病患病率（13.29.3）糖尿病管理的最新进展（13.29.4）营养疗法在糖尿病治疗中的应用综述（13.29.5）基于纳米技术的糖尿病管理技术（13.29.6）新型降糖药物的临床现状（13.29.7）肽在糖尿病中的作用（13.29.8）糖尿病治疗相关结论、挑战和未来方向（第五部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十四）至（14.6.14）】第五部分（E）目录（十四）PCOS合并EMS，EMS合并PCOSAUB遗传鉴别生活方式改变的作用与效能（14.1）PCOS与EMS存在表型差异对立，或病理生理关联与相反，或两个极端的表现，病理交织导致难治性不孕及胎停与流产，子宫异常出血等发生率，临床观察到明显增加。（14.1.1）PCOS表型证据链（14.1..2）EMS（子宫内膜异位症）表型证据连（14.2）AUB=PCOS+ESM，=孕激素抵抗，=孕激素在内膜和生殖中强大作用，（14.3）孕激素抵抗与PCOS合并EMS，（14.4）高雄在生殖生理中的病理作用长期被夸大和严重误区，失节律，肥胖，（14.5）PCOS人群的胎停流产率并没有显著增高，没有流产物绒毛的遗传学因素分析时，可能得出错误结论（14.6）子宫异常出血（AUB）机制（14.6.1）子宫异常出血（AUB）关键点（14.6.2）FIGO的PALM-COEIN系统（14.6.3）PALM-COEIN异常子宫出血病因分类（14.6.4）异常子宫出血的影响（14.6.5）月经周期和卵巢周期生理学，突出子宫内膜结构方面（14.6.6）AUB基础——类固醇合成的主要生物合成途径（14.6.7）子宫肌瘤(平滑肌瘤)或子宫腺肌症对子宫内膜出血的影响（14.6.8）异常子宫出血和缺铁性和/或缺铁性贫血的诊断路径（14.6.9）PALM-COEIN系统的不足（14.6.10）PCOS相关AUB（14.6.11）EMS相关AUB（14.6.12）腺肌症相关AUB（14.6.13）内分泌与内膜交织病理AUB（14.6.14）长期或短期，或剧烈情绪应激AUB（十五）PCOS诊疗中的遗传学病因，鉴别诊断在实践中的重要性（15.1）产前，婴幼儿期可发病或青春期表型的高雄相关遗传病。（14.6.10）PCOS相关AUB（14.6.11）EMS相关AUB（14.6.12）腺肌症相关AUB（14.6.13）内分泌与内膜交织病理AUB（14.6.14）长期或短期，或剧烈情绪应激AUB（第五部分中）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十五）至（16.4）】，本部分目录（十五）PCOS诊疗中的遗传学病因，鉴别诊断在实践中的重要性（15.1）产前，婴幼儿期可发病或青春期表型的高雄相关遗传病。（15.2）肾上腺类固醇（皮质激素）谱作为鉴别多囊卵巢综合征与非典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断工具（15.3）多囊卵巢综合征与肾上腺疾病的鉴别（15.4）肾上腺，性腺，以及二者相关及单独的类固醇激素合成转化通路（15.5）卵巢和肾上腺DHEA，DHEAS，DHT，T产生的量（15.6）21羟化酶缺乏肾上腺皮质增生（ACH）诊断流程（15.7）Cushing’S综合征与PCOS鉴别（15.8）先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia, CAH)（15.8.1）CYP21A2，CAH表型（15.8.2）11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD）（15.8.3）肾上腺皮质增生（CAH）基因型分类（15.8.4）17-羟化酶缺乏症（17-OHD）（15.8.5）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）（15.8.6）细胞色素P450氧化还原酶缺乏症（cytochrome P450 oxidation-Reductase deficiency，PORD）（15.8.7）Antley-Bixler syndrome with genital anomalies and disordered steroidogenesis，ABS伴生殖器异常和类固醇生成紊乱表型：（15.8.8）Disordered steroidogenesis due to cytochrome P450 oxidoreductase细胞色素P450氧化还原酶引起的类固醇生成紊乱（15.8.9）高雄激素血症的鉴别诊断流程（15.8.10）Cushing’s表型（15.8.11）肾上腺发育不良（NR0B1即DAX1）（15.8.12）慢性肾上腺皮质功能减退症（15.8.13）Addison病Disease表现：（十六）PCOS诊断和治疗，细化分层管理建议的提出（16.1）代谢问题，高体重，糖脂代谢异常，代谢综合征在青春期女性中诊断PCOS需要注意遗传病鉴别，诊断原发病而决不是简单诊断PCOS。（16.2）区分PCOS导致代谢问题？还是代谢问题导致PCOS。这对于诊断和预后十分重要，也是医生专业知识体系的体现。（16.3）遗传性高雄，遗传性性腺多囊，遗传性代谢疾病或遗传病，需要医生具备遗传学知识的鉴别能力。（16.4）PCOS遗传学表现型分层（第五部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十七）至（17.2.17）】，本部分目录（十七）生活方式改变的作用与效能（17.1）生活方式改变对多囊卵巢综合征患者的影响与单纯二甲双胍或加用二甲双胍的比较：一项系统综述和荟萃分析（17.2）健康和疾病中的饮食调节（17.2.1）饮食调节的研究历史（17.2.2）饮食干预的类型（17.2.3）营养相关分子机制（17.2.3.1）膳食干预的作用机制和效果（17.2.3.2）饮食干预的分子和效应机制（17.2.3.2）营养素介导机制（17.2.3.2.1）代谢调节剂（17.2.3.2.1.1）mTORC1（17.2.3.2.1.2）AMPK（17.2.3.2.1.3）FOXO（17.2.3.2.1.4）Sirtuins和NAD（Sirtuins去乙酰化酶/长寿蛋白和NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸Nicotinamide Adenine Dinucleotide）（17.2.3.3）营养代谢途径（17.2.3.3.1）矿物质代谢（17.2.3.3.2）脂质代谢（17.2.3.4）蛋白质稳态（17.2.3.5）线粒体功能（17.2.4）表观遗传机制Epigenetic mechanisms（17.2.5）昼夜钟调制器（17.2.6）饮食反应效应器（17.2.6.1）饮食-内分泌轴（17.2.6.2）饮食-免疫轴（17.2.6.3）节食轴（17.2.6.4）饮食-衰老轴（17.2.6.5）节食神经轴（17.2.7）组织健康和疾病的饮食干预（17.2.7.1）饮食干预对健康和多种疾病的人体组织的作用（17.2.7.2）饮食干预在疾病模型中的作用（17.2.7.3）饮食干预疾病的临床试验（17.2.8）代谢综合征（17.2.9）心血管疾病（17.2.9）心血管疾病（17.2.10）肠道功能障碍（17.2.11）肾脏疾病（17.2.12）神经系统和神经退行性疾病（17.2.13）肌肉和骨骼组织（17.2.14）内分泌系统（17.2.15）呼吸系统（17.2.16）癌症（17.2.17）健康与疾病的饮食调节结论（第六部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十八）至（二十三）】第六部分（上）内容目录（十八）实现阻止高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展药物药理与选择（十九）促排卵治疗的困境，中医药调经在PCOS诊疗中的地位和意义，中西医结合在PCOS诊疗中的优势与机制、（二十）PCOS相关内膜效应（20.1）低雌综合征，PCO与雌低，LH低如果雌低时，也会表现为多囊样改变卵巢形态PCO（20.2）LH与PCOS和PCO，日本标准，东西方人群，不同地区人群，PCOS病理生理与表型存在巨大差异（20.3）内膜纤维化增生的转化困难，降调，雌高及雌效应，EMS合并PCOS，或反复宫腔操作—雌低而内膜纤维化（20.4）宫腔粘连与应对（20.5）高雄内膜效应，影响内容容受性；高雌内膜效应内膜增殖或孕激素抵抗内膜纤维化（20.5.1）子宫内膜雌激素反应性改变与复发性生殖失败（20.6）低雌——内膜效应（20.7）低雄内膜效应——内膜效应（若光观察）（20.8）雌激素介导，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷——内膜效应（20.9）PCOS患者蜕膜子宫内膜基质细胞雄激素反应改变（20.10）SFRP4系统+IGF1信号转导的基质细胞亚群在子宫内膜再生中的作用（20.11）复发性种植失败与内膜因素（20.11.1）复发性种植失败患者局部子宫内膜损伤后血管周围子宫内膜间充质干细胞的细微变化（20.11.2）蜕膜化缺陷（20.11.3）子宫内膜炎与EMS及其与复发性生殖失败（20.12）卵泡刺激激素（FSH）在子宫内膜干细胞各种再生相关功能中的新作用（20.13）促黄体生成素（LH）在子宫内膜干细胞组织再生相关功能中的新作用（20.14）糖皮质激素对胎盘滋养细胞及妊娠的影响（20.14.1）胎盘早期糖皮质激素暴露通过干扰滋养层发育诱导大鼠子痫前期（20.14.2）糖皮质激素的非规范功能：使用糖皮质激素在发挥多种有益功能的子宫内膜干细胞中意外作用（20.14.3）复发性植入患者的泼尼松使用与安慰剂使用的活产率对比情况（二十一）PCOS女性妊娠期病理，其对子代、家族和社会人群深远影响（二十二）PCOS诊断若光标准的建议（二十三）PCOS治疗的若光建议（第六部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十四）至（24.13）】，本部分目录二、PCOS挑战（二十四）（24.1）PCOS诊断标准不确定性，诊断泛化（24.2）青春期PCOS边界与跟踪和应对（24.3）高雄论困境与病理生理错位（24.4）高雄还是雌低？（24.5）不可治愈论困惑（24.6）代谢问题突出（24.7）诊断与治疗错位（24.8）重视PCOS的家族聚集性和遗传学因素（24.9）PCOS对子代与家族和社会的广泛与深远影响（24.9.1）妊娠期超重和肥胖对表观遗传学的影响（24.9.1.1）妊娠期肥胖的病理生理学（24.9.1.2）孕妇肥胖相关的胎盘变化（24.9.2）表观遗传学与母亲肥胖（24.9.2.1）孕妇肥胖时胎盘甲基体的变化和代谢调节的证据（24.9.2.2）胎盘AMPK信号与母亲BMI和子代出生体重的关系（24.9.3）肥胖母亲后代的表观遗传学改变（24.9.3.1）补充甲基可防止成年体重的跨代增加（24.9.3.2）宫内高脂饮食暴露对代谢表型的跨代影响（24.9.3.3）脐带血与3年DNA甲基化之间的关系（24.9.3.4）组成人类基因组的不同组成部分的概述（24.9.3.5）与父母体重正常的子代相比，母亲或父亲肥胖与子代脐带血DNA甲基化的关联（24.9.3.6）孕期母亲肥胖对后代体重发展和心脏代谢危险因素具有表观遗传介导影响结论（24.10）多囊卵巢综合征的表观遗传-治疗的挑战和机遇（24.10.1）关键点(多囊卵巢综合征的表观遗传——治疗的挑战与机遇)（24.10.2）多囊卵巢综合征诊断标准的演变（24.10.3）多囊卵巢综合征的病理生理学（24.10.4）与PCOS遗传相关的遗传和表观遗传机制（24.10.5）多囊卵巢综合征动物模型（24.10.6）区分子宫内环境和生殖细胞系传播的影响（24.10.7）PCOS悬而未决的研究问题（24.11）妊娠期肥胖会导致母亲肠道炎症、胎盘缺氧，并改变妊娠中期胎儿的葡萄糖代谢（实验研究）（24.12）黄荷凤院士团队多囊卵巢综合征加剧心血管炎症并加重缺血性心脏损伤（24.13）轴腺靶失同步现象（七部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十五）至（二十六）】全文终第七部分（二十五）目录第三篇、PCOS应对（25）（25.1）多囊卵巢综合征诊断标准应更加严格（25.1.1）不建议囊括月经失调（25.1.2）有排卵或排卵稀发时，我们不建议诊断为PCOS（25.1.3）月经失调的期量色质及伴随症状异常（25.2）青春期PCOS诊断需要基于性发育，初潮时间，年龄，代谢等综合判断与跟踪（25.3）重视雌低问题（25.4）建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化理论的提出及重要意义（25.5）高雄表型必须鉴别诊断（25.6）PCOS病理生理的焦点——代谢问题（25.7）高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展（HIS-IR-IGT-DM-GDM）（25.8）不可治愈论的误区（25.9）PCOS的家族聚集性损害，妊娠期危害，子代危害预见性，更早的合理干预（25.10）PCOS分层诊疗建议的提出（25.11）EMS合并PCOS或糖代谢异常，或PCOS与EMS的病理生理关联与表型对立，进一步深化PCOS的理解认知及EMS认知提升（25.11.1）全基因组关联和流行病学分析揭示子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症的共同遗传起源PCOS与EMS的病理生理关联与表型对立，进一步深化PCOS的理解认知及EMS认知提升，（25.12）基于性发育的PCOS起始病因探讨——PCOS可以归为：亚DSD（性发育差异）类疾病的建议提出，众多证据，产前，性发育，疾病如甲状腺功能影响，遗传学因素，环境内分泌因素影响，母代代谢性问题和疾病的影响，低雄综合征（若光综合征）（25.13）生活方式，VE，叶酸，肌醇等，以及控制糖尿病进展治疗，应对PCOS效率（26）结语（二十六）妇科与生殖内分泌之：PCOS Review &若光观点—应对多囊卵巢综合征挑战（目录）王若光：多囊卵巢综合征长期误区及其病理生理复杂化渐进演变老友课堂第27期|子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征王若光：生殖节律化与多囊卵巢综合征（丁香播咖20221115田秦杰邓珊教授）多囊卵巢综合征——与现实和想象不一样高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展是多囊卵巢综合征无法绕过的梗王若光：多囊卵巢综合征长期误区及其病理生理复杂化渐进演变王若光：多囊卵巢综合征诊断与遗传学分层（2021年9月10日雅培云课堂）王若光教授专题之［PCOS］（2）多囊卵巢综合征是否能够治愈？王若光教授专题之［PCOS］（1）多囊卵巢综合征是否需要及早治疗？王若光：多囊卵巢综合征不孕中西医结合诊断治疗新视角 (原创)王若光：生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化20231126周日下午14:00-17:00专题二、PCOS与生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化（二期临床遗传学高级专题）2023年11月19日下午2点，主题一：性发育异常或性发育差异DSD性发育调控与DSD（性发育差异）（2023长沙罕见病高峰论坛，王若光课件）（38、4）（中）褪黑素通过 p38 、PI3K-Akt 通路改善铅损、PCOS卵巢功能，激活 Foxo3a 调节POI自噬子宫内膜异位症及PCOS与子宫异常出血（AUB），雌效应，低雄，孕激素抵抗及PALM-COEIN系统二十年回归（1）：2024年Nature综述：多囊卵巢综合征（Nature reviews disease primers）二十年回归（2）：多囊卵巢综合征：病理生理学与治疗机会二十年回归（3）：二甲双胍在多囊卵巢综合征（PCOS）女性患者中的应用：机遇、益处与临床挑战二十年回归（4）：2023 年国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南推荐意见二十年回归（5）：临床全外组测序揭示了PCOS的遗传图谱，重点关注消瘦和肥胖表型：对经济有效的诊断和个性化治疗的意义二十年回归（6）：多囊卵巢综合征的表观遗传学遗传——治疗的挑战与机遇二十年回归（7）：多囊卵巢综合征作为一种代谢性疾病二十年回归（8）：多囊卵巢综合征：一种具有治疗机会的代谢紊乱疾病二十年回归（9）：子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征与甲状腺：综述二十年回归（10）：多囊卵巢综合征认知误区与进展相关若光问答二十年回归（11）：易怒，情绪化的代谢原因；痤疮，痘痘，是否一定要解释为高雄激素所致？二十年回归（12）：营养过剩、高胰岛素血症和异位脂肪：是时候转变 2 型糖尿病管理的范式了二十年回归（13）：高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展的核心——PI3K-AKT通路（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南二十年回归（14）：孕激素抵抗的极端——内异症伴随自身免疫或合并多囊或糖代谢异常，或多囊合并自身免疫二十年回归（15）：糖尿病进展，全民健康的巨大挑战褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征各方面的影响：一项系统综述和荟萃分析妊娠期甲状腺功能及甲状腺自身免疫与妊娠期糖尿病的关联：一项系统评价及个体参与者荟萃分析不孕症患者亚临床甲状腺功能减退症管理的最新进展本文：探索痤疮治疗：从病理生理机制到新兴疗法若光医学：多囊卵巢综合征专辑目录汇总~~等。