QLS-31905

-01- 引言 胃癌在癌症相关死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行，claudin18.2（CLDN18.2）随之而来。 Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。最近发现在胰腺癌（50%）、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。 -02- 一、Claudin18.2的结构和生物学作用 Claudins是一个组成紧密连接（TJs）的完整膜蛋白家族，TJs是主要的细胞间连接，充当通透性屏障，通过划分膜上下区域赋予上皮细胞极性。目前，哺乳动物claudin家族由27种蛋白质组成，许多选择性剪接claudin蛋白在各种组织中表达。 Claudins是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构域（TM1-4）、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）。ECL1包含四条β链和一条胞外螺旋（ECH），ECL2包含一条β链和一个细胞表面暴露的部分跨膜结构域。 ECL参与claudin链之间相互作用的形成，并通过两个可变区域形成基于claudin的闸门功能。根据生理学研究，提出了两种闸门功能机制：“孔隙”机制，其中溶质或离子通过由TJ链形成的细胞旁通道，以及“泄漏”机制，溶质可能通过TJ链中的断裂。此外，通过与许多其他信号分子的相互作用，claudin主要作为抑制因子发挥作用，从而影响细胞生长、存活、增殖和分化。 -03- 二、Claudin18.2异常的致癌作用 包括claudins在内的紧密连接复合体被认为在致癌作用中具有抑制作用，类似于细胞粘附分子的肿瘤抑制功能。CDH1突变引起的钙粘蛋白表达不足已认为是肿瘤发生的机制之一。大约20-30%的胃癌claudin 18.2表达下调或缺失，claudin 18.2的下调也被认为与癌细胞侵袭和增殖水平的增加有关。然而，支持claudin 18.2下调与胃癌发生之间相关性的证据仍然有限。 除了claudin 18.2表达的变化外，在胃癌患者中还检测到涉及CLDN18的融合。在3%的胃癌患者和10%的扩散型胃癌患者中检测到CLDN18-ARHGAP融合基因。这些融合破坏了连接复合体，可能是由于C末端结构域的缺失以及由此导致的与肌动蛋白调节蛋白的相互作用的缺失，再加上ARHGAP的Rho-GTPase结构域的异位定位，这种破坏导致转化蛋白RHOA的下游失活，可能导致恶性转化。然而，目前仍然没有确凿的证据表明claudin 18.2的表达与致癌作用之间存在直接联系。 -04- 三、Claudin18.2阳性胃癌的临床病理特征 各种研究已经描述了claudin 18.2在胃癌中表达的临床病理特征和预后意义。在SPOTLIGHT和GLOW试验中使用了43-14A抗claudin 18抗体识别claudin 18.1和claudin 18.2的C末端。使用43-14A分析的样本的阳性标准被定义为IHC评分>2+和染色≥癌细胞表面积的75%。 在SPOTLIGHT和GLOW试验的联合分析中，38.4%的患者被认为患有claudin 18.2阳性肿瘤。当排除HER2阳性癌症患者时，这一百分比增加到42.3%。白人（42.3%）和亚裔（36.4%）患者的claudin 18.2阳性率存在统计学显著差异（P = 0.0004)。此外，根据对SPOTLIGHT和GLOW试验样本的生物标志物分析，中国大陆claudin 18.2阳性胃癌患者的百分比（35.0%）与北美（37.7%）相似，但低于欧洲和中东（44.0%）。claudin 18.2的表达与年龄或性别之间也存在统计学上显著的相关性。在≤65岁的患者（40.9%）中观察到的claudin 18.2阳性肿瘤比例高于>65岁的患者（34.3%），在≤75岁的患者中（39.0%）高于>75岁的患者（30.9%）。claudin 18.2阳性癌症的女性患者比例（43.7%）高于男性患者（36.9%）。在弥漫型组织学肿瘤中观察到claudin 18.2阳性的发生率（48.3%）高于肠型组织学（38.8%）。 值得注意的是，尽管已经报道了claudin 18.2状态与几个患者或临床特征之间具有统计学意义的相关性，但大多数组之间claudin 182阳性率的数字差异通常很小。此外，胃癌和GEJ癌之间claudin 18.2阳性率没有一致性差异。 -05- 四、Claudin18.2阳性胃癌的基因组和免疫学特征 分子表征方法的进展揭示了胃癌独特的分子特征。在TCGA分析中，研究人员提出了四种分子亚型：EB病毒（EBV）阳性、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）肿瘤。一项研究的结果表明，Claudin18.2在EBV阳性癌症中的阳性率仅为26%。关于claudin 18.2在其他TCGA癌症亚型中表达率的数据有限，claudin 18.2在20.8%的错配修复缺陷（dMMR）癌症中表达。其他研究报道了claudin 18.2阳性与MSI-H之间的有限关联，特别是对于具有高水平claudin 18.2-表达的肿瘤。 claudin 18.2的表达与其他生物标志物之间的关系也有研究。三项独立的回顾性研究分析了claudin 18.2和HER2的重叠表达，患者的重叠阳性率约为3.4%-4.9%。对SPOTLIGHT和GLOW数据的探索性分析表明，17.2%的claudin 18.2阳性进展期胃癌（AGCs）也是PD-L1阳性（定义为CPS≥5）。 此外，还评估了claudin 18.2阳性胃癌及其肿瘤微环境（TME）的免疫学特征。自然杀伤（NK）细胞计数减少和中性粒细胞计数升高是claudin 18.2阳性胃癌的普遍特征。转录分析还表明，TME中调节性CD4+T细胞、CD8+T细胞和髓系树突状细胞数量有限，B细胞水平升高，而巨噬细胞存在的数据在各研究中不一致。对80个癌症标本的多重IHC分析显示，在claudin 18.2阳性肿瘤中，不表达免疫检查点和/或其相关配体（如PD-1、PD-L1、LAG3和TIM3）的CD8+T细胞比例较高。这些发现表明，claudin 18.2阳性胃癌可能具有“冷”免疫表型，具有有限的免疫细胞浸润和免疫抑制性TME。 -06- 五、 Claudin18.2的靶向治疗 Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。目前为止，国际国内20多家药企布局了claudin 18.2靶向药物的临床开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，此外还包括claudin 18.2双抗药物、ADC和CAR-T等。 单克隆抗体 Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一种针对该靶点的开发药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。临床前研究已经成功地证实了它具有清除癌细胞和控制疾病的强大能力。随后，通过多个I/II期试验评估了其临床疗效和安全性。 第一项人体临床试验（NCT00909025）旨在确定剂量递增队列中Zolbetuximab的最大耐受剂量和推荐剂量，15名先前接受过治疗的进展期胃腺癌/GEJ腺癌患者进入评估。最后评估使用600 mg/m2的剂量为后续的推荐研究剂量。 IIa期临床试验（NCT01197885，MONO 2013）研究了其对54例难治性晚期或转移性CLDN18.2阳性胃腺癌患者的疗效和安全性。研究结果显示，中位无进展生存期（mPFS）提高到14.5周，受试者的平均响应时间延长至24.6周。10例患者获得临床改善，其中PR 4例（9%），SD 6例（14%），其中90%的患者CLDN18.2高表达。 2023年7月6日，根据SPOTLIGHT和GLOW的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Zolbetuximab优先审评地位，作为不可切除、局部晚期或转移、HER2阴性、claudin 18.2阳性胃癌或GEJ腺癌患者的一线治疗。此外，其它进入临床研究的单克隆抗体还包括Osemitamab（TST001）、AB011、MIL93、ASKB589和ZL-1211等。 双特异性抗体 Gresonitamab、ASP2138、AZD5863和QLS31905 都是设计用于结合claudin 18.2和CD3的双特异性抗体。Gresonitamab已在一项涉及AGC或PDAC患者的国际多中心I期研究中进行了测试（NCT04260191）。QLS31905在一项I期试验中进行了测试，该试验涉及经过大量预处理的晚期实体瘤患者，在接受剂量≥200μg/kg的27名患者中，ORR和DCR分别为11.1%和63.0%。在胃癌或GEJ癌患者中未观察到任何反应。测试ASP2138（NCT05365581）和AZD5863（NCT06005493）的I期研究正在进行中。 Q-1802 是一种靶向claudin 18.2和PD-L1的人源化双特异性抗体。Q-1802正在一项开放标签单臂I期试验中进行测试（NCT04856150）。剂量递增阶段已经完成，未检测到剂量限制毒性，最高可达20 mg/kg剂量。恶心（62.1%）、呕吐（62.1%）和腹痛（27.6%）是最常见的任何级别的不良事件。在剂量扩展队列的9名患者中，2名患者出现部分响应，4名患者疾病稳定。 PT886 是一种针对claudin 18.2和CD47的新型双特异性抗体。该药物正在一项开放标签的I期试验中进行测试，该试验涉及晚期胃癌和GEJ腺癌或PDAC患者。 Givastomig （TJ-CD4B/ABL111）是一种创新的双特异性抗体，同时靶向claudin 18.2和4-1BB。Givastomig目前正在美国和中国的中心进行一期试验（NCT04900818）。这项研究的初步数据表明，有三名患者（16.6%）出现部分反应。常见的毒性包括1-2级恶心（22%）、疲劳（14%）和呕吐（12%），共报告了7起3级事件。 CAR-T细胞 CT041 是靶向claudin 18.2的第二代CAR-T细胞产品，包含CD8α铰链区、CD28共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。临床前数据表明，在小鼠异种移植物模型中，具有强大的抗肿瘤活性，不会对非恶性胃组织或其他器官造成明显损伤。在一项I期研究中，CT041在转移性claudin 18.2阳性的胃腺癌或胰腺癌患者中显示出相当大的潜力（ORR 33.3%，中位PFS 130天）。在第二阶段试验中，所有癌症患者的ORR为48.6%，胃癌为57.1%；DCR所有癌症为73.0%，胃癌为75.0%。 其他几种claudin 18.2靶向CAR T细胞疗法目前正在早期研究中进行测试，包括配备有4-1BB共刺激结构域的第二代CAR LB1908 以及第四代CAR-T，第四代的两种细胞都被设计为分泌特异性细胞因子和趋化因子 RD07 （NCT05284968）和 CT048 （NCT05393986）。 ADC SYSA1801 （EO3021）是一种特异性靶向claudin 18.2的ADC，其使用药物抗体比（DAR）约为2的MMAE有效载荷。在一项正在进行的I期试验中，33名晚期、重度预处理的claudin 18.2阳性胃癌或胰腺癌患者接受了SYSA1801单药治疗。在21名可评估疗效的患者中，观察到ORR为38.1%，DCR为57.1%，AGC患者的ORR和DCR分别增加到47.1%和64.7%。大多数接受的患者出现恶心和呕吐，≥3级的反应为42.9%和28.6%。33名患者中有7名（21.2%）出现干眼症，这也被认为与治疗有关。 CMG901 （AZD0901）是以一种人源化IgG1抗claudin 18.2抗体，该抗体通过DAR约为4的可裂解连接子与MMAE有效载荷偶联。CMG901显示出强大的临床前活性。在包含113名晚期、预处理的GEJ或胃癌患者的I期临床试验中，ORR为42%，最常见的不良反应为贫血和中性粒细胞计数减少。 此外，其他大多数ADC仍处于早期临床测试中，包括 TPX-4589/LM-302 （NCT05001516、NCT05934331）、 RC118 （NCT04914117、NCT05205850）、 SKB315 （NCT05367635）、 SOT102 （NCT05525286）、 TORL-2-307-ADC （NCT05156866）和 JS107 （NCT05502393）。 其它疗法 BNT141 是一种创新的基于RNA的治疗药物，编码包裹在脂质纳米颗粒中的抗claudin 18.2抗体，是该类治疗药物中首批进入临床测试的产品之一。BNT141的临床前评估表明，与传统抗体药物相比，剂量-暴露比更有利。一项测试BNT141的I/II期、开放标签、多中心试验（NCT04683939）于2020年12月启动，但申办方于2023年10月停止了这项研究，原因未披露。 -07- 六、CLDN18.2靶向治疗的未来 CLDN18.2可能是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了HER-2。FAST试验中OS的疗效不亚于HER-2。需要进一步研究以确定CLDN18.2水平的理想界限值，以获得最佳效益。联合治疗是值得期待的。随着Zolbetuximab联合化疗方案的兴起，与其他靶向药物联合治疗可能也值得研究。值得注意的是，联合应用Zolbetuximab和免疫治疗可刺激T细胞浸润，这与免疫检查点抑制剂相协调。 而上述靶点机制解析、抗体筛选及候选药物的活性评价，均高度依赖高质量的 CLDN18.2 蛋白原料。完整的蛋白结构与天然构象，是保障各类靶向药物研发准确性与可靠性的关键。珀罗汀生物 可提供全长跨膜 CLDN18.2 现货，完整保留四次跨膜结构域及天然构象，适配不同科研与研发场景，提供去垢剂、纳米盘两种主流形式，且经过严格活性验证，结构稳定、活性可靠， 可为 CLDN18.2 基础研究与靶向药物开发提供优质原料支撑，让科研与研发采购更安心、更有保障。 参考文献： 1. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19 2. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270. 3. clinicaltrials.gov

一、摘要 本报告系统梳理了以CD3为靶点的全部上市及临床阶段药物，涵盖药物基本信息、研发状态、靶点组合、适应症布局、原研企业及全球研发历程等多维度数据。截至2026年8月22日，全球共有247个CD3靶点药物处于上市或临床研发阶段，其中14个已获批上市，1个处于申请上市阶段，21个处于临床三期，53个处于临床二期，146个处于临床一期，10个处于临床申请阶段，另有2个临床阶段不明。 从药物类型来看，CD3靶点药物以生物药为主（239个，占96.8%），其中双特异性抗体（177个）和T细胞接合器（223个）是绝对主流技术路线。近年来，三特异性抗体（32个）和四特异性抗体（7个）等新一代T细胞接合器技术逐渐涌现，标志着CD3靶向药物正从双靶点向多靶点协同方向演进。 从适应症布局来看，血液肿瘤仍是CD3靶点药物的核心领域，多发性骨髓瘤（35个药物涉及）、B-细胞淋巴瘤（30个）和非霍奇金淋巴瘤（27个）位居前三。同时，实体瘤（70个药物涉及）和自身免疫疾病（系统性红斑狼疮22个、类风湿关节炎15个）成为重要拓展方向，显示出CD3靶向药物从血液肿瘤向实体瘤和自免领域延伸的趋势。 从竞争格局来看，安进（10个）、罗氏（8个）、基因泰克（4个）、Xencor（7个）等跨国药企占据领先地位，齐鲁制药（10个）、康诺亚（4个）、信达生物（3个）等中国企业也在加速布局。在全球247个CD3靶点药物中，中国企业原研的有92个（37.2%），国际企业原研的有155个（62.8%），中国已成为CD3靶点药物研发的重要力量。 二、CD3靶点概述 2.1 CD3的生物学功能 CD3（分化簇3，Cluster of Differentiation 3）是T细胞受体（TCR）复合物的核心信号转导组件，由CD3ε（epsilon）、CD3δ（delta）、CD3γ（gamma）和CD3ζ（zeta）四种亚基组成。CD3分子与T细胞受体α/β链共同构成TCR-CD3复合物，负责识别主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽，是T细胞活化和免疫应答启动的关键枢纽。 当TCR识别抗原-MHC复合物后，CD3亚基胞内区免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）被磷酸化，招募并激活ZAP-70和Lck等酪氨酸激酶，进而触发下游信号级联反应，包括钙离子内流、NFAT核转位、NF-κB活化等，最终导致T细胞增殖、分化及效应功能发挥。因此，CD3是调控T细胞免疫反应的核心"开关"，也是肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病干预的重要靶点。 2.2 CD3作为药物靶点的策略 针对CD3的药物开发策略主要分为两类： （1）T细胞接合器策略：利用双特异性或多特异性抗体的一端靶向CD3，另一端靶向肿瘤相关抗原（TAA），将T细胞定向招募至肿瘤细胞附近，形成免疫突触并诱导T细胞活化，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。这是目前CD3靶向药物最主流的技术路线，已上市的14个药物中绝大多数采用此策略。代表性靶点组合包括CD3×CD19（B-ALL）、CD3×CD20（B-NHL）、CD3×BCMA（多发性骨髓瘤）、CD3×DLL3（小细胞肺癌）等。 （2）CD3调节/抑制策略：通过抗CD3单克隆抗体调节T细胞功能，既可激动T细胞用于抗肿瘤免疫，也可在自身免疫疾病中诱导T细胞耐受。代表性药物为Teplizumab（替利珠单抗），作为首个获批用于延缓1型糖尿病的CD3单抗，通过诱导T细胞耐受实现疾病修饰作用。 三、全球CD3靶点药物研发管线总览 3.1研发管线整体分布 截至数据截止日期，全球共有247个以CD3为靶点的药物处于上市或临床研发阶段。从全球最高研发状态来看，已批准上市的药物有14个（5.7%），申请上市1个（0.4%），临床三期21个（8.5%），临床二期53个（21.5%），临床一期146个（59.1%），临床申请10个（4.0%），临床阶段不明2个（0.8%）。总体而言，超过80%的药物仍处于临床早期阶段（一期及申请），表明CD3靶点药物领域研发活跃度高、管线储备丰富，但距离大规模上市转化仍有较长的路径。 研发状态 药物数量 占比临床一期14659.1%临床二期 53 21.5%临床三期218.5%批准上市 14 5.7%临床申请104.0%临床阶段不明 2 0.8%申请上市10.4%合计 247 100.0% 3.2中国研发进展 从中国最高研发状态来看，已批准上市的CD3靶点药物有10个，临床三期18个，临床二期30个，临床一期71个，申请上市1个，临床申请6个，临床前1个，终止1个，另有109个药物在中国尚无申报。这意味着超过44%的全球CD3靶点药物尚未进入中国研发管线，中国CD3靶点药物的可及性和自主研发仍有较大提升空间。 中国研发状态 药物数量 占比无申报10944.1%临床一期 71 28.7%临床二期3012.1%临床三期 18 7.3%批准上市104.0%临床申请 6 2.4%申请上市10.4%终止(临床一期) 1 0.4%临床前10.4% 值得关注的是，中国已批准上市的10个CD3靶点药物中，既包括国际创新药如贝林妥欧单抗（Blinatumomab）、特立妥单抗（Teclistamab）、莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、格菲妥单抗（Glofitamab）、艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）、埃纳妥单抗（Elranatamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）、塔拉妥单抗（Tarlatamab）、替利珠单抗（Teplizumab）等，也包括中国原研的抗人T细胞CD3鼠单抗（武汉生物制品研究所，1999年获批）。多个全球创新药在2023—2026年间密集获中国批准上市，反映出中国对CD3靶点创新药审评审批的加速趋势。 3.3 First-in-Class药物 在247个CD3靶点药物中，18个药物（7.3%）被标记为First-in-Class（首创药）。这些药物代表了CD3靶向治疗领域的重要突破，包括全球首个CD3×CD19双特异性T细胞接合器Blinatumomab（2014年上市）、首个CD3×BCMA双抗Teclistamab（2022年上市）、首个CD3×CD20双抗Mosunetuzumab（2022年上市）、首个靶向PRAME的T细胞受体-CD3融合蛋白Tebentafusp（2022年上市）、首个CD3×GPRC5D双抗Talquetamab（2023年上市）、首个CD3×DLL3双抗Tarlatamab（2024年上市）等。First-in-Class药物的持续涌现，印证了CD3靶点在创新药物开发中的核心地位。 四、已上市药物深度分析 截至数据截止日期，全球共有14个CD3靶点药物获批上市。从上市时间线来看，CD3靶向药物经历了从1999年到2025年的漫长发展历程：首个CD3靶点药物——抗人T细胞CD3鼠单抗于1999年在中国获批用于器官移植排斥；随后经历了较长的沉寂期，直到2014年Blinatumomab在美国获批开启了双特异性T细胞接合器时代；2022—2025年间迎来上市高峰，共有11个药物密集获批，标志着CD3靶向药物进入了快速成熟期。 4.1已上市药物概览 药物名称 商品名 上市时间 原研公司 靶点 批准适应症 首批国家Linvoseltamab(利诺泽单抗)Lynozyfic;批准上市 2025-04-23再生元制药CD3;BCMA多发性骨髓瘤欧洲联盟Odronextamab(奥尼妥单抗) Ordspono;   ORDSPONO; 批准上市   2024-08-22 再生元制药 CD3;CD20 滤泡性淋巴瘤;弥漫性大B-细胞淋巴瘤 欧洲联盟Tarlatamab(塔拉妥单抗)Imdylltra;  安泰适; Imdelltra;批准上市 2024-05-16安进DLL3;CD3E小细胞肺癌美国Elranatamab(埃纳妥单抗) ELREXFIO;   ELREXFIO™; Elrexfio; 批准上市   2023-08-14 辉瑞 BCMA;CD3E 多发性骨髓瘤 美国Talquetamab(塔奎妥单抗)TALVEY; 拓立珂;批准上市 2023-08-09强生创新制药;Genmab A/SGPRC5D;CD3E多发性骨髓瘤美国Epcoritamab(艾可瑞妥单抗) 艾可来;   Tepkinly; EPKINLY; TEPKINLY; 批准上市   2023-05-19 Genmab   A/S;艾伯维 CD20;CD3 滤泡性淋巴瘤;弥漫性大B-细胞淋巴瘤;原发性纵隔B细胞淋巴瘤 美国Glofitamab(格菲妥单抗)高罗华; COLUMVI;批准上市 2023-03-25罗氏CD20;CD3E弥漫性大B-细胞淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤加拿大Teplizumab(替利珠单抗) Teizeild;   TZIELD; 批准上市   2022-11-17 Tolerance   Therapeutics Inc CD3 一型糖尿病 美国Teclistamab(特立妥单抗)TECVAYLI;   TECAYLI; 泰立珂;批准上市 2022-08-23Genmab   A/SCD3;BCMA多发性骨髓瘤欧洲联盟Mosunetuzumab(莫妥珠单抗) Lunsumio; 批准上市   2022-06-03 基因泰克 CD20;CD3 滤泡性淋巴瘤;淋巴瘤 欧洲联盟TebentafuspKIMMTRAK;批准上市 2022-01-25Immunocore   LtdPMEL;CD3葡萄膜黑素瘤美国Blinatumomab(贝林妥欧单抗) Blincyto;  倍利妥; 批准上市   2014-12-03 Micromet   Inc CD19;CD3 前体B-细胞成淋巴细胞白血病-淋巴瘤 美国Catumaxomab(卡妥索单抗)Korjuny;   Removab;批准上市 2009-04-20Lindis   Biotech GmbHEpCAM;CD3腹水欧洲联盟Mouse monoclonal antibody against human CD3   antigen of T lymphocyte (Wuhan Institute of Biological Products)(抗人T细胞CD3鼠单抗（武汉生物制品研究所）) 批准上市   1999-01-01 武汉生物制品研究所有限责任公司 CD3 器官移植排斥 中国大陆 4.2重点已上市药物分析 4.2.1 Blinatumomab（贝林妥欧单抗）——CD3靶点双抗开创者 Blinatumomab是全球首个获批的CD3×CD19双特异性T细胞接合器（BiTE），由Micromet Inc原研（后被安进收购），2014年12月获美国FDA批准上市，2020年12月在中国获批。商品名Blincyto（倍利妥）。该药物通过一端靶向CD3招募T细胞、另一端靶向B细胞表面的CD19抗原，实现T细胞对B系肿瘤的精准杀伤，获批适应症为前体B-细胞成淋巴细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL）。作为First-in-Class药物，Blinatumomab开创了双特异性T细胞接合器这一全新药物类别，具有里程碑式的意义。其获批标签包括优先审评、突破性疗法、FDA加速审评、孤儿药等，目前已在美国、中国大陆、日本、欧洲联盟等主要市场上市。 4.2.2 Teclistamab（特立妥单抗）——首个CD3×BCMA双抗 Teclistamab是全球首个获批的CD3×BCMA双特异性抗体，由Genmab A/S原研，2022年8月获欧洲EMA首批上市，2022年10月获美国FDA批准，2024年6月在中国获批。商品名TECVAYLI（泰立珂）。该药物靶向BCMA（B细胞成熟抗原）和CD3双靶点，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。作为First-in-Class药物，Teclistamab开创了CD3×BCMA双抗治疗多发性骨髓瘤的新范式。其获批标签包括First-in-Class、优先审评、突破性疗法、FDA加速审评、EMA有条件批准、孤儿药等。 4.2.3 Mosunetuzumab（莫妥珠单抗）——首个CD3×CD20双抗 Mosunetuzumab是全球首个获批的CD3×CD20双特异性抗体，由基因泰克（罗氏集团）原研，2022年6月获欧洲EMA首批上市，2022年12月获美国FDA批准，2024年12月在中国获批。商品名Lunsumio。该药物获批适应症为滤泡性淋巴瘤，是全球首个靶向CD3×CD20的First-in-Class双抗。其获批标签包括First-in-Class、优先审评、突破性疗法、FDA加速审评、EMA有条件批准、孤儿药等。 4.2.4 Tebentafusp——首个TCR-CD3融合蛋白 Tebentafusp是由Immunocore Ltd原研的创新药物，是全球首个获批的T细胞受体（TCR）-抗CD3 scFv融合蛋白，2022年1月获美国FDA首批上市。商品名KIMMTRAK。该药物通过融合靶向PMEL（gp100）的TCR和抗CD3 scFv片段，实现T细胞对葡萄膜黑色素瘤细胞的定向杀伤。作为First-in-Class药物，Tebentafusp代表了ImmTAC（免疫激动T细胞受体）技术平台的首次临床转化成功，为难治性葡萄膜黑色素瘤提供了突破性治疗手段。目前已在美国、加拿大、欧洲联盟上市，中国尚无申报。 4.2.5 Tarlatamab（塔拉妥单抗）——首个CD3×DLL3双抗 Tarlatamab是由安进原研的CD3×DLL3双特异性抗体，2024年5月获美国FDA首批上市，2024年12月在日本获批，2026年4月在中国获批，2026年6月在欧洲获批。商品名Imdelltra（安泰适）。该药物靶向DLL3（Delta-like ligand 3）和CD3E双靶点，获批适应症为小细胞肺癌（SCLC），这是CD3靶点药物在实体瘤领域的重大突破。作为First-in-Class药物，Tarlatamab为小细胞肺癌这一高度侵袭性肿瘤提供了全新的免疫治疗策略，其获批标签包括First-in-Class、优先审评、直接行政审批、孤儿药等。 4.2.6 Elranatamab（埃纳妥单抗）与Talquetamab（塔奎妥单抗） Elranatamab由辉瑞原研，2023年8月获美国FDA首批上市，靶向BCMA×CD3E双靶点，适应症为多发性骨髓瘤。商品名ELREXFIO。目前已在美国、欧洲联盟、中国大陆、日本、韩国上市。该药物获优先审评、突破性疗法、EMA有条件批准、直接行政审批、医保、孤儿药等多项审评标签。 Talquetamab由强生创新制药和Genmab A/S联合原研，2023年8月获美国FDA首批上市，靶向GPRC5D×CD3E双靶点，适应症同为多发性骨髓瘤。商品名TALVEY（拓立珂）。作为First-in-Class药物，Talquetamab开辟了CD3×GPRC5D双抗治疗多发性骨髓瘤的新方向。该药物同样获优先审评、突破性疗法、EMA有条件批准、直接行政审批、医保、孤儿药等标签。 4.2.7 CD3×CD20双抗系列：Epcoritamab、Glofitamab、Odronextamab CD3×CD20双特异性抗体是B细胞淋巴瘤治疗的重要方向，已形成包括三个上市药物的产品组合。 Epcoritamab（艾可瑞妥单抗）由Genmab A/S和艾伯维联合原研，2023年5月获美国FDA首批上市，适应症包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。商品名EPKINLY/Tepkinly（艾可来）。2026年5月在中国获批。 Glofitamab（格菲妥单抗）由罗氏原研，2023年3月获加拿大首批上市，适应症为弥漫性大B-细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。商品名COLUMVI（高罗华）。2023年11月在中国获批。 Odronextamab（奥尼妥单抗）由再生元制药原研，2024年8月获欧洲EMA首批上市，适应症为滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤。商品名Ordspono。目前在中国仅处于临床二期阶段，尚未获批。 4.2.8 Linvoseltamab（利诺泽单抗）——最新上市的CD3×BCMA双抗 Linvoseltamab由再生元制药原研，2025年4月获欧洲EMA首批上市，随后在美国获批。商品名Lynozyfic。该药物靶向CD3×BCMA双靶点，适应症为多发性骨髓瘤。截至数据截止日期，该药物在中国尚无申报，是全球CD3靶点药物中最新获批上市的成员。 4.2.9 Teplizumab（替利珠单抗）——首个自免领域CD3药物 Teplizumab由Tolerance Therapeutics Inc原研，2022年11月获美国FDA批准上市，2025年9月在中国获批。商品名TZIELD（Teizeild）。该药物是人源化抗CD3单克隆抗体，通过诱导T细胞耐受实现疾病修饰作用，是全球首个获批用于延缓1型糖尿病发病的CD3靶点药物。Teplizumab是CD3靶点药物从肿瘤领域拓展至自身免疫疾病领域的标志性突破，获优先审评、突破性疗法、孤儿药、鼓励申报儿童药等多项标签。 4.2.10早期CD3靶点药物：Catumaxomab与抗CD3鼠单抗 Catumaxomab（卡妥索单抗）由Lindis Biotech GmbH原研，2009年4月获欧洲EMA批准上市，靶向EpCAM×CD3双靶点，适应症为腹水（恶性腹水）。该药物是早期CD3双抗探索的重要代表，但后被标注为"撤市"。目前在中国处于临床三期阶段。 抗人T细胞CD3鼠单抗（武汉生物制品研究所）是中国首个CD3靶点药物，1999年在中国获批，为鼠源单克隆抗体，用于器官移植排斥反应的预防和治疗。该药物是中国自主研发的早期CD3靶向药物代表，至今仍在临床使用中。 五、申请上市及临床后期药物分析 5.1申请上市药物 目前有1个CD3靶点药物处于申请上市阶段。注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体（M-701）由武汉友芝友生物制药股份有限公司原研，2026年5月在中国提交上市申请，全球最高研发状态适应症为腹水，同时拓展至结直肠癌、卵巢癌、胃癌、非小细胞肺癌等实体瘤的恶性浆膜腔积液治疗。该药物若获批，将成为中国首个自主研发的CD3双特异性抗体上市药物。 5.2临床三期药物 全球共有21个CD3靶点药物处于临床三期阶段，是未来2—3年内有望上市的储备管线。从靶点组合来看，临床三期药物涵盖了多个热门靶点组合：BCMA×CD3组合有8个（多发性骨髓瘤）、CD19×CD3组合有2个（B-ALL、滤泡性淋巴瘤）、DLL3×CD3组合有2个（小细胞肺癌、神经内分泌癌）、CD20×CD3组合有3个（滤泡性淋巴瘤、DLBCL）、GPRC5D×CD3组合有2个（多发性骨髓瘤）、Claudin18.2×CD3组合有2个（胃癌、食管癌）、STEAP1×CD3有1个（前列腺癌）、KLK2×CD3有1个（前列腺癌）、PRAME×CD3有1个（黑色素瘤）等。 药物名称 靶点 原研公司 适应症 FICCevostamab(泽沃斯妥单抗)CD3;FCRL5基因泰克多发性骨髓瘤否Alveltamig CD3;DLL3 苏州泽璟生物制药股份有限公司;Gensun   Biopharma Inc 神经内分泌癌;小细胞肺癌 否CN-201CD19;CD3同润医药集团滤泡性淋巴瘤;前体B-细胞成淋巴细胞白血病-淋巴瘤否Surovatamig CD19;CD3 TeneoTwo   Inc 滤泡性淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;大B细胞淋巴瘤;B-细胞淋巴瘤 否Recombinant   humanized anti-BCMA/CD3 bispecific antibody(New Time Pharmaceutical)(重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体（山东新时代药业）)BCMA;CD3山东新时代药业有限公司骨髓瘤;多发性骨髓瘤否QLS-31905 Claudin   18.2;CD3 齐鲁制药有限公司 食管胃结合部肿瘤;胃癌;胰腺癌 否TQB-2825CD3;CD20正大天晴药业集团股份有限公司滤泡性淋巴瘤否Pasritamig KLK2;CD3 Janssen   Research & Development Llc;Zymeworks Inc 去势抵抗性前列腺肿瘤 是Gamgertamig(安格妥米单抗)BCMA;CD3康诺亚生物医药科技（成都）有限公司多发性骨髓瘤否Velinotamig BCMA;CD3 重庆智翔金泰生物制药股份有限公司;智翔（上海）医药科技有限公司 多发性骨髓瘤 否Emaretamig(艾玛妥米单抗)Claudin   18.2;CD3Astellas   Pharma Global Development Inc;Xencor Inc食道癌;胃癌否TQB-2934 CD3;BCMA 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 多发性骨髓瘤 否Ramantamig(雷曼妥米单抗)CD3;BCMA;GPRC5DJanssen   Research & Development Llc多发性骨髓瘤否Obrixtamig DLL3;CD3 勃林格殷格翰 肺神经内分泌癌;小细胞肺癌 否QLS-32015CD3;GPRC5D齐鲁制药有限公司多发性骨髓瘤否IBI-3003 GPRC5D;BCMA;CD3 信达生物制药（苏州）有限公司 多发性骨髓瘤 否SCTB-35CD20;CD3神州细胞工程有限公司滤泡性淋巴瘤;弥漫性大B-细胞淋巴瘤否BCD-248 BCMA;CD3 BIOCAD JSC 多发性骨髓瘤 否XaluritamigCD3;STEAP1安进;Xencor Inc去势抵抗性前列腺肿瘤否Brenetafusp CD3;PRAME Immunocore   Ltd 黑色素瘤 否EtentamigCD3;BCMATeneoOne   Inc多发性骨髓瘤否 5.3重点临床三期药物 （1）BCMA×CD3双抗系列：多发性骨髓瘤的密集布局。临床三期BCMA×CD3双抗包括Gamgertamig（康诺亚，CM-336）、Velinotamig（智翔金泰，GR-1803）、TQB-2934（正大天晴）、BCD-248（BIOCAD）、Etentamig（TeneoOne/TeneoBio，TNB-383B/ABBV-383）以及三特异性抗体Ramantamig（强生，CD3×BCMA×GPRC5D）和IBI-3003（信达生物，CD3×BCMA×GPRC5D）。多个同类竞品同时推进临床三期，预示着多发性骨髓瘤CD3双抗赛道竞争将日趋激烈。 （2）DLL3×CD3双抗：小细胞肺癌的突破方向。Alveltamig（泽璟生物，ZG-006）是三特异性抗体（CD3×DLL3双靶点），适应症为神经内分泌癌和小细胞肺癌；Obrixtamig（勃林格殷格翰，BI-764532）适应症为肺神经内分泌癌和小细胞肺癌。这两个药物有望继Tarlatamab之后，进一步拓展CD3靶向药物在实体瘤领域的治疗版图。 （3）Claudin18.2×CD3双抗：胃癌新赛道。QLS-31905（齐鲁制药）和Emaretamig（安斯泰拉/Xencor，ASP-2138）分别靶向Claudin 18.2×CD3双靶点，适应症涵盖胃癌、食管癌和胰腺癌。Claudin 18.2是近年来备受关注的实体瘤靶点，CD3×Claudin18.2双抗有望填补胃癌免疫治疗的空白。 （4）前列腺癌方向。Pasritamig（强生/Zymeworks，JNJ-78278343）靶向KLK2×CD3，Xaluritamig（安进/Xencor，AMG-509）靶向STEAP1×CD3，均为去势抵抗性前列腺癌的CD3双抗，展示了CD3靶向药物在前列腺癌领域的探索。Pasritamig被标记为First-in-Class药物。 （5）CD19×CD3和CD20×CD3系列。CN-201（同润医药，后被默沙东引进为MK-1045）靶向CD19×CD3，适应症为滤泡性淋巴瘤和B-ALL；Surovatamig（TeneoTwo/阿斯利康，AZD-0486）靶向CD19×CD3，适应症涵盖滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤等。TQB-2825（正大天晴）和SCTB-35（神州细胞）靶向CD20×CD3，适应症为滤泡性淋巴瘤和DLBCL。这些药物有望为B细胞淋巴瘤患者提供更多治疗选择。 六、药物类型与技术平台分析 6.1药物类型大类分布 从药物类型大类来看，CD3靶点药物以生物药为绝对主体。在247个药物中，239个（96.8%）属于生物药，22个（8.9%）属于细胞与基因疗法，4个属于核酸药物，2个属于偶联类药物，各有1个属于放射性产品和疫苗类（部分药物涉及多个分类）。生物药主导的格局反映了CD3靶点药物对蛋白质工程和抗体技术的深度依赖。 药物类型 药物数量T细胞接合器223双特异性抗体 177三特异性抗体32融合蛋白 24人源化单克隆抗体11T细胞疗法 9全人源单克隆抗体8四特异性抗体 7溶瘤病毒6mRNA 4单链Fv片段抗体3鼠源单克隆抗体 3纳米抗体3多特异性单克隆抗体 3嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）3 6.2双特异性抗体与T细胞接合器主导 在具体药物类型上，T细胞接合器（223个）和双特异性抗体（177个）是CD3靶点药物的两大核心类型。T细胞接合器是一类利用抗CD3 scFv或VHH片段招募T细胞的双抗或多抗分子的统称，几乎覆盖了所有上市的CD3靶向药物。双特异性抗体则是通过蛋白质工程将两个不同靶点的结合结构域融合于一个分子中，实现同时结合T细胞和肿瘤细胞的功能。二者高度重叠，多数CD3双抗本身就是T细胞接合器。 从抗体来源看，人源化单克隆抗体（11个）、全人源单克隆抗体（8个）和鼠源单克隆抗体（3个）均有涉及，其中人源化和全人源技术是主流方向，旨在降低免疫原性和提高安全性。单链Fv片段抗体（scFv，3个）是BiTE等小型化双抗的核心构建模块。 6.3多特异性抗体技术演进 在双特异性抗体的基础上，三特异性抗体（32个）和四特异性抗体（7个）代表了CD3靶向药物技术平台的新一代演进。三特异性抗体通过同时靶向CD3和两个不同的肿瘤抗原（或一个肿瘤抗原加一个共刺激分子），旨在提高肿瘤特异性、降低on-target/off-tumor毒性并增强T细胞活化效果。例如，IBI-3003（信达生物）同时靶向CD3×BCMA×GPRC5D三靶点，Ramantamig（强生）靶向CD3×BCMA×GPRC5D，Alveltamig（泽璟生物）为CD3×DLL3双靶点三特异抗体。 四特异性抗体则更为前沿，代表了一种"all-in-one"的免疫调节策略，通过在同一分子上整合CD3结合域、两个肿瘤抗原结合域和共刺激信号（如4-1BB），实现更精准的T细胞定向激活。 6.4融合蛋白与新兴技术 融合蛋白（24个）是CD3靶点药物的重要技术路线之一，代表性产品为Tebentafusp（ImmTAC技术平台，TCR-抗CD3 scFv融合蛋白）和Brenetafusp（PRAME TCR-CD3融合蛋白）。ImmTAC技术通过将高亲和力TCR与抗CD3 scFv融合，能够识别MHC呈递的胞内抗原，拓宽了CD3靶向药物可及的抗原范围。 此外，mRNA（4个）、脂质纳米颗粒（2个）、腺相关病毒载体（1个）、慢病毒载体（1个）等核酸药物和基因治疗技术也有探索，代表了CD3靶向药物向体内生成型方向的技术拓展。溶瘤病毒（6个）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，3个）等细胞与基因疗法也有少量布局。抗体偶联药物（ADC，1个）和核素偶联药物（1个）等偶联技术亦有所涉及。 七、靶点组合策略分析 7.1 CD3配对靶点分布 在247个CD3靶点药物中，CD3本身出现235次（部分药物靶点标注为CD3或CD3E），是所有药物共有的核心靶点。与CD3配对的其他靶点分布呈现明显的"头部聚集"特征，排名前列的配对靶点对应了不同的治疗领域和技术方向。 配对靶点 药物数量 主要治疗领域CD1928B-ALL/B-细胞淋巴瘤BCMA 27 多发性骨髓瘤CD2018B-细胞淋巴瘤GPRC5D 14 多发性骨髓瘤HER213乳腺癌/胃癌DLL3 11 小细胞肺癌/神经内分泌癌PSMA11前列腺癌EGFR 9 实体瘤CD289共刺激信号Claudin 18.2 7 胃癌/胰腺癌PD-L17实体瘤（免疫检查点）IL3RA 7 急性髓系白血病MSLN6间皮瘤/胰腺癌EpCAM 5 上皮肿瘤/腹水4-1BB5共刺激信号GPC3 5 肝细胞癌CD335急性髓系白血病CD38 5 多发性骨髓瘤CLDN65卵巢癌/睾丸癌ROR1 4 血液肿瘤/实体瘤 7.2核心靶点组合分析 （1）CD3×BCMA：多发性骨髓瘤的黄金组合。BCMA（B细胞成熟抗原）是表达于浆细胞和B细胞表面的肿瘤坏死因子受体超家族成员，是多发性骨髓瘤最成熟的免疫治疗靶点之一。CD3×BCMA组合共有27个药物涉及，已有Teclistamab、Elranatamab、Linvoseltamab三个药物获批上市，另有8个药物处于临床三期，是CD3靶点药物中竞争最激烈的赛道。 （2）CD3×CD19：B-ALL的经典组合。CD19是B细胞系谱特异性标志物，CD3×CD19双抗是B-ALL治疗的核心策略。共有28个药物涉及该组合，已上市药物为Blinatumomab（First-in-Class），临床三期有CN-201和Surovatamig两个跟进药物。 （3）CD3×CD20：B-细胞淋巴瘤的主力组合。CD20是B细胞淋巴瘤的经典治疗靶点，CD3×CD20双抗已有三个药物获批上市（Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab），形成密集的产品组合。共有18个药物涉及该组合，临床三期还有TQB-2825和SCTB-35在推进。 （4）CD3×DLL3：小细胞肺癌的突破组合。DLL3（Delta-like ligand 3）在小细胞肺癌中高表达，是实体瘤领域的重要靶点。共有11个药物涉及，已上市药物Tarlatamab（First-in-Class），临床三期有Alveltamig和Obrixtamig两个跟进药物。 （5）CD3×GPRC5D：多发性骨髓瘤新方向。GPRC5D是多发性骨髓瘤的新型靶点，与BCMA非重叠表达，CD3×GPRC5D双抗共有14个药物涉及，已上市药物Talquetamab（First-in-Class），临床三期有QLS-32015（齐鲁制药）。 （6）CD3×HER2、CD3×EGFR等实体瘤靶点组合。HER2（13个药物）、EGFR（9个药物）是实体瘤经典靶点，与CD3的双抗组合有望将T细胞接合器策略拓展至乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等实体瘤。此外，Claudin18.2（7个）、PSMA（11个）、MSLN（6个）等靶点的CD3双抗也在积极布局。 （7）共刺激信号靶点：CD3×CD28和CD3×4-1BB。CD28（9个药物）和4-1BB（5个药物）是T细胞共刺激分子，与CD3的三特异性抗体组合旨在同时提供T细胞活化信号（CD3）和共刺激信号（CD28/4-1BB），增强T细胞活化的持续性和强度，降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。 八、适应症布局分析 8.1适应症总体分布 CD3靶点药物的适应症布局呈现出"血液肿瘤为主、实体瘤拓展、自免领域探索"的多层次格局。从Active适应症统计来看，实体瘤（70个药物涉及）位居第一，多发性骨髓瘤（35个）、B-细胞淋巴瘤（30个）和非霍奇金淋巴瘤（27个）紧随其后，系统性红斑狼疮（22个）和类风湿关节炎（15个）等自身免疫疾病也占据重要位置。 适应症 药物数量 治疗领域实体瘤70实体瘤多发性骨髓瘤 35 血液肿瘤B-细胞淋巴瘤30血液肿瘤非霍奇金淋巴瘤 27 血液肿瘤系统性红斑狼疮22自身免疫结直肠癌 19 实体瘤急性髓细胞样白血病18血液肿瘤慢性淋巴细胞白血病 17 血液肿瘤胃癌17实体瘤前列腺癌 16 实体瘤胰腺癌16实体瘤肿瘤 16 泛肿瘤类风湿关节炎15自身免疫乳腺癌 15 实体瘤弥漫性大B-细胞淋巴瘤14血液肿瘤小细胞肺癌 14 实体瘤血液肿瘤14血液肿瘤非小细胞肺癌 13 实体瘤卵巢癌13实体瘤滤泡性淋巴瘤 12 血液肿瘤 8.2血液肿瘤领域 血液肿瘤是CD3靶点药物最早成熟的治疗领域，也是已上市药物最集中的方向。多发性骨髓瘤方面，已有Teclistamab、Elranatamab、Talquetamab、Linvoseltamab四个CD3双抗获批上市，临床三期还有Gamgertamig、Velinotamig、TQB-2934、BCD-248、Etentamig等多个药物在推进，形成了从BCMA到GPRC5D多靶点、从双抗到三抗多技术路线的密集产品矩阵。 B-细胞淋巴瘤方面，CD3×CD20双抗已有Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab三个药物获批上市，覆盖了滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤等主要亚型，临床三期还有TQB-2825和SCTB-35在跟进。B-ALL方面，CD3×CD19双抗Blinatumomab是标准治疗，临床三期有CN-201和Surovatamig在推进。 此外，急性髓细胞样白血病（18个药物涉及）是CD3靶向药物的重要拓展方向，靶点包括CD33、IL3RA（CD123）、CLEC12A、FLT3等AML特异性抗原。 8.3实体瘤领域 实体瘤是CD3靶点药物最大的适应症池（70个药物涉及实体瘤），但也是最具挑战性的领域。Tarlatamab（CD3×DLL3，小细胞肺癌）的获批上市标志着CD3双抗在实体瘤领域的重大突破。临床三期管线中，DLL3×CD3方向有Alveltamig和Obrixtamig（小细胞肺癌/神经内分泌癌），Claudin18.2×CD3方向有QLS-31905和Emaretamig（胃癌/食管癌），前列腺癌方向有Xaluritamig（CD3×STEAP1）和Pasritamig（CD3×KLK2），黑色素瘤方向有Brenetafusp（CD3×PRAME）。 临床一期阶段，实体瘤方向的探索更为广泛，涉及HER2（乳腺癌/胃癌）、EGFR（非小细胞肺癌）、PSMA（前列腺癌）、MSLN（间皮瘤/胰腺癌）、GPC3（肝细胞癌）、Claudin18.2（消化道肿瘤）等众多靶点。实体瘤CD3双抗面临的主要挑战包括：肿瘤微环境的免疫抑制、T细胞浸润不足、on-target/off-tumor毒性以及肿瘤异质性等问题。 8.4自身免疫疾病领域 CD3靶点药物在自身免疫疾病领域的探索是一个值得关注的新兴方向。Teplizumab（替利珠单抗）作为首个获批用于1型糖尿病的CD3单抗，通过诱导T细胞耐受实现疾病修饰作用，开辟了CD3靶点在自免领域的先河。 从管线数据来看，系统性红斑狼疮（22个药物涉及）和类风湿关节炎（15个药物涉及）是CD3靶点药物在自免领域的主要适应症方向。临床三期管线中，系统性红斑狼疮有6个药物涉及，自身免疫疾病有3个药物涉及。这表明CD3靶向免疫调节策略正在从1型糖尿病向更广泛的自身免疫疾病拓展。 九、原研企业与竞争格局 9.1原研企业总体格局 从原研企业维度分析，全球247个CD3靶点药物由超过140家企业和机构原研，其中中国企业原研92个（37.2%），国际企业原研155个（62.8%）。原研企业分布呈现"跨国巨头引领、中国企业加速追赶"的格局。 原研企业 药物数量 国别安进10美国齐鲁制药有限公司 10 中国罗氏8瑞士Janssen Research & Development Llc 7 美国/比利时Xencor   Inc7美国再生元制药 5 美国弗吉尼亚大学5美国基因泰克 4 美国康诺亚生物医药科技（成都）有限公司4中国四川百利药业有限责任公司 4 中国Macrogenics   Inc4美国强生创新制药 3 美国Genmab   A/S3丹麦艾伯维 3 美国武汉友芝友生物制药股份有限公司3中国山东新时代药业有限公司 3 中国重庆智翔金泰生物制药股份有限公司3中国信达生物制药（苏州）有限公司 3 中国广州爱思迈生物医药科技有限公司3—浙江时迈药业股份有限公司 3 — 9.2跨国药企布局 跨国制药巨头在CD3靶点药物领域占据领先地位。安进以10个药物位居全球第一，其核心产品包括已上市的Blinatumomab（BiTE平台开创者）和Tarlatamab（CD3×DLL3，小细胞肺癌），以及临床三期的Xaluritamig（CD3×STEAP1，前列腺癌）等。罗氏/基因泰克以合计12个药物（罗氏8个+基因泰克4个）位居前列，核心产品包括已上市的Glofitamab（CD3×CD20）和临床三期的Cevostamab（CD3×FCRL5）。 强生系（强生创新制药3个+Janssen Research & Development 7个）合计10个药物，核心产品包括已上市的Talquetamab（CD3×GPRC5D）和临床三期的Ramantamig（CD3×BCMA×GPRC5D三抗）、Pasritamig（CD3×KLK2，前列腺癌）等。辉瑞以Elranatamab（CD3×BCMA）为代表，再生元制药以5个药物布局，核心产品包括已上市的Linvoseltamab（CD3×BCMA）和Odronextamab（CD3×CD20）。 Xencor（7个药物）作为技术平台型公司，其Xtend™抗体工程技术为多个CD3双抗提供了Fc优化平台，与安进、安斯泰拉等药企有广泛合作。Genmab A/S（丹麦，3个药物）作为双抗技术平台的先驱，其DuoBody和Hexabody技术被用于Teclistamab、Mosunetuzumab、Epcoritamab等已上市双抗的开发。 9.3中国企业布局 中国企业在CD3靶点药物领域的布局日益活跃，92个中国原研药物涵盖从临床一期到申请上市的各个阶段。齐鲁制药以10个药物位居中国企业第一，布局了BCMA×CD3（QLS-31905）、GPRC5D×CD3（QLS-32015）、CD20×CD3等多个方向。康诺亚（4个药物）以Gamgertamig（BCMA×CD3，临床三期）为代表。信达生物（3个药物）布局了三特异性抗体IBI-3003（CD3×BCMA×GPRC5D，临床三期）等。 其他重要中国企业包括：四川百利药业（4个药物，以GNC-039四特异性抗体为代表）、武汉友芝友（3个药物，以M-701申请上市为代表）、山东新时代药业（3个药物，BCMA×CD3临床三期）、重庆智翔金泰（3个药物，Velinotamig BCMA×CD3临床三期）、苏州泽璟生物（2个药物，Alveltamig DLL3×CD3临床三期）、正大天晴（3个药物，TQB-2825和TQB-2934临床三期）等。 值得关注的是，武汉友芝友的M-701（抗EpCAM×CD3双抗）已提交中国上市申请，若获批将成为中国首个自主研发的CD3双特异性抗体上市药物，对中国CD3靶向药物自主研发具有重要的里程碑意义。 十、研发历程与全球布局 10.1研发历程整体概况 全球CD3靶点药物累计产生6,127条研发历程记录，其中Current状态4,539条（74.1%），History状态1,588条（25.9%）。研发状态分布显示：临床一期记录1,928条（31.5%）、临床二期记录1,831条（29.9%）、临床三期记录1,390条（22.7%），三者合计占总记录的84.1%，反映了CD3靶点药物整体仍处于临床探索的中早期阶段。 研发状态 记录数 占比临床一期192831.5%临床二期 1831 29.9%临床三期139022.7%终止(临床一期) 221 3.6%临床申请2073.4%临床前 140 2.3%终止(临床二期)1242.0%批准上市 70 1.1%终止(临床三期)641.0%无进展(临床二期) 48 0.8%申请上市400.7%无进展(临床三期) 32 0.5%无进展(临床一期)260.4%临床阶段不明 4 0.1%无进展(申请上市)10.0%撤市 1 0.0% 值得注意的是，历史终止记录数量不容忽视：临床一期终止221条（3.6%）、临床二期终止124条（2.0%）、临床三期终止64条（1.0%），合计终止记录409条（6.7%）。此外，无进展记录（临床一期26条、临床二期48条、临床三期32条）106条（1.7%），撤市记录1条。这些数据表明CD3靶点药物研发虽然前景广阔，但在临床转化过程中面临显著的失败风险，尤其是在临床早期阶段的终止率较高。 10.2全球研发地域分布 从研发历程记录的地域分布来看，中国大陆以975条记录位居全球第一，反映了CD3靶点药物在中国研发的活跃程度。美国以845条记录位居第二，澳大利亚（317条）、西班牙（309条）、法国（281条）、德国（252条）、英国（239条）、日本（235条）、韩国（220条）等紧随其后。 国家/地区 研发记录数中国大陆975美国 845澳大利亚317西班牙 309法国281德国 252英国239日本 235韩国220意大利 191加拿大191比利时 179中国台湾169波兰 147荷兰146 中国大陆和美国合计占全球研发记录的近30%，体现了中美两国在CD3靶点药物研发中的主导地位。欧洲国家（西班牙、法国、德国、英国、意大利、比利时、波兰、荷兰等）合计占有重要份额，澳大利亚作为早期临床试验的热门地区也表现活跃。中国台湾（169条）、韩国（220条）、日本（235条）在亚太地区的CD3靶点药物研发中也扮演重要角色。 10.3 CD3靶点药物发展里程碑 时间 阶段 里程碑事件1980s-1990s早期探索鼠源抗CD3单抗OKT3获批用于器官移植排斥（后被撤市）；武汉生物制品研究所抗CD3鼠单抗1999年在中国获批。2000s 技术积累 双特异性抗体技术平台开始成熟；Micromet   Inc开发BiTE平台；Catumaxomab（EpCAM×CD3）2009年获EMA批准（后撤市）。2014双抗元年Blinatumomab（CD3×CD19 BiTE）获FDA批准——首个CD3双抗上市，开创T细胞接合器药物类别。2022 爆发启动 Tebentafusp（TCR-CD3融合蛋白，葡萄膜黑色素瘤）、Mosunetuzumab（CD3×CD20）、Teclistamab（CD3×BCMA）、Teplizumab（CD3单抗，1型糖尿病）密集获批。2023双抗丰收Glofitamab（CD3×CD20）、Epcoritamab（CD3×CD20）、Elranatamab（CD3×BCMA）、Talquetamab（CD3×GPRC5D）获批上市，多个中国获批同步推进。2024-2025 实体瘤突破 Tarlatamab（CD3×DLL3，小细胞肺癌）获批——首个CD3双抗实体瘤适应症；Odronextamab（CD3×CD20）获批；Linvoseltamab（CD3×BCMA）获批。 十一、总结与展望 11.1核心发现 本报告系统分析了全球247个CD3靶点上市及临床阶段药物，核心发现如下： • 药物规模庞大：247个CD3靶点药物处于上市或临床阶段，14个已获批上市，是全球T细胞接合器领域管线最丰富的靶点之一。 • 技术平台成熟：双特异性抗体（177个）和T细胞接合器（223个）是绝对主流，三特异性（32个）和四特异性（7个）抗体代表技术演进方向。 • 靶点组合多元：与CD3配对的靶点超过60种，BCMA（27个）、CD19（28个）、CD20（18个）、DLL3（11个）、GPRC5D（14个）是五大核心配对靶点。 • 适应症拓展显著：从血液肿瘤（多发性骨髓瘤、B-ALL、B-NHL）向实体瘤（小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌）和自身免疫疾病（1型糖尿病、SLE、RA）延伸。 • 中国参与度高：92个药物由中国企业原研（37.2%），10个已在中国获批上市，武汉友芝友M-701有望成为中国首个自主研发的CD3双抗上市药物。 • First-in-Class持续涌现：18个First-in-Class药物覆盖了Blinatumomab（首个BiTE）、Teclistamab（首个CD3×BCMA）、Tarlatamab（首个CD3×DLL3实体瘤双抗）等里程碑。 11.2趋势展望 （1）实体瘤CD3双抗将进入加速期。Tarlatamab（小细胞肺癌）的获批打破了CD3双抗仅限于血液肿瘤的格局，DLL3×CD3、Claudin18.2×CD3、HER2×CD3、PSMA×CD3等实体瘤方向管线密集，预计未来3—5年内将有更多实体瘤CD3双抗获批上市。 （2）多特异性抗体技术迭代加速。三特异性和四特异性抗体通过整合多个靶点和共刺激信号，有望解决双抗面临的肿瘤异质性、免疫逃逸和CRS毒性等问题。Ramantamig（CD3×BCMA×GPRC5D）和IBI-3003等三抗已进入临床三期，预示着多特异性T细胞接合器将成为下一代主流。 （3）自免领域CD3药物潜力释放。Teplizumab在1型糖尿病中的成功验证了CD3诱导T细胞耐受的策略可行性，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自免方向的临床探索正在加速，CD3靶点有望成为自身免疫疾病治疗的新支柱。 （4）中国CD3双抗将迎来上市收获期。随着M-701（武汉友芝友）提交上市申请，以及多个中国企业的CD3双抗进入临床三期，预计未来2—3年中国将迎来自主研发CD3双抗的上市浪潮。齐鲁制药、康诺亚、信达生物、正大天晴、泽璟生物等企业有望在中国CD3双抗市场占据重要位置。 （5）竞争加剧与差异化布局。CD3×BCMA（多发性骨髓瘤）和CD3×CD20（B-NHL）等热门赛道已有多个上市药物和密集的三期管线，竞争日趋激烈。差异化布局将成为关键策略，包括：①新靶点组合（如CD3×GPRC5D、CD3×Claudin18.2、CD3×STEAP1等）；②新适应症（实体瘤和自免方向）；③新技术（三抗/四抗、ImmTAC、条件性激活双抗等）；④给药方式优化（皮下注射、阶梯给药等降低CRS）。 11.3风险与挑战 尽管CD3靶点药物前景广阔，但仍需关注以下风险与挑战： • 临床转化风险：研发历程中累计409条终止记录（6.7%），临床早期的终止率较高，尤其是临床一期终止221条，提示CD3双抗的早期临床转化仍具挑战性。 • 安全性管理：细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CD3双抗的主要安全性挑战，需要阶梯给药、预处理等策略进行管理。 • 实体瘤微环境壁垒：免疫抑制性肿瘤微环境、T细胞浸润不足、靶抗原在正常组织的表达（on-target/off-tumor毒性）等问题仍是实体瘤CD3双抗的主要障碍。 • 同质化竞争风险：BCMA×CD3和CD20×CD3等热门赛道已有多个上市药物和密集管线，后续进入者面临激烈竞争，需要差异化策略。 • 可及性与定价压力：CD3双抗作为创新生物药，定价较高，在全球范围内尤其是发展中国家的可及性面临挑战。