HP-518

▎药明康德内容团队编辑 近年来，获得美国FDA特殊资格认定的中国创新药数量呈逐年增长趋势，尤其在快速通道资格上。据公开资料统计，2024年，由中国公司开发的新药获得了超过30项FDA快速通道资格（Fast Track Designation），相比2023年增长1.5倍之多。这些新药又以癌症新药居多，有至少25款抗肿瘤新药获得了近30项快速通道资格，适应症涵盖胃癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等一系列疾病。 快速通道资格是FDA推出的一项特殊认定，其目的是在使药物更早地获得批准，以治疗严重疾病或满足未竟医疗需求，造福病患。本文将分享25款于2024年获得快速通道资格的癌症新药基本信息，看看它们都有望惠及哪些患者？（不完全统计，按企业官宣时间排序） 图片来源：123RF 易慕峰生物：IMC002 作用机制：靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法 适应症：胃癌 2024年12月7日，易慕峰生物宣布IMC002已获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性CLDN 18.2阳性胃癌患者。IMC002是一款纳米抗体靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞治疗产品，旨在突破实体瘤细胞治疗的挑战。该产品目前正针对胰腺癌、胃癌等实体瘤开展注册1期临床研究。 蓝纳成/东诚药业：177Lu-LNC1004 作用机制：靶向FAP的放射性体内治疗药物 适应症：甲状腺癌 2024年10月30日，东诚药业宣布下属公司蓝纳成在研产品177Lu - LNC1004注射液获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗接受过一种及以上酪氨酸激酶抑制剂的转移性碘-131难治性分化型甲状腺癌患者。177Lu - LNC1004注射液是一种靶向FAP的放射性体内治疗药物，该产品目前已启动针对实体瘤的1期临床试验。 同宜医药：CBP-1008 作用机制：靶向FRα和TRPV6受体的双配体偶联药物 适应症：铂耐药卵巢透明细胞癌 2024年10月15日，同宜医药宣布其开发的注射用CBP-1008获得FDA授予快速通道资格，用于治疗铂耐药卵巢透明细胞癌。CBP-1008是一款双配体偶联药物，能够同时靶向肿瘤细胞膜上表达的FRα和TRPV6受体。目前该产品针对卵巢癌的适应症已获得疗效验证。 信达生物：IBI363 作用机制：PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白 适应症：黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外） 2024年9月4日，信达生物宣布其自主研发的PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363获得FDA授予的快速通道资格，适应症为既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。IBI363目前正处于国际1/2期临床研究阶段，针对各种晚期恶性肿瘤。 百济神州：BGB-16673 作用机制：靶向BTK的CDAC 适应症：CLL/SLL 2024年8月27日，百济神州宣布FDA授予BGB-16673快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。BGB-16673是一种口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物（CDAC），旨在诱导野生型BTK和多种突变型BTK的降解。该疗法目前正处于临床1/2期开发阶段。 原启生物：Ori-CAR-017 作用机制：CAR-T细胞疗法 适应症：多发性骨髓瘤 2024年7月15日，原启生物宣布FDA已授予其CAR-T细胞疗法Ori-CAR-017快速通道资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。OriCAR-017是一种针对GPRC5D靶点的CAR-T细胞疗法，正在针对多发性骨髓瘤开展临床1/2试验。该疗法在抗体亲和力、抗原结合活性与持久性、抗肿瘤疗效以及安全性方面均表现良好，针对多发性骨髓瘤的1期临床数据显示其总缓解率达到100%。 迈威生物：9MW2821 作用机制：靶向Nectin-4的ADC 适应症：三阴性乳腺癌、食管鳞癌、宫颈癌 2024年7月12日，迈威生物宣布其研发的9MW2821获FDA授予快速通道资格，用于治疗局部晚期或转移性Nectin-4阳性三阴性乳腺癌。9MW2821为定点偶联抗体偶联药物（ADC），由具有内吞促进特性的人源化靶向Nectin-4单抗与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）进行连接而成。 本次是该产品在2024年第三次获得获FDA授予快速通道资格，此前于2024年2月和5月，该产品先后获FDA授予快速通道资格，分别用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌；既往接受过含铂化疗方案治疗失败的复发或转移性宫颈癌。目前9MW2821针对宫颈癌等多个适应症已经进入3期临床阶段。 思康睿奇：3HP-2827 作用机制：FGFR2抑制剂 适应症：胆管癌 2024年7月3日，思康睿奇宣布其FGFR2抑制剂3HP-2827获得FDA授予快速通道资格，用于治疗含有FGFR2突变的胆管癌患者。3HP-2827能够高特异性的抑制FGFR2磷酸化，从而抑制FGFR2信号传导通路，进而发挥抗肿瘤作用。该产品已分别获批在中、美开展临床试验，拟单药或联合化疗和/或免疫药物治疗FGFR2异常的肿瘤患者。 辐联科技：225Ac-FL-020 作用机制：靶向PSMA的放射性核素药物偶联物（RDC） 适应症：前列腺癌 2024年7月3日，辐联科技宣布其PSMA靶向放射性核素药物偶联物225Ac-FL-020已获得FDA授予快速通道资格，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。该产品靶向载体FL-020运用了辐联科技专有的平台研发而成，能显著增强药物在肿瘤部位的摄取效率，同时确保快速的全身清除。目前该产品处于临床1期研发阶段。 海创药业：HP518 作用机制：AR蛋白降解靶向嵌合体 适应症：三阴乳腺癌 2024年6月30日，海创药业宣布其在研的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）HP518片获得FDA授予快速通道资格，用于治疗AR阳性三阴乳腺癌。HP518片是一款高活性、高选择性的AR蛋白降解靶向嵌合体，能够降解AR和其突变体，阻断AR在三阴乳腺癌中的信号通路。 映恩生物/BioNTech：DB-1311 作用机制：靶向跨膜糖蛋白B7-H3的ADC 适应症：前列腺癌 2024年6月24日，映恩生物和BioNTech宣布，FDA授予DB-1311（又名：BNT324）快速通道资格，用于治疗标准全身治疗期间或之后出现疾病进展的晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌患者。DB-1311是一种基于拓扑异构酶I抑制剂的靶向B7H3创新ADC分子，目前正在针对实体瘤适应症开展1/2期临床研究。 信诺维：XNW-27011 作用机制：靶向Claudin18.2的ADC 适应症：胃癌 2024年6月14日，信诺维宣布其研发的靶向Claudin18.2的新一代ADC疗法XNW27011获得FDA授予快速通道资格，用于治疗胃癌。研究表明，XNW27011在Claudin18.2低表达和高表达的药理学模型及患者中均展现出了良好抗肿瘤活性，且安全性良好，整体安全性可控。 信达生物：IBI343 作用机制：靶向CLDN18.2的ADC 适应症：胰腺导管腺癌 2024年6月13日，信达生物宣布其抗CLDN18.2抗体-依喜替康偶联药物IBI343获得FDA授予快速通道资格，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。IBI343拟开发适应症包括胃癌、胰腺癌、胆道癌、以及其他实体瘤等，其中针对胃/胃食管交界处腺癌的临床试验已进入3期阶段。 中美瑞康：RAG-01 作用机制：小激活RNA（saRNA） 适应症：非肌层浸润性膀胱癌 2024年5月21日，中美瑞康宣布其自主研发的saRNA药物RAG-01获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。RAG-01是一款特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的双链saRNA药物，其用于治疗非肌层浸润性膀胱癌已获得FDA的临床试验许可。 恒瑞医药：SHR-A2102 作用机制：Nectin-4靶向ADC 适应症：晚期尿路上皮癌 2024年4月18日，恒瑞医药宣布其靶向Nectin-4的ADC注射用SHR-A2102获FDA授予快速通道资格，用于治疗晚期尿路上皮癌。SHR-A2102为一款靶向Nectin-4的ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi）。该产品针对晚期尿路上皮癌的临床研究已进展到3期阶段。 先声再明：SIM0500 作用机制：GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体 适应症：多发性骨髓瘤 2024年4月9日，先声再明宣布其人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体SIM0500获得FDA授予的快速通道资格，用于既往接受过≥3线治疗，且对于已知可以提供临床获益的标准治疗耐药，或无法耐受的多发性骨髓瘤患者。值得一提的是，针对这款三抗产品，先声再明于2025年初已经与艾伯维（AbbVie）达成一项超10.5亿美元的授权合作。目前该产品正在中美两国进行临床1期研究。 恒瑞医药：SHR-A1921 作用机制：靶向TROP-2的ADC 适应症：铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌 2024年3月28日，恒瑞医药宣布注射用SHR-A1921获得FDA授予快速通道资格，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌。SHR-A1921是一款靶向TROP2的ADC，可与表达TROP-2的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素。该产品针对卵巢上皮癌已进入3期临床阶段。 亦诺微医药：MVR-T3011 作用机制：疱疹溶瘤病毒疗法 适应症：头颈部鳞状细胞癌 2024年3月15日，亦诺微医药宣布其在研疱疹溶瘤病毒产品MVR-T3011 IT（瘤内注射）已获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗既往铂类化疗和PD-1/L1疗法失败的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。MVR-T3011是一种三合一疱疹溶瘤病毒创新产品，该产品针对头颈部鳞状细胞癌已进入2期临床研究阶段。 科伦博泰：A400（EP0031） 作用机制：RET抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 2024年3月11日，科伦博泰宣布在研产品A400于获得了FDA授予的快速通道资格，用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌。A400是第二代选择性RET抑制剂，对常见的RET基因融合和突变具有广泛活性，具有克服第一代选择性RET抑制剂耐药的潜力。在中国，科伦博泰正在开展A400针对RET阳性非小细胞肺癌的关键临床研究。 乐普生物：MRG004A 作用机制：靶向组织因子的ADC 适应症：胰腺癌 2024年3月11日，乐普生物宣布其靶向组织因子（TF）的ADC产品MRG004A获得FDA授予快速通道资格，用于治疗胰腺癌。MRG004A是乐普生物针对差异化靶点、采用创新偶联技术开发的一种靶向TF的ADC，通过创新技术连接TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE。该产品正处于1/2期临床研究阶段，并已在胰腺癌、三阴性乳腺癌及结直肠癌等适应症中观察到抗肿瘤活性信号。 恒瑞医药：SHR-A1912 作用机制：靶向CD79b的ADC 适应症：弥漫大B细胞淋巴瘤 2024年2月22日，恒瑞医药宣布其靶向CD79b的ADC注射用SHR-A1912获得FDA授予快速通道资格，拟用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。SHR-A1912可以与表达CD79b的肿瘤细胞特异性结合，经肿瘤细胞内吞后在溶酶体内水解释放小分子毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。该产品针对非霍奇金B细胞淋巴瘤适应症已经进入2期临床阶段。 映恩生物/BioNTech：DB-1305/BNT325 作用机制：靶向TROP2的ADC 适应症：上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 2024年1月31日，映恩生物和BioNTech宣布，FDA授予DB-1305/BNT325快速通道资格，用于治疗既往接受过1～3种全身治疗方案的铂类药物耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。这是一款以TROP2为靶点，基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC，由映恩生物专有的双重免疫毒素抗体偶联药物（DITAC）平台构建而成。该疗法目前正在晚期或转移性实体瘤患者中进行1/2期临床试验。 华津医药：SalMet-Vec 作用机制：溶瘤病毒疗法 适应症：骨肉瘤 2024年1月23日，华津医药宣布其溶瘤细菌桑美威克（SalMet-Vec）注射剂获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗既往接受过至少两种治疗的转移性骨肉瘤患者。通过减毒沙门氏菌载体来搭载并表达甲硫氨酸酶，从肿瘤生长所需氨基酸代谢调控方向发挥精准靶向抗肿瘤作用的基因工程生物制品。该产品正处于2期临床开发阶段，拟针对的适应症涵盖了多种实体肿瘤。 荣昌生物：RC88 作用机制：靶向间皮素的ADC 适应症：铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌 2024年1月8日，荣昌生物宣布其在研ADC疗法RC88获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者。RC88采用了荣昌生物自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接，其结构包括间皮素（MSLN）靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素。该产品目前正处于2期临床研究阶段。 恒瑞医药：SHR-A2009 作用机制：靶向HER3的ADC 适应症：非小细胞肺癌 2024年1月2日，恒瑞医药宣布其靶向HER3的ADC注射用SHR-A2009获得FDA授予快速通道资格，拟用于治疗经三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌。SHR-A2009由全人源抗HER3 IgG1单抗组成，通过可切割肽连接物与DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接。该产品目前针对EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌已进入3期临床阶段。 希望这些创新药在后续研究中取得更多突破，早日获批上市或获批更多的适应症，惠及广大患者。 参考资料： [1] 各公司官方新闻稿及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

当新能源汽车一炮而红，给市场带来强劲增长动力之时，超越燃油车成为汽车行业的未来趋势；当《黑悟空》原创游戏火出海外，斩获“年度最佳动作游戏”和“玩家之声”两项大奖，引起国内一众游戏厂商的深思。 身处医药圈的投资人、企业家们，或也早已开始思考医药行业的“超车机会”在哪里？ 或是前段时间爆火的“顶流”GLP-1药物，或是近期BD出海交易频繁的双抗产品，甚至是起于罕见病、未来将发力于慢性病，实现对症治疗向病因治疗的小核酸药物。 但笔者认为，若在新药领域选出一个“风口”，经历20年沉淀，被誉为小分子药物希望的PROTAC药物，或许该有一席之地。 PROTAC的诞生与爆火 纵观历史，PROTAC的发展历程横跨20年，关键阶段可以分为四个： 图片来源：公开数据整理 概念提出阶段（2001年—2004年） 2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出了“PROTAC”的概念，但彼时，细胞渗透性和细胞活性并不理想，这也成了PROTAC发展的主要限制。 2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体，使得PROTAC能够有效降解Erα和AR。 技术进步阶段（2004年—2019年） 2004年，鉴于以肽为基础的PROTAC虽有生物相容性高、体内毒性低的优点，但却也有细胞通透性和合成等问题，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。 2010年，CRBNE3复合物的研究取得了重大突破，HIF1α肽的小分子模拟物被发现，为基于小分子结构的完全PROTAC的设计开启了新的可能性。 2015年，第一种基于VHL与CRBN的PROTAC出现，这一年发现了首个基于这两种E3泛素连接酶的PROTAC，其降解活性达到了纳摩尔级别。这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，并标志着PROTAC作为药物开发的新途径得到了学术界和制药工业的广泛关注。 临床转化阶段（2015年—2019年） 2015年，PROTAC技术先驱公司Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2015年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。 2019年，ARv-110成为首个进入临床试验的PROTAC药物，通过将雄激素受体招募到CRL4-CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。自此，PROTAC进入了临床转化时代，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得非常热门。 全球合作阶段（2019—2024年） 2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4T、罗氏与C4T、吉利德与Nuri分别达成合作协议，共同开发PROTAC蛋白质降解药物。 2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474。 2021年，辉瑞与Arvinas公司达成了一项战略合作，以24亿美元的价格共同推进ARV-471的开发和商业化。 2024年4月，诺华与Arvinas达成全球开发和商业化ARV-766的协议，同时Arvinas的临床前项目AR-V7出售给诺华。 很明显，PROTAC的四个发展阶段有着明显的里程碑意义，企业方面诞生了以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术龙头为首的系列Biotech，也是这个阶段，Biotech企业间的差异化优势开始逐步出现。 数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理（点击大图查看详情） 疗法方面也从ARV-110不断发展出ARV-471、NX2127、KT474等众多备受期待的疗法；合作方面，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等大型企业纷纷入局，既推动了该领域的技术发展和应用，也将PROTAC从成药性验证阶段带向了商业化验证阶段。 那么问题来了，PROTAC究竟是怎样一个时代产品，能拥有如此魅力？ PROTAC的魅力所在 所谓PROTAC，即靶向蛋白水解的嵌合体，是一种创新的靶向蛋白降解技术。 图片来源：TargetMol小分子化合物专家 该技术通过一种小分子嵌合体，同时结合我们希望降解的目标蛋白（POI，ProteinofInterest）和E3泛素连接酶。这种结合促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。 与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是简单的“一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。 结构上，PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。 机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统的抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此理论上，PROTAC可以具备很多其他疗法不具备的优势。 靶向“不可成药”蛋白潜力：作为PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够靶向几乎所有细胞内的蛋白以及跨膜蛋白进行降解，历史上被认为难以药物靶向的癌蛋白如原癌基因蛋白Myc和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等。 克服耐药性：PROTAC通过摧毁整个靶标蛋白，PROTAC彻底消除了靶蛋白的全部功能，因此不易受到靶蛋白表达增加和突变的影响，可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药性。 低毒性：PROTAC由传统“占位驱动”向“事件驱动”的模式转变，导致其具备强大的催化作用能力，使其在远低于小分子抑制剂的浓度下即可实现显著疗效，间接导致疗法的毒性作用降低。 可逆化：此外，与CRISPR和RNAi等其他蛋白降解技术相比，PROTAC具有与靶标可逆结合的优势，存在循环使用的可能，能够通过控制药物浓度或作用时间来精确调节蛋白水平，减少预期的脱靶效应或副作用。 目前，在愈发多样化的治疗策略之下，由传统小分子抑制剂，向单抗、RNA、ADC等创新疗法迅速演变的趋势已足够明显，而各种疗法的弊端与劣势之下，PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。 就现阶段而言，小分子抑制剂目前存在的最大挑战在于耐药性和脱靶效应，而单抗虽有较高靶向亲和力，但却也存在细胞渗透性差、口服不可用以及成本高等缺点，RNA疗法也同样面临脱靶效应、口服生物利用度差和组织渗透性不理想等挑战。 作为一种有前途的治疗范例，PROTACs比小分子抑制剂、单克隆抗体和其他治疗策略具有独特的优势。 当然，PROTAC技术并非毫无瑕疵，其显著挑战仍需引起高度重视。作为一种双靶点药物，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在显著的局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也呈现出更为复杂与困难的特性。 目前，PROTAC已被广泛用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、脱发、痤疮、哮喘、细菌感染以及部分传染性疾病的治疗。 PROTAC的开发现状 整体上看，目前的PROTAC药物开发已处于成药性验证阶段的最后阶段，或将在近两年正式跨入商业化阶段。 从首款PROTAC药物ARV-110诞生以来，目前全球范围内已有超过200余款新药，进入临床阶段的产品共有33款，占比16.3%。 数据来源：药智数据（数据截止2025年1月10日的临床活跃管线，临床前管线均考虑为活跃管线） 其中，临床III期的产品目前仅有ARV-471一款，预计有望在2026年上市；进入临床II期的产品则共有8款，分别是Cullgen的CG-001419、Kymera与赛诺菲的KT-474、Arvinas的ARV-110、C4T的CFT-8634、海创药业的HP-518、百济神州的BGB-16673、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华的ASP-3082。 靶点方向 针对全球在研PROTAC药物的靶点情况来看，几乎所有管线针对的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见靶点，共有16个管线涉及，其次是AR、BTK，分别涉及14与12个管线。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 而针对临床阶段的PROTAC靶点分布情况来看，最集中的领域不再是BRD4，反而是BTK靶点的管线数量最多，共有四款新药，其次是AR与IRAK4，分别涉及4款与3款新药。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 对比之下，很明显的一点是，临床前阶段的靶点选择与临床阶段的靶点选择正处于不同的方向，比如全球在研靶点首位的BRD4，16个管线却均为临床前阶段，某种程度这也意味着PROTAC领域正在向着差异化竞争的趋势发展。 当然，无论是临床前，还是临床后，领域内的靶点选择也确实存在部分常青树，比如AR、BTK两者。 对于BTK靶点，其主要作用为促进B细胞生长、成熟、迁移和凋亡，因此肿瘤、自免疾病等多个领域的失调都可能是BTK通路失调所致，而作为现阶段研究较成熟靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但同时，BTK抑制剂耐药性与脱靶效应的问题也严重阻碍了领域发展。 靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，转而降解整个蛋白，使其可以完美避免耐药性等问题，因此很多药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。 部分靶向BTK的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 BGB-16673 百济神州 B细胞恶性肿瘤; B细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期 HSK-29116 海思科 B细胞恶性肿瘤 NX-5948 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 MZ-001 美志医药 自身免疫性疾病; 非霍奇金淋巴瘤 NW-7-295 麓鹏制药 血液肿瘤 HSK26784 海思科 B细胞白血病 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 目前，全球已有超过10款靶向BTK的PROTACs药物在研，横跨临床前与临床后两大阶段，其中百济神州的BGB-16673临床阶段最为靠前，其次是思科的HSK29116与NurixTherapeutics的NX-2127和NX-5948。 对于AR靶点，其作为类固醇激素核受体家族中的一员，其是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达，在维持肌肉骨骼、男性性相关功能以及前列腺癌的进展中起关键作用。 目前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关的人类疾病，AR拮抗剂也已被开发用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。然而，当今AR拮抗剂主要是通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但这些小分子抑制剂一方面对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，另一方面也在临床使用过程中也出现了耐药，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法显得至关重要。 靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能完美克服AR拮抗剂的耐药特性，目前正在持续吸引众多研究的注意，迄今为止全球已有20余款ARPROTAC降解剂在研，6款ARPROTAC降解剂进入临床。 部分靶向AR的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 HP-518 海创药业 转移性去势抵抗性前列腺癌 GT-20029 开拓药业 寻常痤疮雄激素性脱发 ARV-110 Arvinas Inc 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc诺华制药 转移性前列腺癌 临床Ⅰ期 DG-01 德亘生物 前列腺癌 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 AR-V7 Arvinas Inc诺华制药 前列腺癌 SK-575 四川大学 癌症 ARD-61 密西根大学 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 其中Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华合作的ARV-766进展最快，均已进入临床II期；德亘生物的DG-01与NurixTherapeutics的NX-2127则位于临床I期阶段。 适应症方向 根据有关统计数据显示，虽然PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景，但在所有在研PROTAC管线适应症选择上，肿瘤仍是其最主要的应用方向。 全球在研的202个PROTAC药物中，有163个管线针对肿瘤性疾病，占比达到80.69%。其中实体瘤项目68个，占比33.66%，血液肿瘤项目25个，占比12.37%；而肿瘤之外，自免、神经退行性疾病、感染、代谢等领域也有较少布局。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 整体上看，肿瘤、自免、神经退行性疾病与病毒感染类疾病是目前PROTAC领域最主要的适应症方向。 对于肿瘤适应症而言，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，而由于PROTAC技术较传统靶向抑制剂，在耐药性、低毒性、可逆化与靶点空间上的优势，其也顺势成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。 对于自免疾病而言，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，靶向治疗可谓是自免疾病治疗的最佳选择，但是目前靶向治疗（小分子抑制剂与单抗等）所治疗的适应症分布较为集中，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点，大量适应症仍缺少靶向药物，而就算是现有靶向治疗，在有效性、安全性方面也存在不少作用。而PROTAC药物无论是分子结构，还是作用机制上都成为治疗自免的不二之选。 目前，全球在研PROTAC药物中已有多款选择针对自免相关疾病，其中KymeraTherapeutics的KT-474已进入临床II期，适应症覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera的KT-621、Nurix的NX-5948则已进入临床I期，适应症分布针对特应性皮炎、慢阻肺等。 对于神经退行性疾病而言，原则上，PROTAC技术也能够靶向这些异常聚集的蛋白质，精准地调控这些致病蛋白的水平，促使其降解，从而缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前临床研究靠前的是Arvinas的ARV-102，适应症方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。 对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。 目前来看，虽然早期PROTAC多集中于肿瘤领域，但随着技术进步，现今其在越来越多疾病中展现的广阔的应用潜力，尤其是自免、神经退行性疾病等方面。 企业方向 就全球范围而言，自Arvinas成立之后，C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等新贵公司相继成立，组成了如今技术领域的龙头企业。 以PROTAC技术的先驱者Arvinas为例，其目前共有六个处于临床阶段的在研项目，ARV-471已进入临床III期，大概率将成为全球首款获批上市的PROTAC疗法。之后则还有ARV-110与ARV-766两款位于临床II期的产品，适应症均指向前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471三款处于临床I期的产品，适应症分别集中于神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等方向。 Arvinas在研PROTAC管线 药品名称 中国上市 原研单位 靶点 适应症 ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅲ期 Estrogen receptor 乳腺癌; 转移性乳腺癌 ARV-110 Arvinas Inc 临床Ⅱ期 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc; 诺华制药 临床Ⅱ期 AR 转移性前列腺癌; 转移性去势抵抗性前列腺癌 [phenyl-14C] ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅰ期 Estrogen receptor _ ARV-393 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 BCL-6 复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤 ARV-102 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 LRRK2 帕金森病; 神经退行性疾病; 进行性核上性麻痹 A1874 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 ARV-825 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 AR-V7 Arvinas Inc; 诺华制药 临床前 AR 前列腺癌 ARVN-71228 Arvinas Inc 临床前 BCL-6 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ARV-771 Arvinas Inc 临床前 BRD2; BRD3; BRD4 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 至于国内范围，以百济神州、开拓药业与海创药业为首的一系列国产Biotech，目前在PROTAC领域已拥有一定的行业地位，勉强可以挤进第一梯队，与四大龙头争雄。 当然，当PROTAC从技术阶段转向商业化阶段的关键时期，MNC怎可能放弃如此大好机会，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场，试图拔得头筹。 小结 对于PROTAC领域而言，历经20年沉淀，PROTAC成药前景正在越来越明朗。 一者，随着时间推移，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出关键临床研究数据，甚至领域内即将迎来首款上市产品，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 二者，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC领域一方面重点发力经典靶点的新老药物迭代，另一方面越来越多新靶点PROTAC正在持续出现。 三者，随着领域内玩家数量上涨，肿瘤虽仍是现阶段的主攻方向，但部分Biotech已经将目光放到了自免、神经退行性疾病等领域，百家争鸣有望。 而对于PROTAC市场格局，海外四大技术龙头的临床进展顺利，目前以Arvinas最为靠前，其ARV-471的III期临床数据即将读出，未来3-5年，或将成为全球首款上市的PROTAC新药。至于国内方面，百济神州、海创药业、开拓药业等国产Biotech企业的管线进展迅速，目前已与海外技术龙头处于同一研发阶段（临床II期），俨然具备了全球竞艺的资格。 总体来看，在此PROTAC赛道由“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，或许PROTAC真的有望成为继ADC、核药之后的下一个风口，我们拭目以待。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦