Emraclidine

CNS 是中国创新药出海版图上唯一一块"逆差"区域——肿瘤、自免、代谢我们在净出口，脑病我们在净进口。但裂缝已经出现，而且出现的位置不在终端资产，在递送模块。 一、为什么是现在 过去十年，GSK、阿斯利康、诺华、辉瑞先后关停或收缩过神经科学部门。理由很朴素：机制不清、动物模型不转化、临床周期长、失败率高。行业统计里，进入临床的 CNS 候选药最终获批的比例只有 6%–8%，大约是肿瘤的一半。 但 2025–2026 年，几件事同时发生了： 第一，专利悬崖到了眼前。 2025–2030 年有近 70 个重磅品种失去独占期。默沙东的 Keytruda 2028 年到期，诺华的 Entresto 已经开始掉收入。每一家掉队的背后都是填不上的营收缺口，而神经科学是少数几个还能提供百亿美元级单品回报的赛道。 第二，市场规模够大。 全球 CNS 药物市场 2025 年约 1400 亿美元，预计 2034 年突破 2800 亿美元；其中 AD 药物市场增速最快，可能从 2025 年不到 100 亿美元扩张到 2030 年超 300 亿美元。在肿瘤和代谢之后，这是最后一个万亿级未开垦市场。 第三，也是最关键的——递送这一环，第一次被临床数据证明了。 2026 年 3 月，Denali 的 AVLAYAH（tividenofusp alfa，DNL310，ETV:IDS） 获 FDA 加速批准用于亨特综合征（MPS II），依据是脑脊液硫酸乙酰肝素这一替代终点。这是全球第一个获 FDA 批准的、经转铁蛋白受体（TfR）介导跨血脑屏障的生物治疗药物。 同一时期，罗氏的 trontinemab（Brainshuttle 技术，2+1 构型的 Aβ×TfR1 双抗）在 AAIC 2026 上公布：3.6 mg/kg 剂量组 28 周时 92% 的患者淀粉样蛋白 PET 转阴，ARIA-E 发生率低于 5%，且均为影像学轻度。作为对照，lecanemab 的 ARIA-E 约 13%，donanemab 约 24%。III 期 TRONTIER 1/2 已于 2025 年 9 月启动，各入组 800 例；AAIC 2026 上罗氏又公布了针对临床前期 AD（认知未受损高风险人群）的 III 期 PrevenTRON 设计。 一个平台从"概念"变成"批文"，一个分子从"更高脑暴露"变成"更低 ARIA + 更少输注"。递送不再是学术命题，是可定价的资产。 于是资本立刻跟上。二、MNC 的三条采购线 把 2022 年至今的 CNS 交易拆开看，MNC 其实在同时跑三条线：买整机、买递送平台、买模态。线一：买整机（临床后期/商业化资产） 时间 买方 / 标的 金额 核心资产 2022 辉瑞 / Biohaven $11.6B CGRP 偏头痛（Nurtec、zavegepant） 2023 BMS / Karuna $14B KarXT（M1/M4 激动剂）→ Cobenfy 2023 艾伯维 / Cerevel $8.7B emraclidine（M4 PAM）等 4 个中后期资产 2024 艾伯维 / Aliada $1.4B ALIA-1758（抗 3pE-Aβ）+ 自有 BBB 递送技术 2025.4 强生 / Intra-Cellular $14.6B Caplyta（已扩至 MDD）、ITI-1284 2025.5 赛诺菲 / Vigil Neuroscience $470M VG-3927（口服 TREM2 激动剂） 2025.10 诺华 / Avidity $12B AOC 平台 + 3 个后期神经肌肉资产 2026.3 礼来 / Centessa 首付 $6.3B + CVR $1.5B（合计至多 $7.8B） cleminorexton（OX2R 激动剂） 2026.4 Neurocrine / Soleno $2.9B 商业化阶段罕见病资产 礼来这笔值得单独说一句。cleminorexton（原 ORX750）是高选择性 OX2R 激动剂，Phase IIa 在 1 型发作性睡病、2 型发作性睡病、特发性嗜睡三个适应症上都拿到了潜在 best-in-class 的数据，口服每日一次。CVR 条款绑定的是 2030 年前 NT2 和 IH 的 FDA 批准——这是典型的"机制已验证、剩下的是执行风险"型定价结构。分析师估算，仅发作性睡病 + IH 的 orexin 激动剂市场就有 150–200 亿美元量级。 值得注意的是买方画像：礼来、诺华用的是代谢/肿瘤赚来的现金；BMS、艾伯维、强生补的是专利悬崖。买家动机不同，出价逻辑也不同。线二：买递送平台（BBB shuttle） 这条线是过去 18 个月新长出来的，而且几乎是诺华一家在系统性扫货： 时间 交易 条款 平台 2022 赛诺菲 × ABL Bio — Grabody-B（IGF1R） 2025.4 GSK × ABL Bio 约 $100M 首付及近期款，总额至多 $2.5B Grabody-B 2025.7 诺华 × Sironax（索智生物） 至多 $175M 首付及近期款，含全球买断选择权 Brain Delivery Module (BDM) 2025.8 诺华 × BioArctic $30M 首付 + 里程碑 BrainTransporter 2026.1 诺华 × SciNeuro$165M 首付 + 至多 $1.5B 里程碑（合计约 $16.65 亿） 自有 BBB shuttle + de novo 抗 Aβ 抗体 2026.7 Lonza × 诺纳生物（和铂医药） 收购 IP 全部权利 + 扩大战略合作 TfR1 单域抗体（VHH）穿脑技术 BioArctic 的 BrainTransporter 除诺华外，还分别授权给了礼来和 BMS。 看这张表要看两个信息：诺华在 18 个月里同时押了三套 BBB 技术 （Sironax BDM、BioArctic BT、SciNeuro shuttle），外加 120 亿美元买下 Avidity 的 AOC 平台。这不是选品，这是在做技术冗余的组合下注——它赌的不是某个靶点，是"递送这一环会先闭环"。平台的首付比资产的首付还贵。  SciNeuro 那笔 1.65 亿美元首付，标的是一个尚在早期发现阶段的 de novo 抗体程序。放在肿瘤赛道，1.65 亿美元首付通常要买临床 II 期资产。这是稀缺性溢价。线三：买模态（AOC） 诺华 120 亿美元收购 Avidity，是这条线的标志性事件，下面单开一节讲。三、BBB 递送技术拆解：从 TfR1 到"第三受体"3.1 受体家族与选择判据 血脑屏障挡住了约 98% 的小分子和几乎全部大分子。目前主流路径是受体介导的胞吞转运（RMT）——劫持内皮细胞本来就有的运输通道。 候选受体家族：TfR1（CD71） ：临床验证程度最高，也是唯一有批文的（AVLAYAH）。Roche Brainshuttle、Denali TV、Avidity AOC、Dyne FORCE、迦进 CGB1001 全部走这条路。CD98hc（SLC3A2） ：Denali 的 TV 平台同时覆盖 TfR 和 CD98hc。相对 TfR1 的优势在于不参与铁代谢，网织红细胞相关毒性风险低。IGF1R ：ABL Bio 的 Grabody-B 走这条路，已经卖给赛诺菲和 GSK 两家。LRP1 / LRP8 / LDLR / INSR / LEPR ：文献层面在研，临床数据稀薄。 若干家公司在谈"未公开的第三靶点"——这本身就说明 TfR1 的 IP 空间已经很拥挤。 靶点选择的核心判据（这条对做早期发现的人最有用）：理想的 RMT 受体应当在脑毛细血管内皮细胞（BCEC）高表达、而在脑实质细胞低表达。这个比值直接决定了递送效率和脱靶分布风险。TfR1 满足这个条件，但它在网织红细胞和肿瘤细胞上也高表达，这就是它的安全性代价来源。3.2 分子构型的四条路线 构型 代表 特点2+1 Fab 融合 Roche trontinemab（gantenerumab + 单价抗 TfR1 Fab 挂在 Fc 端） 单价结合，避免受体交联降解；改造已有抗体成本低Fc 工程化 TV Denali ETV/OTV/ATV 模块化，同一 TV 骨架换不同载荷（酶/寡核苷酸/抗体）单域抗体 VHH 诺纳生物 → Lonza 分子小、可位点特异偶联、易做多价与几何设计入脑多肽 迦进生物 Brainferry 分子量最小、免疫原性低，但脑摄取效率与稳定性是硬仗 Denali 的模块化设计是最"平台化"的一套：ETV 载酶（AVLAYAH、DNL126 for MPS IIIA、ETV:GAA for Pompe）、OTV 载寡核苷酸（DNL628 靶向 MAPT 治 AD、DNL422 靶向 α-syn 治 PD）、ATV 载抗体（DNL921 靶向 Aβ）。一个骨架吃三种模态——这正是 MNC 愿意为平台付溢价的原因。3.3 亲和力窗口：这个赛道最反直觉的工程问题 做抗体的同行需要特别注意这一点：BBB shuttle 臂不是亲和力越高越好，反而存在一个窄窗口。 十几年前 Genentech 就发现，抗 TfR 抗体的脑摄取量与其对 TfR 的结合亲和力负相关——高亲和力抗体会被牢牢锁在内皮细胞里、进入溶酶体降解，反而进不了脑实质。低亲和力抗体在治疗剂量下的跨 BBB 转运和 CNS 滞留显著更好。 近期 cryo-EM 结构工作进一步说明了机制：经典脑穿梭抗体 8D3 与小鼠 TfR1 的结合模式支持小范围的受体间交联（成对而非成簇），产生亲合力效应但不诱导受体重分布和降解——结合几何决定命运。 所以 shuttle 臂的工程约束是一个多目标优化问题：亲和力 ：落在窗口内（通常 nM–百 nM 级，而非 pM）价态 ：单价优于双价（避免交联降解），或用特定几何实现"受控双价"pH 依赖性 ：内体酸性环境下需要解离，否则跟着受体一起被降解表位 ：必须避开转铁蛋白天然结合位点，否则干扰铁代谢跨种反应性 ：必须同时结合人和食蟹猴 TfR（否则 NHP 毒理和 PK 无法做）；小鼠端一般靠 hTfR knock-in 模型解决安全性 ：网织红细胞清除、铁代谢扰动、急性输注反应 这六个维度互相冲突，靠传统的"筛一轮打一轮"很难同时收敛。这恰好是 AI 辅助抗体工程最该发力的地方，下文第六节展开。四、AOC：诺华 120 亿美元买的到底是什么4.1 交易本身 2025 年 10 月 26 日，诺华宣布以 72 美元/股、约 120 亿美元现金收购 Avidity Biosciences，2026 年 2 月完成交割。交易结构里有个细节值得学：Avidity 先把早期精准心脏病学管线剥离成独立上市公司 SpinCo，诺华只买神经肌肉这块。——这是"资产切分 + 差异化定价"的教科书操作，卖方保留了非核心资产的未来期权，买方避免为不需要的管线付钱。 诺华买到的是：平台 ：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate），抗体特异性 + 寡核苷酸精准性，解决 siRNA/ASO 的肝外递送难题三个后期资产 ：del-zota（DMD 外显子 44 跳跃）、del-desiran（DM1）、del-brax（FSHD）。其中 del-brax 已获 FDA 同意申请加速批准，2026 下半年递交一条明确的增长曲线 ：诺华把 2024–2029 销售 CAGR 预期从 +5% 上调到 +6% 在所有大药企都往 ADC 里砸钱的时候，诺华选了另一条路。4.2 AOC 与 BBB 的交汇点，才是真正的想象空间 AOC 的初代战场是肌肉（TfR1 在骨骼肌高表达），但它和 BBB 的技术底座是同一个受体。 这意味着一件事：同一个 TfR1 结合臂，往肌肉方向做就是 AOC，往脑方向做就是 OTV。 Denali 已经把这条路跑通了——2024 年发在 Science Translational Medicine 的工作显示，OTV 静脉给药后可在小鼠和 NHP 的多个脑区、全部主要细胞类型（内皮、神经元、星形胶质、小胶质、少突胶质）实现持续的靶基因敲低。2026 年一季度，DNL628（OTV:MAPT，靶向 tau 治疗 AD）完成首例患者给药——这是第一个进入临床的 OTV。 这条路一旦跑通，意义是：把神经系统的基因药物从鞘内注射（侵入性、分布不均、腰段浓度高）变成静脉输注（可及性高、全脑均匀分布）。 对商业化的影响，量级不亚于 Leqembi 之于 AD。4.3 瓶颈在哪 AOC 目前公认的技术卡点是内体逃逸效率极低——载荷进了细胞，但出不了内体，胞质利用率被严重限制。未来的解法可能在于整合膜活性肽或新型响应材料。其次是偶联稳定性与肝外靶向效率。4.4 中国 AOC 格局 海外已有管线进入 III 期，国内整体处于"平台搭建 + 早期临床"的追赶阶段，呈现"Biotech 领跑、Big Pharma 跟进、CXO 赋能"的三层结构。 代表性玩家：迦进生物（ChainGen，上海张江，2021 年 11 月成立） ：国内首家聚焦肝外靶向小核酸偶联（XOC/AOC）的原创 Biotech。核心产品 CGB1001（TfR1 抗体–DMPK siRNA）已完成小鼠与 NHP 临床前药理毒理，2025 年 10 月获 FDA 孤儿药资格，计划 2026–2027 年启动中美双报 IND，是国内唯一进入临床前后期的 DM1 靶向 AOC。第二平台是入脑多肽 Brainferry，指向 AD/PD 等神经退行病。近期完成新一轮融资，投资方包括礼来亚洲基金、元生创投、清松资本等。佑嘉生物（杭州） 、恒瑞医药等也在布局。 CXO 端快速卡位，小核酸 CRDMO 全链条服务体系正在成形。 一个判断：迦进这类公司的价值锚点，不在 DM1 这个适应症本身（患者基数有限），而在于它同时握着"TfR1 偶联"和"入脑多肽"两套肝外递送资产。参照 SciNeuro 和 Sironax 的交易结构，这类公司最可能的退出路径是平台授权/买断选择权，而不是资产 license-out。五、中国在哪一格：CNS 是唯一"逆差"赛道5.1 先看大盘 2025 年中国创新药 BD 出海授权交易总额达 1356.55 亿美元，首付款合计超 70 亿美元，交易数量 157 笔。2026 上半年披露总金额超 700 亿美元，单笔破 10 亿美元成为常态。 但这些钱几乎没有一分是 CNS 的。ADC 仍是主导模态，双抗、肿瘤、代谢（GLP-1/GIPR）、自免是主力赛道。5.2 出海清单（CNS） 能数出来的就这么几笔，而且结构很特别： 方向 交易 性质 平台SciNeuro → 诺华 （2026.1，$165M 首付 / 至多 $16.65 亿） 卖 shuttle + de novo 抗体程序 平台Sironax（索智生物）→ 诺华 （2025.7，至多 $175M 首付近期款 + 买断期权） 卖 BDM 递送平台 平台诺纳生物（和铂）→ Lonza （2026.7） 卖 TfR1 VHH 穿脑 IP 资产翰森 → Tortugas Neuroscience （2026.4） TRTL-107（D2/D3 部分激动 + 5-HT2A 拮抗，精分）、TRTL-913（GABA-A PAM，耳鸣）；NewCo 模式，Tortugas 同时从卫材引进 2 个资产，合计融资 $106M 资产达石药业 → Slate Medicines （2026.2） DS009（抗 PACAP 单抗，偏头痛），大中华区外全球权益 工具思努赛生物（迈威孵化）→ ABLi Therapeutics （2026） 18F-FD4（α-syn PET 示踪剂）非独家临床使用许可5.3 引进清单（CNS） 同期反方向的交易：复星医药 → 韩国 AriBio （2026.5）：6000 万美元锁定 AD 新药 AR1001（PDE5A 抑制剂，口服小分子，兼具 Aβ/Tau 双重调控）全球权益，III 期数据年内读出。另有报道显示该交易采用期权结构（$60M 期权费，行权时另付首付款 + 里程碑）。元羿生物 → Rapport Therapeutics （2026 Q1）：RAP-219（TARPγ8 特异性 AMPA 受体负向别构调节剂）大中华区独家许可，交易总额 3.28 亿美元。适应症为局灶性癫痫、双相躁狂。其 IIa 期难治性局灶性癫痫数据：发作频率中位数下降 77.8%，24% 受试者 8 周内无发作。先声药业 → Vivoryon （2021）：引进 pGlu-Aβ 靶向的 AD 资产，国内最早引进 AD 创新管线的企业之一。5.4 我的解读 三条结构性观察： 观察一：中国在 CNS 卖的是"模块"，不是"整机"。SciNeuro、Sironax、诺纳，卖的都是递送技术；翰森、达石卖的是机制已去风险的小分子/单抗。没有一笔是"中国原创靶点 + 中国临床数据"的完整 CNS 资产出海。 这跟肿瘤赛道完全不同。 观察二：这恰恰是最合理的切入角度。CNS 终端资产的出海门槛极高——需要长周期临床、需要在西方人群里做、需要影像与生物标志物基建。但递送模块是"跨适应症、跨模态、可复用"的资产，它的价值验证只需要 NHP 上一组漂亮的脑/血浓度比和分布均一性数据，验证成本比一个 III 期低两个数量级。对现金流有限的中国 Biotech，这是杠杆率最高的位置。 观察三：窗口正在收窄。BBB shuttle 领域现在的现实是：早期公司要拿到 MNC 的兴趣，NHP 数据必须过硬——高 CSF/血清比、脑实质（而非仅血管周）分布、跨细胞类型均一性。而 TfR1 这条路上，罗氏和 Denali 都已经有临床后期/上市数据，先发者的证据壁垒每季度都在加厚。留给"第 N 个 TfR1 shuttle"的空间不大了，机会在差异化受体和差异化构型。六、AI 视角：CNS 靶点与分子的开发策略 这一节是本号的老规矩：不复述交易，讲怎么做。6.1 递送受体的可计算判据 给做早期发现的团队一个可直接落地的筛选流程： Step 1｜内皮富集比。用人脑单细胞/单核转录组 + 脑血管专门数据集，对每个膜蛋白计算：BCEC 表达 / 脑实质细胞（神经元+星胶+小胶+少突）表达再叠加一个约束：BCEC 表达 / 外周组织表达（尤其是网织红细胞、肝、肾）。 这两个比值同时高的膜蛋白，是 RMT 候选池。TfR1 在第一个比值上合格，在第二个比值上是它的安全性软肋——这就解释了为什么 CD98hc 会被 Denali 选作第二受体。 Step 2｜转运生物学过滤。不是所有高表达受体都能做 shuttle。要看：内吞机制（网格蛋白依赖 vs 非依赖）、内体分选路径（是否默认走溶酶体）、在腔面 vs 基底面的胞吐成功率。这一层目前主要靠文献 + 湿实验，但胞内转运通路的注释信息可以做成结构化特征喂进模型。 Step 3｜可成药性与 IP 空间。胞外域是否有可及表位、是否有可用的结构（PDB/预测结构）、专利密度如何。TfR1 的专利密度已经非常高，这本身是选择第二/第三受体的商业理由。6.2 Shuttle 臂的多目标优化 第 3.3 节列的六个约束，传统流程要靠多轮 panel 筛选 + 反复 in vivo 验证，周期以年计。可以拆成三层建模： 结构层。 有了 TfR1–shuttle 复合物结构（cryo-EM 或高质量预测），可以做的事情包括：表位分区（哪些区域与转铁蛋白结合面重叠→排除）、结合几何对受体交联模式的影响（决定是否诱导降解）、pH 敏感残基的定向设计（组氨酸扫描 + pKa 计算，实现内体解离）。 亲和力窗口层。 这是最适合做主动学习的环节：目标不是"最强结合"，而是"落在给定 KD 区间内、且 pH 7.4/pH 5.5 解离比达标"。构建一个多目标打分函数，把 KD、pH 比、koff、跨种一致性放进同一个 Pareto 前沿里，用 ML 引导的定点突变库替代随机文库，可以把轮次从 4–5 轮压到 2 轮。 可开发性层。 PTM 位点（脱酰胺、氧化、异构化）、聚集倾向、免疫原性表位、表达量与纯化行为。特别提醒：shuttle 臂通常是融合在 Fc 或 HC 端的非天然构型，聚集风险显著高于常规 IgG，这一层不能省。 跨物种一致性。 这是 BBB 项目最容易翻车的地方。你的分子必须同时结合人和食蟹猴受体，且亲和力落在同一窗口；小鼠端要么做 hTfR knock-in（已有成熟商业化模型），要么做替代分子。建议在设计阶段就把"人/猴/替代鼠三条线的亲和力一致性"作为硬约束写进打分函数，而不是筛完了再补。6.3 CNS 靶点的模态匹配决策树 选完靶点选模态，这个决策比在肿瘤里更刚性： 靶点性质 推荐模态 递送方案 胞外可溶聚集体（Aβ 原纤维、3pE-Aβ、α-syn 寡聚体） 抗体 shuttle 双抗（2+1 或 ATV） 胞内蛋白 / 需在 RNA 层面下调（MAPT、SNCA、HTT、C9orf72） ASO / siRNA OTV / AOC，或鞘内给药 酶缺失（IDS、SGSH、GAA、GRN） 重组蛋白 ETV / PTV 需要激动的膜受体（TREM2） 抗体激动剂 或 小分子 小分子可绕开 BBB 问题（Vigil 的 VG-3927 就是口服） GPCR / 离子通道（M1/M4、OX2R、TARPγ8、GABA-A） 小分子 天然入脑，无需 shuttle 外周即可起效的神经适应症（偏头痛 CGRP/PACAP、疼痛 Nav1.7/1.8） 抗体 / 小分子不需要入脑 ，反而要避免入脑 这张表最有价值的一行是最后一行。 达石的 PACAP 单抗能卖出去，恰恰因为偏头痛是"神经适应症但不需要过 BBB"。对于资源有限的中国抗体公司，先做"不需要过 BBB 的神经适应症"，是比硬啃 AD 更理性的路径。6.4 患者富集与终点：AI 的第二个杠杆 CNS 临床试验失败，很大一部分不是药不行，是人选错了。 礼来在 AD III 期里只入组 tau 沉积达到特定阈值的早期患者。 Biogen 的 tau ASO diranersen 在 2026 年 4 月 AAN 年会上 II 期主要终点失败，但亚组分析显示基线 tau 高的患者信号更强——这是它推进 III 期的全部理由。 罗氏用 Elecsys pTau217 血检替代 PET 做筛选，把 PrevenTRON 的入组成本压了下来。 监管端也在配合：FDA 2024 年发布指南，明确神经退行性疾病可用生物标志物作为加速批准依据；AVLAYAH 就是靠 CSF 硫酸乙酰肝素拿到的加速批准。 这意味着：多模态患者分层模型（影像 + 血液标志物 + 遗传 + 临床量表）的商业价值，在 CNS 里比在任何其他赛道都高。 一个能把 III 期入组量从 1600 例压到 900 例、或把读出时间从 36 个月压到 24 个月的富集模型，本身就是可授权的资产。七、双抗/多抗组合靶点矩阵 本节是本号保留栏目。CNS 的双抗逻辑和肿瘤完全不同：肿瘤双抗的两个臂都在做药理，CNS 双抗通常是"一个臂做递送 + 一个臂做药理"。 所以矩阵要按"shuttle 臂 × payload 臂"来排。7.1 矩阵框架 Shuttle 臂候选（横轴）： 臂 验证程度 主要风险 差异化空间 TfR1 ★★★★★（已有批文） 网织红细胞/铁代谢、IP 拥挤 表位 + pH 依赖 + 价态几何 CD98hc ★★★☆ 数据少 与 TfR1 组合的双受体穿梭 IGF1R ★★★ 代谢内分泌影响 ABL 已占位 LRP1 / LRP8 ★★ 配体竞争 空白较多 入脑多肽 ★★ 稳定性、脑摄取效率 分子量优势，适合偶联 Payload 臂候选（纵轴）：Aβ（3pE / 原纤维）、MAPT/tau、α-syn、TREM2 激动、SORT1、GRN 补充、CD33/SIGLEC、补体 C1q/C3、CD19/BCMA（T 细胞衔接）、溶酶体酶。7.2 五个我认为值得做的组合 组合一：TfR1 × 3pE-Aβ（差异化 Aβ）逻辑：Aβ 这个靶点已被临床验证，但 lecanemab/donanemab 的痛点是 ARIA 和输注负担。trontinemab 证明了"低剂量 + 高脑暴露 = 低 ARIA"这条路走得通。3pE-Aβ（焦谷氨酸修饰）只存在于斑块中、不结合可溶性 Aβ，理论上进一步降低血管源性 ARIA。艾伯维买 Aliada 买的就是这个组合。风险：赛道极度拥挤，罗氏已在 III 期，诺华通过 SciNeuro 入场。适合做 fast-follow，不适合做 first-in-class 定价。 组合二：CD98hc × MAPT-ASO（即 CD98hc 版 OTV）逻辑：Denali 的 DNL628 已经用 TfR1 版 OTV 进入临床。CD98hc 不参与铁代谢，若能证明同等脑分布 + 更干净的血液学安全性，是明确的差异化。tau 又是 AD 之外覆盖 FTD、PSP 的横向靶点。这是我个人认为综合性价比最高的一格。 组合三：BBB shuttle × CD19 T 细胞衔接器 —— 中枢自免逻辑：本号此前写过自免 B 细胞清除的全景（IgG1 mAb / TCE / NKCE / MCE / CAR-T）。目前所有 B 细胞清除策略都有一个共同盲区：中枢神经系统内的 B 细胞和浆细胞库清不干净。多发性硬化、神经精神狼疮、NMOSD、重症肌无力、自免性脑炎，都存在鞘内自身抗体持续产生的问题。 把 shuttle 臂装到 CD19×CD3（或 CD19×CD16）上，做成三特异性，理论上可以第一次实现"外周 + 中枢同步清除"。难点：CD3 臂入脑后的细胞因子风险和神经毒性需要极谨慎的剂量学设计；建议先用低亲和 CD3 臂 + 严格的 shuttle 亲和力窗口控制脑暴露上限。这是高风险高回报的一格，也是目前空白最大的一格。 组合四：TfR1 × TREM2 激动抗体逻辑：TREM2 是小胶质细胞功能的主开关，赛诺菲已通过收购 Vigil 拿到口服小分子路线。但抗体激动剂在受体簇集控制上比小分子更可控，且可与 Aβ 清除产生机制协同（小胶质吞噬）。Alector 在这条路上摔过跤，说明单靠外周给药的脑暴露不够——加 shuttle 恰恰是对 Alector 失败的一个合理再解释。 组合五：双 shuttle（TfR1 × CD98hc）+ 载荷逻辑：两个 RMT 受体同时利用，理论上可提高总转运通量、降低单一受体饱和与耐受问题。已有综述在讨论"dual BBB shuttle"概念。构型上适合用 VHH——单域抗体的小尺寸让"两个 shuttle 臂 + 一个载荷"的三模块设计在分子量上仍然可控，这也是诺纳生物那套 VHH 技术被 Lonza 买走的战略含义。7.3 一句提醒 CNS 双抗的构型工程比肿瘤双抗难得多，因为你的两个臂在优化方向上是冲突的：payload 臂要高亲和、长半衰期；shuttle 臂要中低亲和、快解离。同一个分子上做两套相反的 PK 目标，必须靠精细的价态和几何设计来解耦。这正是 AI 辅助分子设计在 CNS 里比在肿瘤里更有价值的原因。八、给中国团队的可执行建议优先做"不需要过 BBB 的神经适应症"作为现金流/BD 起点 （偏头痛、疼痛、周围神经、耳鸣、眼科神经）。达石和翰森的两笔交易都证明这条路走得通。递送模块单独立项、单独估值。  参照 Sironax（买断期权）和诺纳（IP 直接出售）的结构——递送平台可以独立于管线卖，且能卖多次（BioArctic 的 BrainTransporter 授权给了礼来、BMS、诺华三家）。授权结构上尽量争取"非独家 + 分领域"，别一次卖断。NHP 数据是唯一硬通货。  早期 BBB 公司拿不到 MNC 兴趣的原因，99% 是 NHP 数据不够看。建议把预算优先投在：高 CSF/血清比、脑实质 vs 血管周分布的定量（组织透明化 + 光片成像已是标配）、多细胞类型的靶点敲低验证。模型工具要提前布。  hTfR1 / hCD98hc knock-in 小鼠已有商业化供应，别自己从头建。AOC/OTV 的 CMC 门槛被低估了。  GSK 的乙肝 ASO 药物在中国的上市申请于 2026 年 5 月被否，暴露出 NMPA 对寡核苷酸类药物的 CMC 审评标准仍在建立过程中。做 AOC 的团队，CMC 和分析方法开发要比抗体项目提前至少两个季度启动。AI 的落点选在两处最实： （a）shuttle 臂的多目标亲和力窗口优化；（b）临床患者富集模型。这两处都有明确的、可被 MNC 定价的产出物。九、风险清单（唱反调的部分） 写专题不能只讲多头逻辑，以下是我认为最需要警惕的：递送 ≠ 疗效。  trontinemab 目前证明的是"清得更干净、更安全"，临床获益终点尚未读出。TRONTIER 1/2 若不及预期，整个 BBB 赛道的估值都会回调。平台交易的兑现率低。  SciNeuro 那 15 亿美元里程碑，绝大部分绑在批准和销售上。首付 1.65 亿是真金，其余是期权。CNS 的失败仍然是常态。  仅 2026 年上半年：Biogen/Denali 的 BIIB122（LRRK2 抑制剂）Ph2b LUMA 在早期 PD 未达主要和次要终点，双方终止；武田终止了与 Denali 关于 DNL593（PTV:PGRN）的合作；Biogen 的 tau ASO diranersen 二期主终点失败；Alector 一年内两个神经退行资产折戟。BTK 抑制剂在 MS 上，赛诺菲拿到 CRL、默沙东因肝毒性终止、诺华还在 II 期——同一个靶点三条管线卡在不同环节。地缘政治变量。  涉及中国资产的跨境交易，需要同时考虑 BIOSECURE 类立法、HGRAC、SAFE 等合规变量。递送平台类交易的技术输出属性更强，可能面临比资产授权更严格的审视。TfR1 的 IP 拥挤度。  罗氏、Denali、Genentech 在抗 TfR 抗体的亲和力调控、单价构型上都有基础专利。新进入者做 FTO 分析要非常认真。结语 CNS 这一轮的回归，和过去每一次不同的地方在于：它不是靠发现了新靶点，而是靠把"递送、筛选、终点设计"三个工程环节同时往前推了一格。 Aβ 这个靶点四十年没变，变的是你能把多少药送进去、送给谁、以及怎么在三年内证明它有用。 对中国团队来说，好消息是：这三个环节，没有一个需要三十年的神经科学积累，它们都是工程问题。 而工程问题，恰恰是中国生物医药过去十年最擅长的。 坏消息是：诺华在 18 个月里买了四套技术，礼来花了 78 亿美元买一个机制，Lonza 把一家中国公司的穿脑 IP 直接买断了。路标不会等更多人，它只会被先到的人拿走。

NEW YORK, Aug. 18, 2026 /PRNewswire/ -- J.P. Morgan Life Sciences Private Capital, the life sciences venture and growth equity arm within J.P. Morgan Asset Management, today announced the appointment of Bruce N. Rogers, Ph.D., as Venture Partner. Dr. Rogers will leverage his extensive background in medicinal chemistry, translational science, neuroscience, and immunology to develop and scale innovative companies with Life Sciences Private Capital. Continue Reading Bruce N. Rogers Dr. Rogers is a seasoned drug discovery and development expert with a strong track record of building innovative companies that deliver therapies across biotechnology and the pharmaceutical industry. Dr. Rogers currently serves as President and CEO of an emerging precision immunology firm and a portfolio company of J.P. Morgan Life Sciences Private Capital. Prior to that, Dr. Rogers was President of Morphic Therapeutic, where he originally joined as Chief Scientific Officer in 2016, built the company's platform, and delivered a portfolio of assets including MORF-057. Following Morphic's acquisition by Eli Lilly in 2024 for $3.2 billion, he transitioned to Eli Lilly as Senior Vice President and CEO of Morphic, overseeing the integration of Morphic's portfolio and team. Before his tenure at Morphic, Dr. Rogers served as Head of Neuro-Opportunities at Pfizer and spent 16 years within the medicinal chemistry divisions at Pfizer and Pharmacia, where he led teams that advanced over a dozen small molecule candidates into clinical trials across multiple neuroscience indications. "Dr. Rogers has built a career that spans a diverse range of therapeutic areas and drug modalities, and that breadth of experience is a real asset to our team," said Dr. Stephen Squinto, CIO of Life Sciences Private Capital. "We look forward to working alongside him as we continue to grow our platform and support the next generation of life sciences companies." Biography Bruce N. Rogers, PhD, serves as President and CEO of an emerging precision immunology company focused on developing therapies that selectively target disease-driving T-cell populations. Previously, Dr. Rogers was President of Morphic Therapeutic, a biopharmaceutical company developing integrin therapies for serious chronic diseases, having initially joined the company as Chief Scientific Officer in 2016, building its platform and delivering a portfolio of assets including MORF-057. Following Morphic's acquisition by Lilly in 2024 for $3.2 billion, he transitioned to Lilly, where he held the roles of Senior Vice President and CEO of Morphic, overseeing the integration of Morphic's portfolio and team. Dr. Rogers brings deep experience in drug discovery and development, encompassing preclinical and clinical programs, medicinal chemistry, structural biology, translational science, DMPK, strategic partnering, and R&D planning. Before his tenure at Morphic, he served as Head of Neuro-Opportunities at Pfizer, leading innovative initiatives for central nervous system (CNS) disorders, including direct brain delivery of protein therapeutics for Parkinson's disease and oncology-oriented approaches. He also spent 16 years in progressively senior roles within the medicinal chemistry divisions at Pfizer and Pharmacia, leading teams that advanced over a dozen small molecule candidates into clinical trials for various neuroscience indications, such as tavapadon for Parkinson's disease and emraclidine for schizophrenia. Dr. Rogers has co-authored more than 60 scientific publications, reviews, and abstracts, and is credited as a co-inventor on over 85 patents and patent applications. He holds a BA in Chemistry from the University of Minnesota and a PhD in Organic Chemistry from the University of California, Irvine. Additionally, he was a National Institutes of Health postdoctoral fellow at the University of California prior to entering the pharmaceutical industry. About J.P. Morgan Life Sciences Private Capital J.P. Morgan Life Sciences Private Capital ("LSPC"), is the life sciences platform of J.P. Morgan Private Capital, the investment arm for private companies across the capital structure with a focus on venture and growth investing within J.P. Morgan Asset Management. LSPC partners with leading early-stage biotherapeutics and late-stage healthcare companies. The early stage biotechnology practice is focused on company creation, Seed and Series A investments across all therapeutic areas in biotechnology. The late-stage healthcare practice is focused on Series B through pre-IPO investments within biotechnology, medical devices, tools, diagnostics, healthcare technology and pharmaceutical services. About J.P. Morgan Asset Management J.P. Morgan Asset Management, with assets under management of $4.6 trillion as of June 30, 2026, is a global leader in investment management. J.P. Morgan Asset Management's clients include institutions, retail investors and high net worth individuals in every major market throughout the world. J.P. Morgan Asset Management offers global investment management in equities, fixed income, real estate, hedge funds, private equity and liquidity. For more information, visit: . JPMorgan Chase & Co. (NYSE: JPM) is a leading financial services firm based in the United States of America ("U.S."), with operations worldwide. JPMorganChase had $5.0 trillion in assets and $375 billion in stockholders' equity as of June 30, 2026. The Firm is a leader in investment banking, financial services for consumers and small businesses, commercial banking, financial transaction processing and asset management. Under the J.P. Morgan and Chase brands, the Firm serves millions of customers in the U.S., and many of the world's most prominent corporate, institutional and government clients globally. Information about JPMorgan Chase & Co. is available at . SOURCE J.P. Morgan Asset Management 21% more press release views with Request a Demo