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癌细胞如何“自杀”还是“被迫牺牲”？ 细胞死亡是生命体维持稳态的基本方式。从胚胎发育到疾病防御，细胞该死的时候死，才能保证机体正常运转。几十年来，科学家们对经典的凋亡（apoptosis）研究最为深入，并发现了炎症小体驱动的焦亡（pyroptosis）、受体信号调控的坏死性凋亡（necroptosis）等多种“程序性细胞死亡”。然而，癌细胞天生“狡猾”，往往能逃脱这些传统死亡通路。如何找到它们真正的“阿喀琉斯之踵”，是肿瘤治疗长期以来的难题。近年来，伴随代谢学和肿瘤学研究的交汇，一个新的领域逐渐浮出水面：代谢性细胞死亡（metabolic cell death）。这一类死亡方式并非由典型的“执行者蛋白”驱动，而是源于癌细胞代谢平衡的崩溃。通俗来说，就是癌细胞因为“吃太多”或“缺少某种营养”而陷入不可逆的代谢危机，从而走向死亡。 在这些代谢性死亡中，最早被深入研究的是铁死亡（ferroptosis）。随后，科学家们相继发现了两种新型死亡方式：铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）。近日，MD安德森癌症中心甘波谊、Albert Koong、姜大地教授团队（毛超和姜大地教授为共同第一作者）在Nature Reviews Cancer发表长篇综述，全面梳理了铁死亡、铜死亡和双硫死亡的机制、交叉调控以及在癌症治疗中的应用前景（图1）。这是该领域迄今最系统的总结之一。 图1 铁死亡：铁驱动的脂质过氧化风暴 铁死亡的发现可以追溯到 2012 年。它的核心机制是：铁作为催化因子驱动脂质过氧化反应失控累积，最终破坏细胞膜完整性并导致细胞死亡 (图2)。铁死亡不同于凋亡：它不涉及caspase蛋白裂解，而是表现为线粒体收缩、嵴减少等独特形态学特征。癌细胞往往因为对铁需求旺盛、脂质代谢异常，而处于铁死亡的“高危状态”。正常情况下，细胞依赖SLC7A11–谷胱甘肽（GSH）–GPX4轴抑制脂质过氧化，抵御铁死亡。但如果这一防御系统被削弱（如GPX4抑制剂RSL3作用），癌细胞就会迅速崩溃。 图2 铁死亡与癌症 越来越多证据表明，铁死亡是一种天然的肿瘤抑制机制。例如，经典抑癌基因p53就能通过抑制SLC7A11表达来增强铁死亡敏感性。相反，某些致癌突变则帮助癌细胞躲避铁死亡。更令人振奋的是，铁死亡与抗肿瘤免疫紧密相连。CD8⁺ T细胞释放的γ型干扰素（IFNγ）可以双重打击：一方面压制SLC7A11，另一方面提升ACSL4表达，从而促进肿瘤细胞铁死亡。这意味着，铁死亡不仅直接杀死癌细胞，还能和免疫治疗形成“正反馈”。 治疗潜力 目前，科学家已开发出多种铁死亡诱导剂（FINs）。虽然单药疗效有限，但与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂联合时常显示出强烈协同效应。然而，铁死亡的临床转化仍面临挑战：  • 毒性问题：铁死亡在缺血性脑损伤、心肌损伤等疾病中也扮演“反派”，如何平衡疗效与副作用至关重要。  • 标志物缺乏：如何精准识别真正发生铁死亡的患者和肿瘤，仍需突破。 铜死亡：铜“太多”带来的致命打击 铜是细胞不可或缺的微量元素，参与能量代谢、抗氧化反应等。但一旦积累过量，铜就会化身“杀手”。2022年，科学家提出“铜死亡”概念。它的独特之处在于：铜离子与线粒体中的脂酰化蛋白结合，导致这些蛋白异常聚集，并伴随铁硫簇蛋白耗竭，最终引发蛋白质毒性应激 (图3a)。 铜死亡机制 铜死亡依赖线粒体代谢。关键因子FDX1和LIAS既是铜死亡的必要调控分子，也是其“牺牲品”，在过程中逐渐被耗竭。铜死亡药物多为铜离子载体，如Elesclomol和二硫仑（disulfiram）。它们能将铜运输进癌细胞，引发选择性死亡。 治疗前景 动物实验显示，铜死亡与放疗协同作用明显，能显著增强肿瘤抑制效果。此外，某些氧化磷酸化活跃的肿瘤（如部分脑瘤）对铜死亡尤其敏感。不过，铜死亡的临床应用还处于探索阶段，最大的不确定性在于如何控制铜的分布与毒性。毕竟，铜代谢失衡与 Wilson 病等疾病密切相关，肝脏和大脑尤其脆弱。 双硫死亡：二硫化物异常累积触发的“骨架崩塌” 在铁死亡研究如火如荼时，另一种全新死亡方式也于2023年被发现——双硫死亡。其核心矛盾源自SLC7A11。这一转运体帮助癌细胞摄入胱氨酸，抵御铁死亡；然而，在葡萄糖缺乏或戊糖磷酸途径（PPP）受阻时，NADPH耗竭，胱氨酸无法被还原，导致二硫化物累积，最终破坏肌动蛋白骨架，引发细胞快速死亡 (图3b)。 特点 双硫死亡不同于铁死亡：它不依赖脂质过氧化，而是直接冲击细胞骨架；它也不走凋亡通路，因此对传统细胞死亡抑制剂不敏感。在形态学上，双硫死亡细胞的肌动蛋白网络严重塌陷，细胞形态迅速瓦解。 治疗潜力 双硫死亡为SLC7A11高表达肿瘤打开了新大门。尤其是在KEAP1突变肺癌中，NRF2活化导致SLC7A11表达飙升，使这些肿瘤对葡萄糖高度依赖。此时，葡萄糖转运抑制剂（如BAY-876、KL-11743）能够诱导强烈的双硫死亡反应。此外，结合内质网应激反应抑制剂或靶向TXNRD1，也能放大双硫死亡效应。值得注意的是，双硫死亡可能比铁死亡更具选择性，因为正常组织普遍SLC7A11表达较低，这意味着潜在毒性更小。 图3 三种代谢性死亡的“暗中角力” 铁死亡、铜死亡和双硫死亡并非各自孤立，它们之间存在复杂的交互 (图4)：  • 线粒体：铁死亡和铜死亡都依赖线粒体氧化还原状态；铜死亡直接作用于脂酰化蛋白，铁死亡则与铁硫簇功能相关。  • 谷胱甘肽（GSH）：GSH是铁死亡的核心防御者，同时也能螯合铜离子抑制铜死亡；在双硫死亡中，GSH耗竭则加剧二硫化物应激。  • SLC7A11：它在铁死亡中是“保护者”，在双硫死亡中却是“死穴”。 这种“此消彼长”的关系提示：未来或许可以通过联合调控多种死亡通路，来实现对癌细胞的双重或多重打击。 图4 治疗转化的机遇与挑战 抗肿瘤免疫 铁死亡已被证明与T细胞功能紧密耦合，甚至可能成为免疫检查点治疗的新突破口 (图5)。双硫死亡是否也具有免疫原性，目前仍在研究中，但已有迹象显示其可能触发免疫刺激信号 (图6)。铜死亡与免疫关系尚待实验验证。 正常组织毒性 铁死亡在脑缺血和心脏损伤中是“坏角色”，如何避免正常组织受累是难点。铜死亡的风险集中在肝脑。双硫死亡理论上毒性较低，但临床长期安全性未知。 克服耐药 铁死亡已在多个模型中证明可以逆转放疗、化疗和靶向治疗的耐药性。铜死亡与放疗协同的潜力也得到验证。双硫死亡是否能成为“对抗耐药”的新武器，值得期待。 生物标志物  • 目前尚缺乏针对三种死亡的理想检测手段：  • 铁死亡常用脂质过氧化物检测，但特异性不足。  • 铜死亡潜在标志物是脂酰化蛋白聚集和铁硫簇蛋白耗竭。  • 双硫死亡则需检测肌动蛋白蛋白二硫键化，但临床应用门槛高。 图5 图6 展望 甘波谊、Albert Koong、姜大地教授团队在综述中指出，代谢性细胞死亡为癌症治疗提供了全新视角： 1. 癌细胞的代谢失衡本身就是它们的致命弱点。 2. 联合利用铁死亡、铜死亡和双硫死亡，可能为突破耐药和提升免疫治疗效果提供前所未有的机会。 3. 未来亟需找到更可靠的生物标志物，来指导患者分层和临床应用。 在肿瘤学这个竞争异常激烈的前沿，代谢性细胞死亡无疑是一块“新大陆”。它提醒我们，癌细胞不是坚不可摧的，它们的生存依赖于看似稳固、实则脆弱的代谢平衡。而当这根弦被拨动，就可能成为彻底击败癌症的关键。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41568-025-00879-8 制版人： 十一 参考综述 1. Chao Mao, Dadi Jiang, Albert C. Koong, Boyi Gan, Exploiting metabolic cell death for cancer therapy. Nat Rev Cancer (2025).https://doi.org/10.1038/s41568-025-00879-8 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

代谢异常是肿瘤细胞的生物特征之一，包括氧糖酵解、特殊氨基酸和脂肪酸代谢的紊乱等。这些变化不仅仅为肿瘤的快速生长和转移提供了能量，也驱动了肿瘤和微环境的相互作用。另一方面，表观遗传修饰是基因表达调控的重要机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA调节等多种形式。肿瘤的发生、发展和转移与遗传和表观遗传变化密切相关。AbMole为大家盘点那些在肿瘤代谢研究和肿瘤表观遗传学研究中最常用到的一些小分子抑制剂。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。图1 糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢的重要靶点[1]一、肿瘤代谢研究1 靶向肿瘤糖代谢的抑制剂葡萄糖为生物合成提供了能量，也是碳骨架的主要来源，细胞中糖代谢包括氧化磷酸化和糖酵解。肿瘤细胞存在Warburg 效应，即主要以有氧糖酵解的形式进行供能，并产生乳酸。一些参与葡萄糖代谢的酶如葡萄糖转运蛋白（GLUT1）、乳酸脱氢酶、PI3K/AKT/mTOR信号通路等是肿瘤代谢研究的热门靶点。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。抑制葡萄糖摄取可以干扰肿瘤细胞的糖代谢，STF-31（M4970）、BAY-876（M8659）等强效GLUT1抑制剂已被用于多种肿瘤的抑制，BAY-876还对GLUTI具有纳摩尔级的IC50值。2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）（M5140）是一种靶向己糖激酶的糖酵解抑制剂，可显著抑制糖酵解及ATP合成，破坏蛋白质的N-糖基化，增加肿瘤细胞对其他抑制剂的敏感性。3-溴丙酮酸（M9680）则是己糖激酶II的抑制剂，可有效针对肝癌细胞。乳酸脱氢酶（LDHA）是Warburg效应的关键酶，GSK2837808A（M6771）在2.6 nM时即可对LDHA表现出抑制效果，GNE-140（M10743）等也是作用于LDHA的特效抑制剂。2靶向肿瘤氨基酸代谢的抑制剂肿瘤细胞内往往会出现氨基酸代谢的重编程，一般由异常表达的氨基酸代谢酶进行催化，这种变化可进一步促进肿瘤免疫逃逸或者肿瘤细胞的恶性程度。谷氨酰胺代谢是氨基酸代谢的关键，V-9302（M14791）是基于谷氨酰胺骨架开发出的谷氨酰胺类似物，也是一种高效的ASCT2（谷氨酰胺转运蛋白）拮抗剂，可阻断谷氨酰胺的摄取。DON（M2328）则是一种谷氨酰胺分解的抑制剂，对多种谷氨酰胺降解酶如PPAT、PFAS等均具有抑制作用。恶性肿瘤的特征之一是色氨酸分解代谢的增强，而色氨酸是T细胞活化的必备氨基酸，肿瘤细胞通过IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）分解色氨酸促进肿瘤细胞的免疫逃逸，因此Necrostatin-1（M2315）、3-TYP（M8978）、Indoximod (NLG-8189)(M9085)、Navoximod (NLG-919)(M11556)、Epacadostat (INCB024360)（M6136）等IDO抑制剂也被称为免疫代谢类抑制剂。3靶向肿瘤脂质代谢的抑制剂脂质代谢的重编程是一个新发现的恶性肿瘤标志。脂质吸收、储存以及合成的增加发生在各种癌症中，并促进了肿瘤的快速生长。 脂肪生成的关键调节因子（SREBPs）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和 ATP柠檬酸酯酶（ACLY）等在多种肿瘤细胞中存在表达上调的情况。Fatostatin（M10052）可以抑制SREBPs的活化及其下游的FASN，因此可抑制脂肪的生成，除此之外，Betulin(M3996)、Denifanstat (TVB-2640)（M10746） 、Cerulenin（M7704）、TVB-3166（M8622）等抑制剂均可抑制脂质的从头合成。NDI-091143（M9587） 、SB-204990（M9614） 、Lithium citrate （M3170） 等因其高效的ACLY抑制活性已经在抗肿瘤领域中备受关注。铁死亡因作为一种潜在的抗肿瘤靶点而被重点研究，脂质代谢与铁死亡之间也存在着密切的关系，含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质是铁死亡发生的基础之一。其中长链酰基辅酶 a 合成酶 4（ACSL4）是铁死亡与脂肪酸代谢的重要交叉靶点，PRGL493（M55207）等ACSL4调节剂对于铁死亡和其抗肿瘤机制的研究具有重要意义。二、肿瘤表观遗传研究针对表观遗传的抑制剂主要包括以下几类：DNA甲基化酶（DNMT）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、增强子Zeste同源物2（EZH2）抑制剂以及BET抑制剂。图2 表观遗传的几种修饰类型[2]1DNMT抑制剂DNMT在基因组DNA甲基化中起着至关重要的作用，它含有三个亚类，DNMT1可维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位点形成。DNMT的异常表达与肿瘤的形成高度相关，并且表观遗传也会影响免疫细胞的抗肿瘤功能。目前DNMT抑制剂可分为两类：第一种是核苷类似物（能够组装进DNA从而将DNMTs限制在DNA上），第二种则是非核苷类似物（直接结合DNMTs的催化结构域）；Azacitidine（M2291） 、Decitabine（M2052）等属于第一种，而SGI-1027（M3008）、γ-Oryzanol（M10985）、CM-272（M9442）、GSK-3685032（M10528）、GSK-3484862（M13815）等是直接作用于DNMT的抑制剂。2HDAC抑制剂组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，细胞中组蛋白的去乙酰化修饰可导致抑癌基因的表达受阻。HDAC抑制剂可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，进而影响相关基因的表达，甚至诱导肿瘤细胞的凋亡。Valproic acid（M9054）、Mocetinostat（M1790）、LMK-235（M4986）、Quisinostat（M2119）、TMP195（M6176）等均是高效的HDAC抑制剂，对HDAC的多种亚型均具抑制效果，具有广泛的抗肿瘤活性。Vorinostat（M1780）、Romidepsin（M2007）、Belinostat（M1670）、Panobinostat（M1748）、Tucidinostat（M6178）等也是重要的HDAC抑制剂，在细胞实验、动物实验等多层次均表现出强效的HDAC抑制活性和抗肿瘤活性。3IDH抑制剂异柠檬酸脱氢酶（IDH）是糖代谢过程中的一种酶，同时也在表观遗传中起到了重要作用，IDH催化产生的α-KG是DNA去甲基化酶和组蛋白去甲基化酶的重要辅酶。IDH突变在肿瘤发展中起关键作用，AGI-5198（M2067）、Enasidenib（M4945）、Ivosidenib（M8958）等是IDH的强效抑制剂，可作用于IDH的不同突变体，如IDH1-R132H、 IDH1- R132C等多种类型的突变。4EZH2抑制剂EZH2主要负责在组蛋白H3的第27位赖氨酸残基（H3K27）上进行三甲基化修饰，从而抑制特定基因的表达。这种修饰在维持细胞稳态、调节干细胞自我更新等方面发挥着重要功能。EZH2的异常表达促进肿瘤的形成和上皮-间质转化基因的表达。Tazemetostat（M2677）、GSK343（M2736）、GSK126（M2114）、UNC1999（M3107）等是EZH2的有效抑制剂，可在纳摩尔级的浓度下抑制EZH2的活性。5BET抑制剂溴结构域和额外末端结构域(bromodomain and extraterminal domain,BET)家族蛋白是新型的抗肿瘤靶点。BET蛋白通过结合组蛋白乙酰化位点，招募相关的转录因子，促进多种疾病相关基因的转录，BET与致癌基因（如MYC、BCL-2）以及促纤维化基因的高表达有关。Apabetalone（M2219）、I-BET151（M2096）、GSK1324726A（M9146）等被开发用于抑制BET的活性，可作用于BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等多种亚型。肿瘤的代谢研究和表观遗传学研究是近些年来肿瘤研究方向中的热点，并且已经取得了较好的突破，小分子抑制剂在这个过程中起到了至关重要的作用。AbMole多年来持续聚焦跟进小分子抑制剂的最新科研动态，为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的各类小分子抑制剂、激动剂和人源化单抗。以下由AbMole为您推荐：名称目录号靶点2-DGM5140糖代谢AICARM4897DisulfiramM3390AZD3965M5189DaporinadM2287BAY-876M86593-Bromopyruvic acidM9680GSK2837808AM6771FX-11M14457STF-31M49703POM6340DCAM6656AR-C155858M14236GNE-140M10743Necrostatin-1M2315氨基酸代谢CB-839M3003BPTESM5015EpacadostatM6136V-9302M14791IndoximodM9085NavoximodM115563-TYPM8978脂质代谢Atorvastatin hemicalciumM5430SimvastatinM3497FatostatinM10052LovastatinM1575Fluvastatin sodiumM2126OpaganibM9383BetulinM3996TVB-3166M8622OrlistatM3549PRGL493M55207RotenoneM6209MitochondrialFCCPM9051DevimistatM2297MG132M1902ProteasomeBortezomibM1686CarfilzomibM2152EpoxomicinM21935-AzacytidineM2291DNMTCM-272M9442DecitabineM2052GSK-3484862M13815GSK-3685032M10528SGI-1027M3008γ-OryzanolM10985BelinostatM1670HDACLMK-235M4986MocetinostatM1790PanobinostatM1748QuisinostatM2119RomidepsinM2007TMP195M6176TucidinostatM6178Valproic acidM9054VorinostatM1780AGI-5198M2067IDHEnasidenibM4945ivosidenibM8958DZNepM2358EZH2GSK126M2114GSK343M2736TazemetostatM2677UNC1999M3107dBET6M9238BETI-BET151M2096SGC-CBP30M9141BIX-01294M2024HMTChaetocinM6592*本文所述产品均为科研试剂，仅供科学实验用途。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。参考文献[1] STINE Z E, SCHUG Z T, SALVINO J M, et al. Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology [J]. Nature reviews Drug discovery, 2022, 21(2): 141-62.[2] TAO L, ZHOU Y, LUO Y, et al. Epigenetic regulation in cancer therapy: From mechanisms to clinical advances [J]. MedComm – Oncology, 2024, 3(1).订购咨询北京拜尔迪热线：010-62960866网址：www.biodee.net北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。