GLUT1

前言 粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。 由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。 粘蛋白的结构和分类 粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。 跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。 跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用 肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。 促进癌细胞增殖 癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。 抗凋亡作用 癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。 能量代谢重编程 各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。 脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移 最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。 逃避免疫监视 由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗 许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。  GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。 选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。 基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。 目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗 与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。 除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。 肿瘤疫苗 除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。 小结 跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。 参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

点击蓝字 关注我们 免疫检查点抑制剂（ICI）为非小细胞肺癌（NSCLC）带来了巨大希望，但疗效仅限于一小部分患者。现有生物标志物（包括肿瘤突变负荷[TMB]和PD-L1）的预测效能有限。澳大利亚学者Kenneth O’Byrne, MD在2024年世界肺癌大会（WCLC）的报告中指出，检测显示高TMB或PD-L1阳性结果最多有约40%的阳性预测值[1]。 Kenneth O’Byrne, MD 在2024 WCLC题为“预测未来：新型病理学评估和成像生物标志物”口头报告专场，O’ Byrne教授介绍了“使用空间代谢组分析（spatial metabolic mapping）破译单细胞分析揭示的肿瘤微环境特征”，分析了加快ICI疗法预测生物标志物开发的关键发现。“为了提高对治疗反应的预测效果，我们确实需要更好地了解肿瘤微环境，”O’ Byrne教授说。“肿瘤微环境的复杂性对患者使用ICI的疗效有巨大影响。” 传统上，人们认为热肿瘤（炎症细胞浓度高的肿瘤）反应更灵敏。然而单细胞分析表明，仅凭炎症细胞的存在并不能预测患者对免疫治疗的反应。炎症细胞高度浸润的热肿瘤可能对免疫检查点抑制剂有反应，而炎症细胞主要聚集在肿瘤外部并被排除在肿瘤微环境（TME）之外的热肿瘤可能没有治疗反应。炎症细胞的数量相似，但生物活性可能非常不同。 研究人员采用多模态方法，针对45名接受ICI治疗的NSCLC患者的组织样本进行回顾性分析，寻找有治疗反应和无治疗反应患者的典型特征，使用人工智能（AI）驱动的无监督聚类对细胞进行进一步分类。 无监督AI分析揭示了43个不同的细胞亚群。这些亚群主要通过不同的代谢状态和活化状态来区分。关键的差异表达蛋白包括氧化磷酸化标志物CS、SDHA和ATPAS以及代谢酶HK1、GLUT1和LDHA。 43个不同的细胞亚群 该研究观察到代谢状态、效应器功能（effector functions）和组织定位之间的直接联系。代谢活跃的淋巴细胞表现出PD-1、MHC-I和MHC-II以及CD44阳性水平升高。Treg细胞成为对ICI治疗耐药的预测因子，这与其他研究的结果相呼应。 对细胞邻域（cellular neighborhoods）的分析确定了10个不同的邻域，包括巨噬细胞混合肿瘤表型（macrophage-mixed tumor phenotype），其与治疗反应相关。O’Byrne教授表示，这种关联并不令人惊讶，因为众所周知，巨噬细胞可以对它们穿透的组织进行分化，并且一旦进入肿瘤细胞就会表现出抗肿瘤活性。 细胞交互分析 对肿瘤细胞的无监督聚类分析揭示了三种主要的代谢状态：OXPHOS阳性、OXPHOS阴性和PPP阳性。 PPP阳性状态的特征是ASCT2、pNRF2和G6PD上调。这些细胞表现出更高的增殖率和CD44（肿瘤干细胞标志物）的上调。PPP阳性肿瘤细胞含量较高（超过40%）的肿瘤对PD-1抑制剂治疗有耐药性，导致OS率降低。O’Byrne教授指出，如果PPP高，则对治疗没有应答，如果PPP低，则对治疗有应答。 无监督聚类揭示的与免疫治疗耐药相关的肿瘤代谢状态 O’Byrne教授强调这种技术开发提供了有趣的信号，但这项研究的发现需要谨慎解读。 参考文献：O'Byrne KJ. Deciphering Single-Cell Resolved Tumour Microenvironment Profiles Using Spatial Metabolic Mapping. 2024 WCLC, OA03.06. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。 肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境 （Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531） 本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。 其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。 当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。 葡萄糖增强YAP/TAZ的活性 细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。 外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。 脂肪增强YAP/TAZ的活性 亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。 有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。 与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。  *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。 蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。 主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.