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项与 雷莫芦单抗生物类似药 (正大天晴) 相关的临床试验Phase I Clinical Study of Single-center, Randomized, Double-blind, Single-dose, Parallel Comparison of the Pharmacokinetics and Safety of Ramucirumab Injection and Cyramza® in Healthy Male Volunteers
Ramucirumab is a biosimilar drug of CYRAMZA® produced by Chiatai Tianqing Pharmaceutical Group Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co., LTD. It is a vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) antagonist. This single-center, randomized, double-blind, single-dose, parallel phase I study of Ramucirumab injection versus Cyramza ® in healthy male volunteers was designed to evaluate the similarities in pharmacokinetics, tolerance, safety and immunogenicity of Ramucirumab and CYRAMZA®.
单中心、随机、双盲、单剂量、平行比较雷莫芦单抗注射液与Cyramza在健康男性中药代动力学和安全性的I期临床研究
主要研究目的 评价雷莫芦单抗注射液与Cyramza在健康男性志愿者单次静脉给药的药代动力学(PK)相似性。 次要研究目的 评价雷莫芦单抗注射液与Cyramza在健康男性志愿者单次静脉给药的安全性、耐受性和免疫原性。
100 项与 雷莫芦单抗生物类似药 (正大天晴) 相关的临床结果
100 项与 雷莫芦单抗生物类似药 (正大天晴) 相关的转化医学
100 项与 雷莫芦单抗生物类似药 (正大天晴) 相关的专利(医药)
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项与 雷莫芦单抗生物类似药 (正大天晴) 相关的新闻(医药)1. 目前胃癌的治疗方法
即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步,手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除,这意味着相关的局部淋巴结被消除,并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM (cTNM) 分期(图 1)。根据患者的身体状况,对无法接受手术的患者进行个体化护理。
图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术,ESD内镜黏膜下剥离术。
然而,两项研究表明,包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果,术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性,而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下,可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外,JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明,术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应,降低肿瘤复发率和转移率,并提高无病生存率 (DFS)。
对于 I 期胃食管,内镜切除术(包括内镜黏膜切除术 (EMR) 和内镜黏膜下剥离术 (ESD))已被证明可成功治疗早期 GC,因此是首选,除非存在重大危险因素,例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内 (cT1a) 分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡,长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌,或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。
对于不符合EMR或ESD标准的患者,可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结,转移性GC风险最高,都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。
II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果,与传统的剖腹手术相比,腹腔镜手术已被证明是安全的,因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率,术后需要使用 XELOX(奥沙利铂加卡培他滨)或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明,增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率 (OS),因此不建议术后放疗。
对于III期晚期胃癌,CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示,腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全,且减少术中失血量,加快胃肠功能恢复,缩短患者住院时间,远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行,包括 SOX 方案(奥沙利铂加 S-1)、XELOX(奥沙利铂加卡培他滨)、FOLFOX(亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂)和 FLOT(氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛)方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下,XELOX(奥沙利铂加卡培他滨)或SOX(奥沙利铂加S-1)用于术后辅助化疗。
局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示,在患者正常健康状况良好的情况下,同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功,并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型:(1)DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;(2)DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;(3)DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而,如果肿瘤已扩散到多个淋巴结,并且患者可能无法耐受同步放化疗,则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状,如疼痛缓解和出血减少,以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前,5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示,该组合药物的有效率和中位OS显著增加。
对于 IV 期 GC,此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命,因为由于癌细胞的器官转移,手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗,一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗(一种抗血管生成途径药物)是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究(REGARD和RAINBOW)的结果表明,接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外,免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体,如纳武利尤单抗,可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2,与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比,接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。
此外,支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要,因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。
2. 胃癌靶向治疗的现状
目前,GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。
GC 中最成功的靶标是 HER2,它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂(主要是PD-1抗体)的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体,如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2,以及参与表观遗传调控的酶,如 DNMT 和 HDAC。此外,一些在GC细胞中过表达的膜蛋白,包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17(MUC17),也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中,这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗
靶向HER2的药物,包括抗体、抗体-药物偶联物(ADC)和小分子酪氨酸激酶抑制剂,正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物,可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中,在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。
虽然被广泛使用,但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制,最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan(DS-8201)是一种ADC,由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中,与标准化疗相比,DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin (RC48) 是另一种抗 HER2 ADC,含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E (MMAE)。在II期单臂试验中,disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。
Zanidatamab (ZW25) 是一种双特异性抗体,分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究 (NCT02892123) 中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者(包括既往的 HER2 靶向治疗)进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好,具有有前景且持久的抗肿瘤活性,无论是作为单一药物还是与化疗联合使用,这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。
靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中,用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂,于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中,拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是,在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中,拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗
与HER2一样,EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同,EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变,包括点突变和外显子20 插入,是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的驱动突变。然而,包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多,其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体,可有效治疗结直肠癌。然而,在III期EXPAND试验中,在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习,研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中,研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌 (5%)。在这一小群患者中,在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此,抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗
在GC治疗中已尝试阻断血管生成,但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF,用抗体阻断VEGF受体,以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是,在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中,贝伐珠单抗(一种针对VEGF的单克隆抗体)被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而,贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。
靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中,VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂,已在中国获批。III期临床试验显示,阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果,最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗
利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中,利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是,在关键的III期RILOMET-1试验中,在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前,c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂,已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% (10/20)。与传统的二线化疗相比,生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗
靶向FGFR有两种主要策略:使用TKI或抗体。AZD4547 (ABSK091) 是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是,该试验未能显示这些患者的结局有所改善。
Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体,可选择性地与 FGFR2b 结合,阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期(PFS) 改善 2 个月,但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明,bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗
目前,针对Claudin18.2的策略有不同的应用,包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab (IMAB362) 是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外,副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估(NCT03653507,NCT03504397)。
这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注,尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中,CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率(ORR)以及6个月的总生存率。这些初步结果表明,CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗
2020年,美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物(ADC),用于转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的三线治疗。目前正在进行临床试验,以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效,这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是,本研究仅纳入了 5 名 GC 患者,无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。
3. 胃癌免疫治疗的现状
免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。
根据TCGA分类,MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性,免疫检查点表达高,这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前,PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处(G/GEJ)的疗效。根据2年的随访结果,无论肿瘤PD-L1表达如何,纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中,PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现,帕博利珠单抗并不劣于化疗,且观察到的不良事件较少。同样,在III期CheckMate 649试验中,纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中,帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中,用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析,帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小,并显著提高了客观缓解率。
CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是,在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中,伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab(AK104)是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市许可,用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中,评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗 (NCT03852251)。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中(NCT05008783)。
LAG-3 是另一个抑制检查点,可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试,用于G/GEJ癌症(NCT03662659)患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中,relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者 (NCT03044613) 同步放化疗前进行了诱导治疗。
靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能,发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂,已进入临床试验。研究表明,替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中,Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试,用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症 (NCT04933227)。
过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效,有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止,几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而,CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻,也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述,Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段,其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。
4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗
其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中,这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如,FAK抑制剂,一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶,目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试,但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂,在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌 (NCT05327231) 的 I 期试验中进行评估。有趣的是,最近的一项体内研究表明,具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。
酪氨酸受体激酶 (TRK) 受体由神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因编码,主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而,这种突变在GC中很少见(<0.4%)。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者,但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。
DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体,可调节 Wnt/β-catenin 信号传导,是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格,用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中,DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者(DisTinGuish研究;NCT04363801)。
AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体,旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合,介导重定向肿瘤细胞裂解,并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验,以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症 (NCT04117958) 患者中测试 AMG 199。
靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂(如5-阿扎胞苷和地西他滨)和HDAC抑制剂(如曲古抑菌素A和丙戊酸)都可以重建抑癌基因的表达,特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中,DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好,具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中,HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中,用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%,尚可;然而,与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比,观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全,副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前,需要在临床前模型中进行全面测试。
图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。
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前言5月9日,宜明昂科(香港联交所股票代码:01541.HK)在上海举办了首届研发日,邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家,与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起,为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析,以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享,为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司,在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局,主要覆盖肿瘤领域,也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普(Timdarpacept, 项目编号: IMM01)最具代表性。招股书显示,该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白,目前替达派西普 (Timdarpacept)正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。01 CD47靶点僵局——高风险与高回报并存CD47是一个关键的巨噬细胞检查点,在多种肿瘤细胞表面都有表达,其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合,传递“别吃我”信号,从而使其逃逸巨噬细胞的攻击,曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而,在过去两年时间里,全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德,其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终,另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。究其原因,免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到:“CD47除了在肿瘤细胞表面表达,也在血细胞,尤其是红细胞表面表达,而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合,但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应,即:由于亲和力过高,受体占位太强,药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效,必须加大剂量,从而增加了安全性风险。”宜明昂科创始人田文志博士图1:吉利德公布的Magrolimab亲和力,KD = 2-14.3pM图2:吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高,导致“抗原沉默”效应,用药剂量高达30mg/kg此外,也是因为抗体亲和力过强,为了减少对红细胞的杀伤,大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4,既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号,也不能介导ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性,因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物(如赫赛汀、雷莫卢单抗)联用。02破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡在CD47靶向药物的攻坚之路上,2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解,科学思考和精妙的分子设计,其重点候选产品替达派西普(IMM01)实现了疗效和安全性的完美平衡。图3: IMM01的分子设计和作用机制替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题, IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域,在体外研究中,该结构域显示不与人体红细胞结合,具有很强的安全性优势。此外,对该结构域采取了去糖基化的修饰,降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一),适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平(Magrolimab用药后14天为90%以上),从而避免了抗原沉默,II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg(CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间)。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段,同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号,充分激活巨噬细胞,实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明,或许只是先前的解题思路错了,而并非CD47靶点败了。2023年12月,替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会(ASH)年会口头报告。现场数据显示:替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率(ORR)达65.2%,完全缓解率(CR)为17.4%,疾病控制率(DCR)为100%。另外,IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好,没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次宜明昂科研发日上,中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征(MDS)适应症的II期数据,在51例可评估的患者中,ORR达到64.7%, CR达到29.4%,在治疗时间超过4个月的患者中,ORR 达到 85.3% ,CR达到44.1%,而在治疗时间超过6个月的患者中,ORR达到87.5%, CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长,疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,宜明昂科将有5项临床研究成果展示,其中两项口头报告,分别为:替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告,表明行业权威对该项目临床数据的高度认可,以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床,商业化可期4月17日,宜明昂科宣布,替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 许可,标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍:“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞,可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”,并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞,诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应,从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外,临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”基于IMM01安全有效的分子设计,宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子,包括IMM0306 (CD47×CD20),IMM2902 (CD47×HER2),及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床,该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外,公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种,包括:IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)(I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示)、IMM27M (CTLA-4,ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病,宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外,亦有布局极具潜力的ActRII靶点。点击,了解宜明昂科!
对于人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(mG/GEJ)腺癌患者,迫切需要一线治疗方案。Claudin-18亚型2 (CLDN18.2)在正常胃细胞中表达,在恶性G/GEJ腺癌细胞中维持。2023年7月31日,中山大学徐瑞华团队在Nature Medicine(IF=83)在线发表题为“Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial”的研究论文,该研究报道了佐妥昔单抗(一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体)联合卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)作为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌的一线治疗。患者(n = 507)以1:1的比例随机分配到佐妥昔单抗+ CAPOX或安慰剂+ CAPOX。GLOW达到了无进展生存期的主要终点(中位数为8.21个月,佐妥昔单抗组为6.80个月,安慰剂组为6.80个月;风险比(HR) = 0.687;95%置信区间(CI), 0.544-0.866;P = 0.0007)和关键次要终点总生存期(中位数,14.39个月对12.16个月;HR= 0.771;95% CI, 0.615-0.965;P= 0.0118)。治疗后出现的≥3级不良事件与佐妥昔单抗(72.8%)和安慰剂(69.9%)相似。总之,该研究发现佐妥昔单抗+ CAPOX是CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的潜在一线治疗方法。胃腺癌是世界上第五大最常诊断的癌症,在过去的几十年里,胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期疾病的患者通常无症状,胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌通常在晚期或转移期被诊断。这些癌症有一些最高的未满足的医疗需求。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ(mG/GEJ)腺癌患者,标准一线治疗是铂氟嘧啶化疗;亚叶酸加 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂 (FOLFOX) 和卡培他滨加奥沙利铂(CAPOX)都是公认的标准化疗方案,但在亚洲,口服方案更方便且更受欢迎。接受标准奥沙利铂双重方案的患者存活时间约为1年。靶向治疗或免疫治疗联合化疗可提高部分转移性疾病患者的总生存期(OS) 。曲妥珠单抗被批准用于约15%的HER2阳性疾病患者。nivolumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)已在50多个国家被批准为一线治疗;疗效主要局限于程序性死亡-配体1 (PD-L1)联合阳性评分(CPS)≥5的患者,大约20-60%的患者发生。在一些国家,靶向血管内皮生长因子受体2的雷莫芦单抗被批准单独或与紫杉醇联合作为二线治疗。开发额外的靶向疗法来治疗HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的需求仍未得到满足。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白,仅在正常胃粘膜细胞中表达,并保留在大多数G/GEJ腺癌中。在正常胃粘膜中,CLDN18.2通常埋在紧密连接中。在恶性转化过程中,胃粘膜细胞极性的丧失可能导致CLDN18.2变得更加暴露,从而使治疗性抗体更容易接近。佐妥昔单抗是一种针对CLDN18.2CLDN18.2的免疫球蛋白G1单克隆抗体,可在CLDN18.2阳性的G/GEJ腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。2b期FAST研究表明,与单独化疗相比,佐妥昔单抗联合化疗延长了无进展生存期(PFS)和OS;在肿瘤中CLDN18.2表达较高的患者中,这种益处进一步增强。首次出现恶心呕吐的安全分析组(图源自Nature Medicine )在GLOW中,一线佐妥昔单抗加入CAPOX显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的PFS和OS。GLOW证实了在之前的2期和3期研究中观察到的化疗中加入佐妥昔单抗增加的生存获益。GLOW和SPOTLIGHT显示,与安慰剂加化疗相比,在化疗中加入佐妥昔单抗,疾病进展或死亡风险降低相似(分别为~31%和~25%),死亡风险降低相似(在两项研究中均为~25%)。由于PFS和OS都是时间到事件的终点,疗效的解释基于HR;在GLOW和SPOTLIGHT中观察到的一致HR代表了有临床意义的获益。与安慰剂加CAPOX相比,佐妥昔单抗加CAPOX的PFS和OS的生存获益在GLOW中大多数预先指定的亚组中一致保持,与SPOTLIGHT28一致。仍在接受试验的患者将继续接受随访,以收集生存数据。总体而言,与安慰剂加CAPOX相比,在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中,佐妥昔单抗加CAPOX治疗可显著延长PFS和OS。这些结果进一步证实了3期SPOTLIGHT研究中观察到的生存获益。总之,这些研究支持考虑CLDN18.2肿瘤表达的生物标志物检测,以及在这类生物标志物选择的患者群体中,使用佐妥昔单抗作为联合化疗的一线治疗,作为一种新的潜在的护理标准。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End
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