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“ 点击蓝字 关注我们 张劲松 中国核动力研究设计院第一研究所研究员，正高级工程师，博士生导师。中国核学会同位素分会副理事长，中国核学会放射性药物分会常务理事，中核集团反应堆生产放射性同位素技术科技带头人。主要从事放射化学、医用同位素制备及生产、核技术应用的研究。发表科研论文80余篇，国家发明专利授权50余项。主持和参与国家及省部级科研项目40余项，获省部级和集团科学技术特等奖1项、二等奖4项、三等奖9项。          放射性核素标记纳米脂质体在肿瘤诊疗中的研究进展 PPS  李沁芝1，2，3，4，程艳霞1，2，3，4，李波 1，2，3，4，张劲松 1，2，3，4*  （1. 中国核动力研究设计院, 四川 成都, 610213；2.同位素及药物国家工程研究中心, 四川 成都, 610213；3.四川省放射性同位素工程技术研究中心, 四川 成都, 610213；4.海同同位素及药物工程研究中心（成都）有限公司, 四川 成都, 610213） [摘要]基于纳米脂质体良好的生物相容性、表面可修饰性、选择性和靶向性等特征，将放射性核素与纳米脂质体相结合，可实现降低放射性药物的不良反应、提高其治疗效率和靶向浓度的目的。近年来在核医学和核药学领域，越来越多的纳米核药开展了临床研究，展示出了良好的发展前景。针对放射性核素标记的纳米脂质体，在标记方法、靶向性、临床应用等方面的研究进展及其应用前景进行了分析和展望，旨在为肿瘤的靶向诊疗提供新的可能性。 恶性肿瘤是目前人类死亡率较高的疾病之一，依据国家癌症中心发布的 2022 年中国恶性肿瘤疾病数据显示，我国的新发病例约为 482.47 万例，死亡病例约为 257.42 万例[1]。随着人口老龄化的加剧，我国的癌症负担势必会不断增加。目前针对癌症的主要治疗方法包括手术切除、化学疗法、放射疗法、免疫治疗、抗激素治疗等[2-4]。其中，放射疗法的效果较好[5-6]，但是在杀死癌细胞的同时会对正常细胞造成严重的损伤。近年来，随着纳米技术的迅猛发展，通过将放射性核素的特点与纳米材料的优异性质相结合而研发的纳米核药，展示出了巨大的潜力。大量研究发现纳米核药具有提高药物在靶组织的聚集量、改善放射性核素递送效率等特点，可提升放射性药物的靶向性和治疗效果[7-8]。 常用于药物载体的纳米材料包括玻璃、树脂、碳纳米管等，其中最成功的材料之一是一种生物纳米材料 —— 脂质体。近年来，研究人员已经制备出了由 64Cu[9]、186Re[10]、177Lu[11] 等放射性核素标记的纳米脂质体，且部分核药进入了临床阶段 [10]。本文针对脂质体的性质、放射性核素的标记方法、靶向性特征、临床应用等方面的研究进展进行综述，并对脂质体作为放射性核素递送载体在肿瘤诊疗中的应用潜力展望，以期为靶向抗肿瘤策略提供有力的理论支持。 1 脂质体的性质 脂质体主要是由磷脂和胆固醇组成，因疏水链被水分子排斥，可自组装形成封闭的双分子层囊泡，用于包裹药物分子[12]。根据药物的亲油 / 亲水性，可被包裹于水相内，或直接连接于脂质体表面，或被插入类脂双分子层间。传统的脂质体易被宿主免疫系统所吞噬和清除，导致血液清除率过高，不利于药物的靶向递送。为解决这一问题，研究人员在其表面修饰两亲性大分子，如丙二醇、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）及其衍生物，制成长循环脂质体。通过形成水化膜立体屏障，可掩盖表面疏水性结合位点，防止脂质体与血液中的成分（如血浆中的调理素、补体成分等）相互作用，延长血液循环时间[13]。作为一种比较成熟的商业抗肿瘤药物载体，长循环脂质体已经被美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）等国际卫生机构批准使用。例如，1995 年被 FDA 批准上市的首个纳米药物 —— 盐酸多柔比星脂质体（Doxil®）。2009 年，在我国上市的盐酸多柔比星脂质体（里葆多®）是载有多柔比星的长循环脂质体药物。临床试验结果证明，通过脂质体包裹的方式可以改善阿霉素的药代动力学特性，并将药物毒性降至最低。目前上市的纳米药物绝大多数是脂质体药物，其中，临床批准最多的研究领域是癌症治疗 [12,14]。 2 放射性核素的标记方法 1971 年，131I 标记的白蛋白被首次包封于脂质体内，并于1974年应用于癌症患者体内试验中，自此开启了将脂质体作为放射性核素递送载体的研究。依据标记位点，可将放射性核素的标记方法分为囊泡外表面标记、磷脂分子层间标记、封装于水相内部的标记（被动及主动封装）3种（见图1）。 2.1 囊泡外表面或磷脂分子层间标记 囊泡外表面标记法分为直接标记法和间接标记法，前者是通过化学吸附将放射性核素直接标记到囊泡外表面，而后者则是通过引入特定的螯合基团或辅基，从而实现金属或非金属放射性核素的标记。直接标记法虽然能够保持纳米脂质体本身的特性并获得较高的标记率，但是存在一些问题，比如作用力较弱导致的体内稳定性不佳、合成条件要求较高、存在辐射污染的风险、可重复性不强、适配的放射性核素选择较少等，限制了该法的后续应用。间接标记法主要是通过形成稳定的配位化合物，减少核素在复杂体内环境中的脱落，提高药物的稳定性，降低不良反应。此外还可以在脂质体的制备过程中加入疏水分子，随着脂质体的自组装形成，实现磷脂双分子层间（脂相）的放射性标记。 虽然通过内 / 外膜标记制备得到的脂质体标记率较高，但是极易与血液中的蛋白反应，导致体内稳定性不佳，影响生物分布，不适合临床应用。为进一步改善其稳定性，研究人员提出将放射性核素封装于脂质体水相内，不仅可以避免放射性核素占据特异性靶向分子的位点，还可以防止核素与体内血清蛋白等成分相互反应而导致标记的放射性核素脱落，从而有效提高脂质体在体内的稳定性。 2.2 封装于水相内部 2.2.1 被动封装 被动封装法是通过将放射性核素与磷脂共同孵育，随着自组装过程将核素包裹于脂质体水相内部的方法。虽然研究人员通过该法已将18F、111In、131I 等放射性核素封装于脂质体内部，但是存在一些问题，比如制备流程复杂、耗时、标记率过低（标记率普遍低于10%），不适用于大规模生产要求及临床研究需要[15]。 2.2.2 主动封装 主动封装法是利用膜内外离子或化合物的浓度梯度，使得放射性核素通过扩散作用渗透穿过磷脂双分子层而均匀分布于脂质体水相内部的方法。该法不仅可有效提高核素的标记率，还可以提升其稳定性，克服了被动封装法的不良因素。此外，受生物细胞膜离子通道的启示，研究人员发现将亲脂性转运蛋白（即离子载体）加入磷脂双分子层间，可制备得到性能稳定、高标记率的放射性脂质体药物，这是由于该过程屏蔽了电荷，待放射性核素被运载穿过脂质体膜后，与封装于水相内的亲水性螯合剂连接。 3 靶向特征 3.1 被动靶向性 放射性药物发展的重难点之一是提高核素载体系统的靶向性能，由于肿瘤部位与其他组织间存在高间隙压力，药物通过传统的静脉注射方法难以从血液循环系统穿透靶组织进入肿瘤内部，会迅速被肝、肾清除，导致肿瘤靶部位获得的核素剂量过低，影响诊疗效果。研究人员提出可通过特异性、结合力和运载能力优异的纳米载体，将放射性核素准确导向于肿瘤细胞。相较于正常组织，实体瘤血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失，纳米载体易穿过血管内皮细胞间隙，由外周血液循环渗透并聚集在肿瘤组织，该现象被称作高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）。被动靶向性即是利用 EPR 效应，使其在肿瘤部位被动积累，提升核素的内照射剂量，降低纳米脂质体在正常组织的积累量[16]。此外，因肿瘤内部缺乏淋巴管，还可以降低纳米脂质体的排出量，提升在靶组织的滞留时间。 3.2 主动靶向性 主动靶向性是指通过在脂质体表面连接可特异性结合靶细胞的分子，如抗体及其片段、多肽、蛋白质、生长因子、适配体等，利用抗原 - 抗体、受体 - 配体作用机制主动识别，到达特定的靶器官、靶组织和靶细胞，增强脂质体的靶向性，改善其生物分布[17-18]。 3.2.1 制备方法 制备配体修饰的脂质体的方法可分为预连接策略和后插入法[19]，前者是指先将配体与磷脂成分连接后，直接制备得到修饰的纳米脂质体。值得注意的是，采用该法时，机械剪切力、有机溶剂等理化因素可能会影响配体的活性，部分配体也会被包裹在脂质体内部，导致靶向性降低。为避免这一现象，研究人员采用了改善的预连接策略，即通过制备表面含活性基团（如酰肼基、马来酰亚胺基、羧基等）的脂质体，再将配体通过静电力和 / 或疏水作用力等方式结合到纳米脂质体表面，最终得到具有主动靶向性的纳米脂质体。该方法不仅反应条件温和，而且可以通过调节含活性基团的脂质体质量，实现定量化控制表面修饰配体的密度。后插入法则是指将配体 - 磷脂成分通过孵育将其插入预成型的末端功能化脂质体，该法操作简单、快速、柔韧性好，可以更好地保留脂质体的理化性质，更容易应用于实验研究和工业化过程中。 3.2.2 抗体修饰 抗体修饰的脂质体被称为免疫脂质体，通过在脂质体表面连接抗体，使其对靶细胞具有分子水平识别的能力。抗体与脂质体结合的方式有非共价结合和共价结合，由于前者制备的脂质体性能不稳定，因此常将抗体与脂质体表面上的功能基团或疏水基进行共价结合。比如先用蛋白质化学修饰剂等对抗体进行硫醇化处理，再与 PEG 的衍生物（末端为马来酰亚胺基、巯基等）反应，以共价键（如硫醚键、二硫键等）将抗体和脂质体连接。Suman 等[20] 将特异性结合抗人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的曲妥珠单抗与阿霉素脂质体连接，并封装 99mTc，构建了空间稳定免疫脂质体 99mTc-Lip-Ab-Dox，结果发现 99mTc-Lip-Ab-Dox 表现出了显著的肿瘤靶向性，在 6 h 和 24 h 时肿瘤摄取值大约是未修饰抗体脂质体（99mTc-Lip-Dox）的 2 倍。Cvjetinović等[11]利用胆固醇的糖基衍生物作为配体对纳米脂质体进行功能化修饰，发现对 CT26、LS174T 肿瘤，修饰了糖基的177Lu - 脂质体具有良好的靶向性，6 h 后，肿瘤组织的摄取率分别为（5.1±0.5）% 和（5.8±0.2）% ID・g-1，而未修饰的脂质体的肿瘤摄取率仅为（0.9±0.2）% 和（0.6±0.1）% ID・g-1。 3.2.3 非抗体修饰 靶向分子是影响脂质体靶向效率的重要因素之一，除抗体类靶向分子外，研究人员还对许多非抗体靶向配体修饰的脂质体进行了深入研究。比如多肽分子是机体内一类重要的生物活性物质，具有高特异性、高选择性、高稳定性、尺寸小等优点。Li 等[21]将精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）肽连接到脂质体表面，分别通过表面标记和内部封装制备131I-RGD-L 和 RGD-131I-TPC-L 2 种脂质体，结果显示，131I-RGD-L 和 RGD-131I-TPC-L 的细胞毒性比和肿瘤摄取值高于 Na131I。 3.2.4 肿瘤微环境 / 外力因素 除通过靶向癌细胞过表达的表面受体，脂质体的主动靶向性还可以利用肿瘤微环境或外力（如外源性温度、磁场、pH、电荷电位）等因素的变化产生响应，达到富集在特定病灶组织提高疗效并减少不良反应的目的[22-23]。 3.3 双 / 多靶向修饰  由于疾病的复杂性，单靶点药物很难达到理想的诊疗效果，这是因为癌细胞受体的单一靶向修饰往往会因为正常细胞也表达了相应受体，而造成非选择性不良反应[24]。为进一步提高药物的精准靶向性，研究者们提出采用 2 种 / 多种识别分子或协同分子共同修饰脂质体，使脂质体具有更优异的细胞选择性、摄取率或穿透能力[25]。修饰的分子可能靶向同一个细胞的不同受体，也可能锁定 2 种靶点细胞，或结合细胞膜及胞内细胞器靶向（如线粒体靶向）。 共修饰靶向机制可通过结合靶向配体，也可以通过结合配体与细胞穿膜肽（cell-penetrating peptide，CPP）以增强抗癌效果[14]。CPP 是通过非共价键结合实现大分子物质的胞内递送，与部分透膜性能极低的配体互补，完成药物在肿瘤部位的聚集与肿瘤细胞内的有效传递，提高治疗效果。 目前国内外学者对多种材料共同修饰的脂质体已经开展了一系列研究，但是对双 / 多修饰的放射性脂质体的认识还比较浅显。2023 年，北京大学第一医院核医学科的张春丽团队合成了以靶向肿瘤新生血管的 RGD 环肽二聚体 [c（RGD）2] 与具有脑靶向作用的 Angiopep-2 肽共修饰的脂质体[26]。将 131I - 脂质体 - c（RGD）2-Angiopep-2 通过尾静脉注射，3 h 后小鼠脑摄取率为（0.13±0.03）% ID・g-1，而 131I-c（RGD）2摄取率仅为（0.08±0.02）% ID・g-1。相较于单配体修饰，双靶向脂质体的细胞结合率与摄取率更高。目前双 / 多靶向修饰的纳米核药已经受到研究人员的极大关注，但是研发仍处于起步阶段，在设计制备时还需进行多方面评估，比如配体间的密度、修饰的位置、与受体的亲和力、体内外靶向性的差异性、制备过程的复杂性等。 4 临床应用进展 在早期临床研究中，由于尚不清楚脂质体的靶向机制，脂质体主要被视为降低药物载体毒性和靶向巨噬细胞的手段，因此研究人员主要是通过标记 99mTc、111In 等显像类核素，用于评估肿瘤部位的药物堆积量及用药的安全性[27-28]。随着了解的逐渐深入，目前临床进展较快的是将治疗类放射性核素 186Re 包裹进纳米脂质体的新型放射性药物（186RNL）。186RNL 是一种新型的注射用放射疗法，旨在向中枢神经系统肿瘤精准递送高剂量辐射。依据 I 期临床剂量递增（ReSPECT-GBM，NCT01906385）试验研究，6 个队列共 21 例患者接受了输注体积 / 输注剂量分别为 0.66 mL/1.0 mCi、1.32 mL/2.0 mCi、2.63 mL/4.0 mCi、5.28 mL/8.0 mCi、5.28 mL/13.4 mCi 和 8.8 mL/22.3 mCi 的药物治疗。结果显示，患者平均肿瘤体积为 8.3 mL，平均有 1.7 次复发和不良预后因素，肿瘤的平均吸收辐射剂量（mean absorbed radiation dose to the tumor，MARDT) 为 271 Gy，总体安全性良好。MARDT 超过 100 Gy 的患者（n=12）总生存率（overall survival，OS） 的中位值和平均值分别为 129.7 周 [95% 置信区间（confidence interval，CI）: 35~169.1] 和（106.4±19.7） 周 ，4 名患者存活。MARDT 低于 100 Gy 患者（n = 9）的 OS 中位值和平均值分别为 22.3 周 （95% CI: 6.4~45.3） 和 （24.6±4.8）周，无一存活。Ⅱ 期临床推荐输注体积 / 输注剂量为 8.8 mL/22.3 mCi，患者肿瘤体积应不大于 20 mL（平均吸收剂量：374.5 Gy'）[10, 29]。 软脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）是癌细胞扩散到脑脊液及大脑和脊柱周围膜的现象，主要发生在乳腺癌、肺癌、消化道癌以及黑色素瘤患者中。在 Ⅰ 期临床剂量递增（ReSPECT-LM，NCT05034497）试验研究中，患者共分为 7 个队列，分别接受 6.6、13.2、26.4、44.10、66.14、75.00 和 109.96 mCi 剂量水平的 186RNL。1~3 组的数据显示，在治疗 28 天后，患者脑脊液中的肿瘤细胞计数平均下降了 53%，OS 为 10 个月。在队列 4 中，患者即使接受 44.10 mCi 剂量水平的 186RNL 治疗时，也未观察到剂量限制性毒性，参与试验的患者表现出的不良反应多为轻 / 中度，其中有 1 例患者达到了完全缓解。结果表明，LM 患者单剂量耐受性良好，治疗区域吸收剂量高，器官剂量可接受，肿瘤细胞计数有所减少，临床效果有望被改善[30-31]。目前 FDA 已经授予了 186RNL “孤儿药” 称号，用于治疗乳腺癌 LM 患者[32]。 5 结语与展望 利用放射性核素的特殊性质进行疾病的诊断和治疗是未来重点发展方向之一，其中载体作为放射性药物的重要组成部分备受关注。近年来，随着纳米技术和材料科学的快速发展，国内外越来越多的研究人员关注到了纳米脂质体的靶向性能、高生物相容性、高负载能力、易于功能化、低毒性等优势特征。动物体内的药效学、药代动力学、生物分布、临床试验等一系列研究也显示出放射性核素标记的脂质体具有巨大的应用潜力。 随着技术的不断进步，在未来其研发方向也将从显像 / 治疗型放射性核素与纳米载体的简单结合，逐渐向集诊断显像、靶向递送、精准治疗和预后监测等功能于一体的 “多功能纳米核药” 发展。比如诊疗一体化的纳米核药可以对病灶部位进行显像，并提供药物在体内的实时递送情况，此特点可被用于控制药物的剂量。此外，依据病变环境变化提高靶向治疗的精确性，或将放射性核素与其他治疗方式（如射频消融等）相结合的联合治疗法，或研发具有协同作用的双 / 多靶点核药[33]等热门方向，也在交叉学科的快速发展和新型技术的不断涌现下迎来了新一轮的发展机遇。针对近年来备受关注的 α 放射性核素靶向治疗，也可以利用纳米粒子（如脂质体的疏水膜）作为天然屏障，将子体核素封装于内部无法逃逸，防止子体核素释放到血液循环中，并通过 EPR 效应携带 α 核素进入肿瘤组织，对肿瘤细胞产生内照射损伤[34]。 毫无疑问，将纳米核药真正应用于临床诊疗阶段还需要进一步的研究，包括深入了解脂质体到达肿瘤部位并发挥作用的机制、动物模型研究结果与人体临床实际情况的差异、放射性核素的稳定性、靶向性结合能力及毒性作用、纳米体系对人体脏器的影响、纳米药物的量化和标准化生产等。虽然还有很多瓶颈问题亟待探究，但是未来以纳米材料作为载体的核药，在癌症诊疗中的潜力将会被更大程度地释放，进一步推动纳米核药的发展进程。 参考文献： [1] 王少明，郑荣寿，韩冰峰，等. 2022 年中国人群恶性肿瘤发病与死亡年龄特征分析 [J]. 中国肿瘤，2024, 33 (3): 165-174. 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作者：何国红 美工：罗真真 排版：马超 ▶ 引言 嘿，创新药江湖的老伙计们，好久不见，还记得我吗？ 我是你们的老朋友——那个几年前用“万亿库”三个字搅动江湖的家伙。那时，我站在新药研发的门口，紧张地搓着衣角，怯生生地向你们打了个招呼：“创新生物药你好，我叫万亿库。” 时光飞逝，转眼间，我们已经清修数载。这几年里，我没有停歇，没有止步，每一天我都在“自我进化”，经历了从内到外的蜕变。今天，我带着更强的能力、更全的矩阵、更智慧的大脑，正式与你重逢。 ▶ 我是谁 大家好，我是AI-STAL。我的中文名“三优生物智能超万亿分子库”，英文名“Al Super-Trillion Antibody Library”。在家是排名老大，我是大哥，身边并肩同行的，还有二弟“三优智能新药加速器”，三弟“原创新药创新工场”，未来我会逐一介绍我的家庭成员，与大家见面。 ▶ 超级大脑的我 乘着人工智能的东风，我也成功插上AI的翅膀，进化出专属“超级大脑”——这绝非简单的技术叠加，而是AI对靶点挖掘、药物产生、药物优化、药物评价全流程的深度渗透与赋能，让我彻底摆脱“只存分子、难赋价值”的局限，从一座“取之不尽的分子宝库”，真正蜕变为能“精准定位、高效产出、全程护航”的创新生物药源头智能引擎，成功实现了从“随机筛选”到“理性设计”、从“追求数量”到“兼顾质效”的质的跃迁，为每一步研发注入智能底气。 01 AI靶点挖掘：精准破局，筑牢研发起点 整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多维度数据，联动专属知识图谱，为靶点识别提供全方位、高维度的信息支撑。AI可智能辅助评估靶点的疾病相关性、可成药性、安全性与选择性、创新性与差异化及临床转化潜力等核心标准，通过对海量复杂数据的智能拆解、分析与综合研判，大幅提升靶点选择的效率与准确性，快速筛选出更具临床价值的优质靶点，从源头规避研发风险，为后续研发之路筑牢根基。 02 AI药物产生：突破桎梏，创造全新可能 依托外部权威数据库与内部海量实战数据，持续训练调优专属大模型，为抗体序列的从头生成奠定坚实基础，以高效计算手段大幅缩短抗体发现周期、优化发现流程。在大模型的精准指导下，可实现抗体序列从头生成，创造出具备全新特性、全新功能的抗体分子；后续通过构建噬菌体展示库，经多轮筛选、体外表达及体内实验严苛验证，最终高效获得符合研发需求的目标抗体，让创新不再受限于天然资源。 03 AI药物优化：精雕细琢，升级分子品质 AI药物优化全面覆盖人源化改造、亲和力成熟、成药性提升、PK优化等核心维度，以精细化、标准化改造助力分子品质迭代升级。以亲和力成熟改造为例，通过结构模拟、分子对接、丙氨酸扫描、虚拟筛选等全流程智能优化，可精准获得亲和力更优异的分子；人源化改造、成药性提升、PK优化等其他维度，也将沿用类似标准化智能流程，实现全场景、高质量的分子优化，让每一个分子都经得起临床检验。 04 AI药物评价：层层严苛，守住安全底线 可灵活通过文库筛选现有优质抗体资源，或从头设计创新型抗体，为药物研发提供多样化、高潜力的起始分子选择。候选抗体需历经亲和力、表位、免疫原性、稳定性、理化性质及药代动力学等多维度智能预测与严苛评价，层层筛选、严格把关，既确保分子的功能稳定性，也守住临床安全性底线，最终高效快速筛选出具备优异特性的潜在药物先导分子（Hit candidates），为后续研发提速增效。 我的“超级大脑”——以AI为核，驱动靶点挖掘、药物产生、优化、评价全链条智能化升级，让每一个分子都承载精准创新的使命，为创新生物药研发注入磅礴智慧动能，真正实现从“分子宝库”到“创新引擎”的蜕变。 ▶ 豪华顶配的我 还记得我当年名震江湖的“九大抗体库”吗？在过去的几年里，我在三优生物这个充满激情的摇篮中，不断裂变、进化，变得更加庞大且精锐。现在的我，由四大类14大核心子库组成，构建了生物药发现领域最完备的“兵工厂”。 第一大类：全人抗体库：包含万亿全人抗体库、万亿全人半合成抗体库、万亿全人共轻抗体库、全人源鼠免疫抗体库。 第二大类：单域抗体库：包含万亿高等电点单域抗体库、万亿2C单域抗体库、万亿4C单域抗体库、羊驼免疫抗体库。 第三大类：免疫抗体库：包含小鼠免疫抗体库、犬免疫抗体库、兔免疫抗体库。 第四大类：多肽等新型分子库：包含万亿环状多肽库、AC小型蛋白库、酵母展示文库。 截至目前，我已经完成1000多个分子发现项目，成功推动了上百个PCC项目，其中多个项目已进入临床阶段。更重要的是，AI-STAL平台已全面验证了对主流药物分子的开发能力，涵盖：单抗、双抗、多抗、ADC、AOC、抗体与核素偶联药物、PDC、CAR-T免疫细胞疗法……只要你敢想，我就敢陪你闯。 ▶ 超大库容的我 当前，全球主流分子库的库容多在百亿级（10^10）至千亿级（10^11）之间。而我全人抗体库，库容超为3万亿；单域抗体库，库容超4万亿；多肽等新型分子库，库容超过4万亿；免疫抗体库，库容近万亿。我的库容达到十万亿级（10^13），库容是其他分子库的100至1000倍。一个百亿级库，往往只能筛出几十个候选分子；而十万亿级库，理论上可筛选数千甚至上万个优质先导分子。面对任何靶点，我都能提供充足的优质分子，从源头大幅提升后续研发成功率。 十万亿不是终点，未来我将持续升级扩容，不断突破库容边界。 ▶ 未来的我 成长不止，创新不息。我于时光中淬炼，在迭代中前行，未来的我，将始终怀揣热忱、步履不停，持续进化、领跑行业，以三大方向为翼，解锁更广阔的创新天地，不负每一份期待与信任。 01 库容量级持续跃升 当前，我已是稳居行业前沿的十万亿级智能超万亿分子库，库容足足是行业主流水平的100倍，用海量分子为创新筑牢根基。未来，我将步履不停、持续突破，不断构建“新型万亿库”，实现分子库从量的积累到质的飞跃，稳步向百万亿级智能超万亿分子库迈进，让每一份创新需求，都能拥有充足的分子底气。 02 分子版图持续扩容 从当下14大核心子库的完备布局，到未来的多元演进，我将持续拓宽分子形态的边界——向万亿多肽库3.0、万亿高等电点单域抗体库2.0、万亿TCR库、万亿长半衰期共同轻链库、万亿长半衰期低免疫性单域抗体库、万亿全模态智能分子库稳步前行，全面覆盖更多创新分子形态，适配各类前沿疗法研发，打破创新局限。 03 AI 智能深度升级 我将持续深化AI赋能，让“超级大脑”更加强劲：实现全流程智能化精准匹配，将筛选速度提升近10倍，让研发效率再获突破；从传统随机库向“理性设计库”“从头生成库”持续演进，依托AI主动筛选最优序列，让每一次筛选都精准高效，彻底摆脱盲目探索的桎梏，重塑创新生物药研发的全新范式。 未来的我，将让优质先导分子数提升上百倍，实现抗原表位“全空间覆盖”，为源头创新筑牢防线、保驾护航；未来的我，将从源头大幅提升后续研发成功率，把新药发现的漫长周期极致缩短，让创新少走弯路；未来的我，将以平台化运营降低边际成本，用标准化服务提升交付效率，为项目管线的任意挑选与高效转化，奠定坚实基础。终有一天，我将彻底破解新药分子产生及筛选的行业痛点，让创新不再艰难。 这一路走来，岁月为证，初心未改。我始终承载着三优生物“让天下没有难做的创新药”的使命，深耕AI-STAL核心技术，以分子之力，破研发之难，让新药研发从“漫长而孤独的马拉松”蜕变为“里程碑式接力赛”，用每一份坚守与创新，为人类健康事业注入源源不断的力量。 亿万分子星海，初心不改，步履不停；前路漫漫，愿与每一位创新药人并肩同行，共赴生物医药的璀璨未来，共筑守护生命的坚实屏障！ AI-STAL 2.0 | Hello Drug Innovators, I’m AI-STAL ▶ Introduction Hey there, old friends of the innovative biopharma world — it’s been a while. Do you still remember me? I’m your old friend — the one who stirred up the industry a few years ago with the phrase “Super-Trillion Library.” Back then, standing at the gateway of innovative biologics discovery, I nervously introduced myself to you: “Hello innovative biologics world, my name is Super-Trillion Library.”  Time flies. In the blink of an eye, over the past several years, I have undergone a period of focused evolution. Throughout these years, I have never stopped evolving. Every single day, I have undergone continuous self-transformation — inside and out. Today, I return stronger than ever, equipped with more powerful capabilities, a more comprehensive platform matrix, and a smarter brain. ▶ Who Am I Hello everyone, I am AI-STAL. My Chinese name is “Sanyou Intelligent Super-Trillion Molecular Library,” and my English name is AI Super-Trillion Antibody Library. Within our innovation family, I am the eldest sibling. Alongside me are my younger brothers: the second brother, “Sanyou Intelligent New Drug Accelerator,” and the third brother, “Original Innovative Drug Innovation Workshop.” In the future, I will introduce each member of my family to you one by one. ▶ My “Super Brain” Powered by the rapid advancement of artificial intelligence, I have evolved with AI-driven wings of my own, developing an exclusive “Super Brain.” This is far more than a simple integration of technologies — it represents deep AI empowerment across the entire workflow of target discovery, molecule generation, optimization, and evaluation. Through this transformation, I have broken free from the traditional limitation of “passively storing molecular diversity without enabling true translational value.” I have evolved from an inexhaustible molecular repository into an intelligent source engine for biologics innovation capable of precise targeting, efficient molecule generation, and end-to-end development support for next-generation biologics. This marks a fundamental leap: From random screening to rational designFrom quantity-driven discovery to quality-and-efficiency-driven innovation AI now brings intelligence, confidence, and precision to every stage of biologics R&D. 01 AI-Powered Target Discovery: Building a Strong Starting Point By integrating multidimensional datasets — including genomics, transcriptomics, proteomics, and metabolomics — together with proprietary knowledge graphs, AI-STAL provides comprehensive, high-dimensional support for target identification. AI intelligently evaluates key parameters such as: Disease relevanceDruggabilitySafety and selectivityInnovation and differentiationClinical translational potential Through intelligent decomposition, analysis, and interpretation of massive datasets, AI significantly improves both the efficiency and accuracy of target selection, enabling rapid identification of high-value clinical targets while minimizing development risks at the source. 02 AI-Driven Molecule Generation: Breaking Boundaries, Creating New Possibilities Powered by authoritative external databases and extensive proprietary experimental datasets, our dedicated large-scale AI models are continuously trained and optimized to support de novo antibody sequence generation. This AI-driven approach dramatically shortens antibody discovery timelines and streamlines the discovery process. Under the guidance of advanced generative models, entirely novel antibody molecules with unprecedented properties and functions can be created from scratch. These sequences are subsequently validated through phage display library construction, iterative screening, recombinant expression, and rigorous in vivo studies, ultimately enabling efficient acquisition of antibodies tailored to specific development needs. Innovation is no longer constrained by natural resources. 03 AI-Enabled Molecule Optimization: Refining Molecular Quality AI-driven optimization comprehensively covers: HumanizationAffinity maturationDevelopability enhancementPK optimization Taking affinity maturation as an example, AI integrates structural simulation, molecular docking, alanine scanning, and virtual screening into a standardized intelligent workflow to precisely identify molecules with superior binding affinity. The same intelligent optimization principles apply to humanization, developability enhancement, and PK engineering, ensuring high-quality molecular refinement across all scenarios and preparing every molecule for clinical success. 04 AI-Based Molecule Evaluation: Safeguarding Safety Through Rigorous Screening AI-STAL flexibly supports both: Screening from existing high-quality antibody resourcesDe novo design of innovative antibodies Candidate antibodies undergo rigorous multidimensional prediction and evaluation, including: AffinityEpitope characterizationImmunogenicityStabilityBiophysical propertiesPharmacokinetics Through layer-by-layer screening and stringent quality control, AI-STAL ensures both functional robustness and clinical safety, ultimately enabling rapid identification of high-potential lead molecules for downstream development. My “Super Brain,” powered by AI at its core, drives intelligent transformation across the entire biologics discovery chain — from target discovery to molecule generation, optimization, and evaluation. Every molecule carries the mission of precision innovation, transforming AI-STAL from a molecular repository into a true innovation engine for next-generation biologics discovery. ▶ My Premium Platform Configuration Do you still remember the “Nine Major Antibody Libraries” that once made me famous throughout the industry? Over the past few years, nurtured within the passionate ecosystem of Sanyou Biopharmaceuticals, I have continuously expanded and evolved into an even larger and more sophisticated platform. Today, I consist of four major categories and 14 core sublibraries, forming one of the industry’s most comprehensive biologics discovery platform ecosystems. Category I: Fully Human Antibody Libraries Including: Super-Trillion Fully Human Ab Lib. Super-Trillion Fully Human Semi-Synthetic Ab Lib.Super-Trillion Fully Human Common Light Chain Ab Lib.Fully Human Mouse Immune Ab Lib. Category II: Single-Domain Antibody Libraries Including: Optimal-pI sdAb Lib.Humanized 2C sdAb Lib.Humanized 4C sdAb Lib.Alpaca Immune Ab Lib. Category III: Immune Antibody Libraries Including: Mouse Immune Ab Lib.Canine Immune Ab Lib.Rabbit Immune Ab Lib. Category IV: Novel Molecular Libraries Including Peptides Including: Cyclic peptide Lib.AC protein Lib.Yeast Display Lib.  To date, I have completed more than 1,000 molecular discovery projects and successfully advanced hundreds of PCC programs, several of which have already entered clinical stages. More importantly, the AI-STAL platform has comprehensively validated its capabilities across mainstream therapeutic modalities, including: Monoclonal antibodiesBispecific antibodiesMultispecific antibodiesADCsAOCsRadioimmunoconjugatesPDCsCAR-T cell therapies If you can envision it, AI-STAL can help bring it to life. ▶ My Massive Capacity Today, most mainstream molecular libraries worldwide range from tens of billions (10¹⁰) to hundreds of billions (10¹¹) in diversity. In contrast: My fully human antibody libraries exceed 3 trillionMy single-domain antibody libraries exceed 4 trillionMy novel molecular and peptide libraries exceed 4 trillionMy immune antibody libraries approach 1 trillion Altogether, my total capacity has reached the 10-trillion level (10¹³) — 100 to 1,000 times larger than conventional libraries. A 10-billion-scale library may yield only dozens of candidate molecules. A 10-trillion-scale library can theoretically generate thousands — even tens of thousands — of high-quality lead molecules. For virtually any target, I can provide abundant high-quality molecular starting points, dramatically improving downstream development success rates from the very beginning. And 10 trillion is not the finish line. I will continue expanding, upgrading, and redefining the boundaries of molecular diversity. ▶ In the future Growth never stops. Innovation never ends. Tempered by time and driven by iteration, I will continue evolving with passion and determination, leading the industry toward broader frontiers of innovation through three strategic directions: 01 Continuous Expansion of Library Scale Today, I already stand at the forefront of the industry as a 10-trillion-scale intelligent molecular library platform — approximately 100 times larger than mainstream industry standards. In the future, I will continue building next-generation super-trillion libraries, achieving not only quantitative expansion but also qualitative transformation, steadily advancing toward the hundred-trillion scale. Every innovative idea deserves abundant molecular possibilities. 02 Continuous Expansion of Molecular Modalities From today’s 14 core sublibraries to future diversified platforms, I will continuously broaden the boundaries of molecular formats, including: Super-Trillion Peptide Library 3.0Super-Trillion High-pI Single-Domain Antibody Library 2.0Super-Trillion TCR LibrariesSuper-Trillion Long Half-Life Common Light Chain LibrariesSuper-Trillion Long Half-Life Low-Immunogenicity Single-Domain Antibody LibrariesSuper-Trillion Fully Modal Intelligent Molecular Libraries These expansions will comprehensively support emerging therapeutic modalities and eliminate barriers to innovation. 03 Deep AI Intelligence Upgrades I will continue strengthening AI empowerment to make my “Super Brain” even more powerful. Future capabilities will include: Fully intelligent end-to-end precision matchingNearly 10-fold improvements in screening speedContinued evolution from traditional random libraries toward rationally designed and de novo generative libraries AI will proactively identify optimal sequences, making every screening process more precise and efficient while eliminating the inefficiencies of blind exploration. This will redefine the paradigm of innovative biologics discovery. The future me will: Increase high-quality lead molecule generation by hundreds of timesAchieve comprehensive coverage of the epitope landscapeDramatically improve downstream R&D success ratesShorten the lengthy cycle of new drug discoveryReduce costly trial-and-error in innovationLower marginal costs through platform-based operationsImprove delivery efficiency through standardized services One day, I will fundamentally solve the industry’s long-standing bottlenecks in novel molecule generation and screening — making innovation no longer difficult. Throughout this journey, my original mission has never changed. I continue to carry the mission of Sanyou Biopharmaceuticals: “Empowering the world to create innovative medicines more efficiently.” By deeply advancing AI-STAL core technologies, we harness the power of molecules to overcome the challenges of drug discovery — transforming new drug development from a “long and lonely marathon” into a “milestone-driven relay race,” continuously fueling global human health through persistence and innovation. Across the vast ocean of billions of molecules, our original mission remains unchanged, and our journey never stops. The road ahead is long, and we look forward to walking side by side with every innovator in biopharma — together building a brighter future for biotechnology and a stronger shield for human life and health. 推荐阅读 Click & Go | 结直肠癌的差异化靶点 创新前沿 | OpenClaw化身生物医药智能工匠 Clicklinks | 三优AI-STAL 2.0-14天先导分子发现 浙江大学上海校友会莅临三优生物考察交流 Clicklinks | oneClick+ 人源化应用程序发布 三优大事记 | “荣膺上海市企业技术中心” “为源头活水” | 企业家科学家共议原创新药研发生态 三优生物郎国竣：让天下没有难做的创新生物药 三优生物十周年庆典暨2026年年会 现场 | “2026中国新药源头创新论坛” 三优生物十年，从智能超万亿分子库到“创新工场” 不用部署模型，也能做蛋白结构预测？ 盘点诺奖技术“噬菌体展示”孕育的抗体药物 三优十周年｜平台篇-抗体工程平台 三优十周年｜平台篇-体外药效平台 特应性皮炎：从免疫紊乱到精准靶向的治疗革命 关于三优生物 三优生物是一家以“让天下没有难做的创新药”为使命，致力于透彻解决创新药源头创新问题的生物医药高科技企业。 公司以智能超万亿分子库（AI-STAL）为核心驱动，以智能新药加速器（SAI-DA）为依托，致力于一站式透彻解决创新药各类分子产生和新药研发问题。 公司致力于打造全球顶尖的原创新药创新工场，协同各方共同加速全球创新药的研发进程。 公司总部位于中国上海，在亚洲、北美洲、欧洲等多地建立了业务中心，形成了全球化的业务网络，现有投产及布局的研发及GMP场地20000多平方米。 公司已与全球2000多家药企、生技公司等建立了良好的合作关系，已赋能1200多个新药研发项目；已完成50多个合作研发项目，其中10多个协同研发项目已推至IND及临床研发阶段。 公司已申请170多项发明专利，其中30多项发明专利已获得授权，并获得了国家级高新技术企业、上海市专精特新、ISO9001、ISO27001等10余项资质及体系认证。