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点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标 获取更多精彩内容~ ▉ 导语 血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子 (A型为FVIII，B型为FIX) 缺乏引起，全球约有超过80万人受此影响。根据世界血友病联合会 (WFH) 统计，目前全球血友病患者人数大约为76万人，按A型血友病患者占血友病人群的80-85%来算，预计全球有超过61万A型血友病患者，中国患者人数预计超过14万。到目前为止，血友病的治疗目前主要还是通过终身注射外源性凝血因子以弥补自身的不足，但由于凝血因子半衰期短、需要频繁静脉给药，极大地影响患者的依从性及生活质量。 近日，BioMarin公司在2025年四季度财报中宣布，由于未能找到“合适的买家”，公司将自愿撤回其旗下首款A型血友病基因疗法Roctavian的商业化上市许可。这一决定标志着2023年上市的这款曾被寄予厚望的血友病基因疗法，以累计销售额不足2500万美元，并计提2.4亿美元损失的代价退出历史舞台。 ▲ 来源 iStock ▲ 好物推荐 ▉ 从"重磅炸弹"到"烫手山芋"：Roctavian的戏剧性转折 当地时间2026年2月23日，BioMarin公司 (Nasdaq: BMRN) 在2025年四季度财报中宣布，由于未能找到“合适的买家”，公司将主动撤回其旗下首款A型血友病基因疗法Roctavian  (valoctocogene roxaparvovec) 的商业化上市许可。根据安排，Roctavian在美、意、德三国的存量供应与治疗服务将维持至2026年5月29日，此后将正式退出市场。这一决定标志着2022年8月首次上市的这款曾被寄予厚望的血友病基因疗法，以累计销售额不足2500万美元，并计提2.4亿美元损失的代价退出历史舞台。这是第二个因商业原因而主动撤回的AAV基因疗法 (另一个是 Uniqure公司的Glybera, 这是全球首个获批的基因疗法)。 ▲ 新闻稿截图 Roctavian作为一款宣传上的“一次性”AAV基因疗法，理论上可为患者节省终身治疗成本，BioMarin也曾为其贴上290万美元 (约2000万人民币) 的天价标签 (每瓶定价94745美元)，并预测其年销售额将达数十亿美元，然而现实市场却给了其沉重一击。从2022年8月EMA有条件批准上市和2023年6月FDA获批以来，Roctavian在2023年的全球销售额仅350万美元，2024年勉强爬升至2050万美元，到2025年第三季度已跌至300万美元，患者采用率之低，美国仅有少数患者接受治疗，欧洲市场同样表现疲软，令业界愕然。 ▲ Roctavian的商业化之路 Roctavian商业化的失败根源于多重因素：首先，总费用高达290万美元的定价让保险公司和医疗体系望而却步，尽管其潜在节省了部分患者的终身治疗成本。 其次，疗效耐久性问题凸显，与B型血友病基因疗法Hemgenix (CSL Behring) 相比，其疗效耐久性不足问题也日益凸显， 5-7年后因子VIII水平降至5-10%，这也让患者对“一次性治愈”的概念产生了疑虑。此外，现有的因子替代疗法和双特异性抗体 (如 Hemlibra) 已高度成熟、安全且有效，许多患者宁愿坚持常规治疗，也不愿冒险尝试基因疗法带来的未知风险，如免疫反应或肝损伤。 ▲ 准备注射的Roctavian (图片来源: 亨利·福特健康中心) 早在2025年10月，BioMarin就已经宣布寻求剥离Roctavian业务，并将其运营范围缩减至美国、德国和意大利三个国家。然而三个月的全面寻购未果，最终迫使公司做出撤市决定。2025年第四季度，BioMarin为此计提约2.4亿美元费用，其中包括1.19亿美元库存注销和1.18亿美元长期资产减值，当季GAAP净亏损扩大至4700万美元。 ▲ BioMarin首席执行官Alexander Hardy BioMarin首席执行官Alexander Hardy在财报电话会议中将此举定义为"战略性决定"，公司将更多资源转向Voxzogo (侏儒症治疗药物，2025年销售额9.27亿美元，同比增长31%) 和酶替代疗法管线，并预计2026年实现33.25-34.25亿美元收入。 ▉ 东方智慧：中国创新药企探索破局之道 近年来，基因疗法领域捷报频传，从实验室的突破到多款产品获批上市，为许多曾经束手无策的遗传性疾病甚至癌症患者带来了前所未有的治愈希望。这无疑是生物医药领域最激动人心的前沿阵地之一，展现出颠覆性的治疗潜力。然而，基因疗法的研发和商业化之路也面临着严峻的现实挑战。 Roctavian的商业化失败并非个例，2025年2月21日，辉瑞宣布停止进一步开发和商业化其定价高达350万美元的血友病B基因疗法Beqvez。大型跨国药企的一系列商业化布局不仅暴露了基因疗法从实验室到市场的核心痛点：高价与短期支付体系的不匹配、疗效耐久性验证不足、成熟替代疗法的竞争，也促使行业反思AAV载体技术局限性。 近年来，我国在血友病基因疗法开发方面实现了“零的突破”。2025年2月，华毅乐健用于治疗A型血友病的GS1191-0445也已经进入III期临床(CTR20250365)，并被纳入突破性治疗品种。2025年4月10日，我国药监局正式批准信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司申报的波哌达可基注射液 (商品名: 信玖凝) 上市，用于治疗中重度B型血友病成年患者，成为我国首个获批上市的AAV基因治疗药物，也标志着我国在AAV基因疗法领域进入了世界第一梯队。 ▲ 国家药监局官网截图 面对全球同行的挫折，中国创新药企正在探索不同的解决方案。尽管基于公开资料目前尚未检索到信玖凝的具体销售数据，如销售额、患者治疗数量或市场渗透率，但信念医药的信玖凝明显已经采取了更具韧性的商业化策略： 首先是定价创新：信玖凝的定价为每瓶9.3万元人民币 (与武田中国合作)，以70kg体重患者为例，全程需约44瓶，总费用约409.2万元。但通过北京病痛挑战公益基金会的慈善援助项目，患者自付上限被锁定在279万元，这仅相当于美国同类产品Hemgenix定价的约11%。 其次是多层次支付体系：2025年10月，信玖凝被纳入重庆渝快保特药保障范围，提供80% (新发病) 或30% (既往病)) 的报销支持，上限50万元；同时，公司正在探索"疗效保险+分期付款"等创新支付模式。 临床数据支撑：目前的临床数据显示，接受信玖凝治疗后104周，患者FIX:C平均水平稳定在61.3%，显著降低出血风险，且无严重不良事件。 Roctavian的退市并非基因疗法的终章，或许正是行业成熟的必经之路。跨国药业高价模式的短板已显现，而中国本土创新的“东方智慧”，诸如低成本制造、亲民定价、商保创新药目录和按疗效分期付款的多层支付体系，正成为新的探索方向。此外，中国庞大患者基数和未来的政策支持 (突破性疗法、优先审评) 也提供了市场缓冲。 但也要清醒地意识到，基因疗法想要真正地惠及更多患者，仍需要整个生态系统的共同努力。技术创新是核心驱动力，例如开发更安全、高效、低免疫原性的递送系统，优化基因表达调控元件，降低风险、提升疗效和持久性。在工艺开发和生产放大上方面更是应该下大力气，提高生产效率、降低成本。此外，监管科学进步、创新支付模式的探索以及多方利益相关者的对话与合作，都是推动基因疗法从“天价”走向普惠的必要条件。我们有理由保持乐观，相信随着技术的不断进步和产业生态的日趋成熟，这些挑战终将被逐步克服，基因疗法将真正迎来其改变人类健康的黄金时代。 信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！ 资料来源 [1]. https://www.biomarin.com/ [2]. 李儒雅,梁亮,周睿卿,等.血友病基因治疗国内外研究新进展[J].广州医药,2024,55(04):331-341+359. [3]. 其他公开资料 版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。 免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。 推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！ 世界首例，又一款罕见病体外基因疗法取得积极进展！ 850亿豪赌，诺华深度布局RNA疗法，剑指神经肌肉系统罕见病！ 又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！ 重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！ 重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！ 千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？ 突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！ 《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到 撰文/排版/编辑：基因狐 转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com

点 击蓝字，关注我们 01 罗氏：Fenebrutinib对比奥瑞利珠单抗PPMS III期研究达主要终点 2月8日，罗氏公布Fenebrutinib对比Ocrevus（奥瑞利珠单抗）治疗原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的III期FENtrepid研究结果，该研究于2025年11月达到主要终点。 原发性进展型多发性硬化症（PPMS）约占多发性硬化症患者10%-15%，以神经功能持续恶化、无急性复发为特征，目前治疗选择极其有限，是MS领域未被满足的重大需求。 Fenebrutinib是一种高选择性、可逆性非共价BTK抑制剂，可穿透血脑屏障，在外周和中枢神经系统同时发挥作用。结果显示，Fenebrutinib组患者12个月确认残疾进展（cCDP12）风险较Ocrevus组降低12%（HR=0.88；95% CI：0.75-1.03），时间曲线最早在24周分离，各亚组疗效一致。事后分析显示，在EDSS联合9HPT综合终点上，Fenebrutinib较Ocrevus风险降低22%（HR=0.78；95% CI：0.64-0.95）。 这是十多年来首个在PPMS领域展现出优于标准治疗潜力的III期研究，标志着BTK抑制剂在神经免疫疾病中的重大突破。 02 辉瑞：血友病A/B抗体疗法Hympavzi获FDA优先审评 2月7日，辉瑞宣布，Hympavzi（marstacimab）补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理并授予优先审评资格，用于治疗6岁及以上伴抑制物的血友病A或B患者，以及6-11岁不伴抑制物的血友病A或B儿童患者，PDUFA日期定为2026年第二季度。 血友病A/B是X连锁遗传性出血性疾病，因凝血因子VIII/IX缺乏导致凝血功能障碍。伴抑制物患者（约30%血友病A和5%血友病B）对传统因子替代治疗产生中和抗体，出血控制极其困难，关节畸形风险显著增加。 Hympavzi是组织因子途径抑制剂（TFPI）单克隆抗体，通过抑制TFPI活性增强组织因子介导的凝血酶生成，不依赖因子VIII/IX替代，为抑制物患者提供全新止血机制。每周皮下注射，用药便利性优于静脉输注。 此次sBLA基于III期BASIS研究积极结果，该研究显示Hympavzi较按需因子替代治疗显著降低年化出血率。优先审评资格体现了FDA对该药物临床价值的认可，有望加速获批为血友病患儿提供首个非因子类预防治疗选择。 03 Aro Biotherapeutics：庞贝病siRNA疗法ABX1100临床数据积极 近日，Aro Biotherapeutics公布siRNA疗法ABX1100治疗晚发型庞贝病（LOPD）的1b期中期数据。 晚发型庞贝病（LOPD）是糖原贮积症II型的一种亚型，因GAA基因突变导致溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶缺乏，糖原在肌肉等组织蓄积，引起进行性肌无力、呼吸功能下降，严重者可因呼吸衰竭死亡。目前标准治疗为酶替代疗法（ERT），需每两周静脉输注，且无法完全阻止疾病进展。 ABX1100采用Aro专有的Centyrin-siRNA偶联技术，靶向敲低肌肉糖原合酶1（GYS1）mRNA，阻断异常糖原合成，从而改善肌肉功能。数据显示，前4例LOPD患者第10周肌肉组织中均检测到ABX1100，股四头肌GYS1 mRNA在第6周出现显著且持续敲低，维持至第10周，敲低程度与健康志愿者相当，达到预设目标水平，提示具有季度或更低频率给药潜力。安全性方面，无剂量中断、停药或退出，未报告严重不良事件。 该疗法有望克服ERT的局限性，为LOPD患者提供更便捷、更有效的治疗选择。 04 华毅乐健：血友病A基因疗法GS1191-0445获沙特孤儿药认定 血友病A是最常见的遗传性出血性疾病，因F8基因突变导致凝血因子VIII缺乏，患者面临自发性出血、关节畸形甚至危及生命的大出血风险。目前预防治疗需频繁静脉输注因子VIII，患者负担沉重。 GS1191-0445采用AAV载体递送功能性F8基因，单次给药后可在肝脏持续表达因子VIII，有望实现"一次治疗、长期有效"，从根本上改变血友病A治疗模式。 此次沙特孤儿药认定是继中国、美国之后的重要国际监管认可，标志着该创新疗法的科学价值与临床潜力获得更广泛国际认同，加速其全球化开发进程。 05 金赛药业：全身型重症肌无力新药GenSci136临床试验申请获受理 2月3日，长春高新公告，控股子公司金赛药业注射用GenSci136的临床试验申请获NMPA受理，拟用于治疗全身型重症肌无力（gMG）。 全身型重症肌无力（gMG）是一种自身免疫性疾病，因致病性抗体攻击神经肌肉接头，导致全身肌群波动性无力与易疲劳，严重者可出现呼吸肌麻痹危及生命。该病已纳入中国第一批罕见病目录，现有治疗对部分患者控制不佳，存在未满足需求。 GenSci136是金赛药业自主研发的治疗用生物制品1类新药，具体靶点与作用机制尚未公开披露。此次IND受理标志着该药物正式进入临床开发阶段，后续临床试验数据将验证其安全性与有效性。 06 优时比：TK2缺乏症药物KYGEVVI®获欧盟CHMP积极意见 近日，优时比（UCB）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）通过积极意见，建议在特殊情况下批准KYGEVVI（脱氧胞苷与脱氧胸苷）用于治疗症状发生年龄≤12岁的遗传确诊胸苷激酶2缺乏症（TK2d）儿童及成人患者。欧盟委员会最终审批决定预计2026年第二季度做出。 胸苷激酶2缺乏症（TK2d）是一种极罕见、危及生命的遗传性线粒体DNA耗竭综合征，因TK2基因突变导致线粒体DNA复制障碍，引起进行性加重的严重肌无力，可累及呼吸肌导致呼吸衰竭，目前欧洲尚无获批治疗手段。 KYGEVVI是脱氧核苷替代疗法，提供外源性脱氧胞苷与脱氧胸苷，绕过缺陷的TK2酶，直接补充线粒体DNA合成所需原料，改善线粒体功能。该药物为TK2d患者提供了首个针对性治疗选择，有望延缓疾病进展、改善生存质量。  07 同路生物：国内首个新版指导原则下人纤维蛋白原获批，开创双适应症时代 近日，上海莱士全资子公司同路生物制药有限公司的人纤维蛋白原（0.5g/瓶，国药准字S20260007）获NMPA批准上市，适应症为先天性纤维蛋白原减少或缺乏症。 先天性纤维蛋白原减少或缺乏症是一种常染色体隐性遗传凝血缺陷病，纯合子患者纤维蛋白原<50mg/L，PT、APTT、TT显著延长，终生出血倾向明显，严重者可因大出血危及生命。 该产品是国内首个按照2022年新版《人纤维蛋白原临床试验技术指导原则》获批上 市的产品，标志着我国纤维蛋白原研发和审评进入全新标准化时代。同路生物率先完成符合新指导原则的临床试验方案设计与申报，为后续行业申报树立标杆。 更值得关注的是，同路生物正同步开展获得性纤维蛋白原减少症（AFD）临床研究，覆盖严重肝病、DIC、产后大出血、大手术外伤等危重症抢救场景，实现从"救急遗传病"到"覆盖全场景凝血障碍"的重大突破，开创罕见病与危重症双适应症时代。