QLS-31905

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 针对于CLDN18.2靶点的创新药物形式包括单抗、双抗及ADC，除了胃癌布局三期以外，“癌王”胰腺癌领域迎来了齐鲁制药的CLDN18.2/CD3双抗(QLS31905)及信达生物的CLDN18.2 ADC(IBI343)的巅峰对决。有意思的是，信达生物本身也有一款CLDN18.2/CD3双抗(IBI389)，且在胰腺癌领域也有初步数据展示。本文聚焦CLDN18.2靶点相关药物形式的最新研究进展，密切关注“癌王”胰腺癌领域动向。 本期内容 01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC 03 信达生物丨CLDN18.2/CD3双抗 04 总结与展望 【01 齐鲁制药丨CLDN18.2/CD3双抗】 2025年9月8日，齐鲁制药QLS31905用于一线治疗晚期胰腺癌的注册III期临床试验已完成首例受试者入组，这是公司自主研发的Claudin18.2/CD3双抗创新药QLS31905 。 早在2025年7月22日，齐鲁制药启动QLS31905 的Ⅲ期临床，计划入组602例CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者，评估其与白蛋白紫杉醇+吉西他滨联用的一线疗效，主要终点为48个月PFS。 QLS31905在2025 ASCO大会上公布了I期试验结果，共入组79例晚期实体瘤患者。剂量0.5–1200 μg/kg qw/q2w，未出现DLT，MTD未达；≥3级TRAE主要为淋巴细胞减少（21.5%）、CRS（3.8%），无死亡。 在350–1200 μg/kg q2w的33例Claudin18.2阳性患者中，ORR 18.2%，DCR 87.9%；其中12例胰腺癌ORR 25%。药物安全可耐受，疗效积极，拟开展Ⅱ期联合研究。 此次III期胰腺癌研究的开展，QLS31905由此成为同类进展最快品种，与信达IBI343共同把CLDN18.2赛道推向“癌王”攻坚战最前线。 02 信达生物丨CLDN18.2 ADC 2025年6月27日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物在研的CLDN18.2 ADC IBI343 启动一项多中心、随机、双盲、对照 III 期研究（CTR20252528），旨在评估IBI343 单药联合最佳支持治疗 vs 安慰剂联合最佳支持治疗，用于既往接受过至少两线系统性治疗的 CLDN18.2 阳性、局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的效果和安全性。 来源：药物临床试验登记与信息公示平台 这是既2025ASCO幻灯丨沈琳牵头，信达CLDN18.2 ADC胃癌大三期开展 胃癌III期研究开展后又一大利好消息。针对于有着“癌王”之称的胰腺癌，创新产品的进展为行业所瞩目。 突破性疗法认定 2025年6月19日，CDE 官网显示，IBI343拟纳入突破性治疗品种，适应症为：至少接受过两种系统性治疗的Claudin（CLDN）18.2表达阳性的局部晚期或转移性胰腺癌。 截图来演：CDE官网 2025ASCO大会上，IBI343治疗胰腺癌的I期研究结果公布。 标题： Claudin18.2 (CLDN18.2) 表达与胰腺导管腺癌 (PDAC) 疗效：一项 I 期剂量扩展队列研究 IBI343 的结果 第一作者： 虞先濬 复旦大学附属肿瘤医院 研究背景： 在近 60% 的胰腺导管腺癌（PDAC）病例中，CLDN18.2 表达水平较高。 IBI343由针对CLDN18.2的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成，是首个在 PDAC 中显示出令人鼓舞疗效的 CLDN18.2 ADC。在此，我们报告了一项 I 期研究的结果，该研究评估了 根据CLDN18.2 表达状态（≥60% vs <60%）进行分层的 PDAC 患者接受 IBI343 治疗的效果。编号为NCT05458219。 研究方法： 纳入标准为晚期 PDAC 且 CLDN18.2 中等到高表达（定义为通过免疫组化 [IHC] VENTANA CLDN18 [43-14A] 检测，在 ≥40% 的肿瘤细胞中膜染色强度 ≥2）的患者，这些患者对标准治疗无效或无法耐受。 研究设计 终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、根据 RECIST v1.1 的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果： 截至 2024 年 12 月 27 日，共纳入来自中国和澳大利亚的 83 名患者。在剂量扩展阶段，分别有 44 名和 12 名肿瘤细胞中 CLDN18.2 表达在 ≥60%（+）和 <60%（-）的患者接受了 6mg/kg 的 IBI343 治疗（中位年龄分别为 60 岁和 64 岁；男性比例分别为 54.5% 和 66.7%；既往接受≥2L 治疗的比例分别为 61.4% 和 83.3%）。 在接受治疗的所有患者（n = 83）中，82 名（98.8%）患者出现了治疗相关不良事件（TEAEs），42 名（50.6%）患者出现了≥3 级（G3）TEAEs。TEAEs 导致 6 名（7.2%）患者停止治疗。没有 TEAE 导致死亡。最常见的 TEAEs 是贫血（66.3%，15.7%≥3 级）、中性粒细胞计数减少（48.2%，9.6%≥3 级）和白细胞计数减少（47.0%，9.6%≥3 级）。IBI343 在 PDAC 中的安全性与之前的报道相当。 在 CLDN18.2+ 患者（n = 44）中，确认的 ORR 为 22.7%（95% CI，11.5–37.8）；DCR 为 81.8%（95% CI：67.3–91.8），mPFS 为 5.4m（95% CI，4.1–7.4），mOS 为 8.5m（95% CI，6.6–12.1），而在 10 名确认部分缓解的患者中，中位 DoR 为 6.7m（95% CI，3.2–7.7）。 在 CLDN18.2- 患者（n = 12）中，无患者出现客观缓解，DCR 为 41.7%（95% CI：15.2–72.3），中位 PFS 为 1.4m（1.3–3.2），mOS 为 6.2m（95% CI，1.4–9.0）。 研究结论： IBI343 耐受性良好，继续在 PDAC 患者中显示出令人鼓舞的疗效。在 CLDN18.2 表达≥60% 的患者中，疗效最为显著，表明 CLDN18.2 可作为 PDAC 对 IBI343 疗效的预测生物标志物。 【03 信达生物丨CLDN18.2/CD3双抗】 信达生物也布局了CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389，2024ASCO大会上公布了IBI389在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性的I期研究的初步结果  （Abstract：4011，Clinical Science Symposium） 第一作者: 郝继辉，天津医科大学癌症研究所暨医院肝胆肿瘤科 方法 纳入了符合条件的CLDN18.2阳性的局部晚期、难治性或转移性PDAC患者，这些患者对标准治疗失败或不能耐受。IBI389单药治疗在剂量递增和扩展的两阶段研究中，按6个剂量水平（5-600 mg/kg，每三周一次或每两周一次）静脉注射。在剂量≥30 mg/kg时，采用了先导剂量3至10 mg/kg的逐步剂量递增策略。主要目标是评估安全性，次要目标是根据RECIST v1.1标准由研究者评估的有效性，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 结果 截至2024年1月9日，共有64名CLDN18.2阳性的PDAC患者被纳入（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0岁，IV期：84.4%）。所有患者均接受过先前治疗，中位治疗线数为2（范围：1至5）。 62名（96.9%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中35名（54.7%）患者出现了3级或以上的TRAEs。最常见的3级或以上TRAEs（≥5%）包括γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33名（51.6%）患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，未见3级或以上的CRS。24名（37.5%）患者出现了导致剂量中断的TEAEs，3名（4.7%）患者出现了导致治疗中止的TEAEs。 在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的患者中观察到了IBI389的初步疗效（600 mg/kg）。截至2024年1月31日，共有23名患者可评估疗效，其中7名患者部分缓解（PR），9名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）的中位数尚未达到。将在会议上呈现更多关于安全性和有效性的更新数据。 结论 IBI389在晚期PDAC患者中表现出可控的安全性。在CLDN18.2表达较低的患者中也观察到了初步疗效。 【临床试验信息：NCT05164458；研究资助者：信达生物制药（苏州）有限公司。】 04 总结与展望 肿瘤创新药的竞争残酷且无情，以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。而胰腺癌中Claudin 18.2 表达率也接近60%，所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。衷心期待在众多研究产品中能够为更广泛的肿瘤患者带来治疗新选择。 ★