ACT-001(Accendatech)

《投资者网》蔡俊近期，亿帆医药（002019.SZ，下称“公司”）发布2025年报及今年一季报。2025年，公司实现营收51.33亿元；归母净利润4.02亿元，同比增长4.16%；扣非净利润3.25亿元，同比增长30.92%。同时，公司推出利润分配预案，拟每10股派现1元，以真金白银回馈股东。2026年一季度，公司实现营收12.56亿元，归母净利润1.07亿元；经营活动产生的现金流量净额2.85亿元，同比增长56.22%。整来看，报告期内公司盈利稳增，折射出的是出海成果再上台阶以及创新药产品矩阵的成熟，在医药行业不确定的周期下，彰显十足的韧性。全球化又上新台阶2025年，国产创新药出海的关键年，当医药行业还在摸索药品全球化的路径时，亿帆医药率先拿到结果，为同行提供一个样本。报告期内，公司药品亿立舒已在36个国家获批上市，境内外发货超50万支，同比增长超80%，成功纳入多国权威临床指南，国际化商业化成果显著。作为公司首个自主研发I类大分子创新生物药，该药是目前全球G-CSF治疗药品中唯一既与长效原研产品。需要指出，近年来医药行业有为出海而出海，或者因国内增速触碰天花板而倒逼出海者，但国产创新药全球化不只是简单叙事，而是真刀真枪地从研发到商业化的全方位竞争比拼。对此，亿立舒与短效原研产品进行头对头临床研究对比，不仅达到预设目标，而且作为非PEG修饰的长效G-CSF，该药工艺创新的优势凸显、疗效更优，安全性更好。报告期内，亿立舒已实现在36个国家或地区获批上市销售，覆盖中国、美国、欧洲、巴西等国家或地区。更值得关注的是，亿立舒是唯一一款纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）造血生长因子指南（2025 年V1版本）的国产长效升白药物；纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025）；入选第 116 届美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示；入选2025年美国妇科肿瘤协会(SGO)年会壁报展示。换言之，拥有研发权威背书的亿立舒在全球化过程中已扎稳脚跟，有望为下一步全面铺开商业化提供扎实的基础。而且，市场看到的是单款产品的爆发，但很难感知的是公司多年来为出海持续打造的护城河。一方面，公司对标国际认证，打通全球准入通道多个生产基地获美国、欧盟、新加坡等GMP 认证，合肥欣竹通过欧盟QP审计，质量体系接轨国际最高标准。这既是药品出海的“通行证”，也支撑全球多市场供应与商业化扩张，为后续管线出海奠定基础。另一方面，公司以“授权合作+自主注册”模式快速覆盖市场，包括美国、加拿大、德国、意大利、法国、英国、韩国、越南、泰国和新加坡等超50个国家或地区。其中，美国市场公司与Acrotech合作，终端定价达4600美元/支（国内约1/14），实现价值与定价权出海。这种护城河的不断夯实，2025年结出更多果子，制剂产品的国际化输出逐渐规模化。中药产品麻芩消咳颗粒、银杏叶丸、皮敏消胶囊、除湿止痒软膏实现对新加坡的首次或再次出口，硫酸阿米卡星注射液成功向欧盟市场发货，二氮嗪口服混悬液紧急出口巴西，与Sygardis Rus, LLC 初步达成缩宫素鼻喷剂商业化合作，授权其在俄罗斯市场进行缩宫素鼻喷剂的注册与商业化权益。差异化创新塑造产品矩阵眼下，医药行业仍处不确定的周期中。亿帆医药通过创新药商业化放量，彰显出十足的韧性。2025年，公司医药业务营收43.58亿元，同比增长2.3%。其中，自有（含进口）医药产品营收38.37亿元，同比增长4.71%，占总营收74.75%。换言之，公司业务结构持续向高毛利的医药板块倾斜，以此对冲维生素周期波动。这里面，公司的产品矩阵持续优化并持续放量。报告期内，创新药易尼康实现销售额同比增长224.72%，希罗达、复方银花解毒颗粒、复方黄黛片、富马酸依美斯汀缓释胶囊、皮敏消胶囊等产品销量均实现同比增长。本质上，公司产品矩阵的爆发得益于研发创新扎实推进。2025年，公司研发投入3.55亿元。报告期内，公司启动在研创新生物药F-652在中国健康人进行更高剂量探索的药代动力学试验；获得F-652治疗移植物抗宿主病适应症中国Ⅱ期临床试验批准通知书；获得在研创新生物药N-3C01注射液开展治疗晚期实体瘤及非肌层浸润性膀胱癌的临床试验通知书；获得甘精胰岛素注射液、人生长激素注射液临床试验批准通知书；完成中药1.1类新药断金戒毒胶囊治疗阿片类物质成瘾的防复吸治疗Ib期临床试验；完成复方银花解毒颗粒治疗儿童流感的Ⅲ期临床试验，并已提交注册申报。可以看出，公司的研发管线呈现多元化、多赛道的特征。但这不是铺摊式研发，而是通过差异化创新，将资源集中在少数重磅创新药，核心锚定大分子生物药（血液肿瘤 / 支持治疗，G-CSF、IL-22等）做深度研发。根据2025年报，公司计划今年继续推进多个重点项目的临床试验，包括布局至少1个具有BIC潜力的前沿靶点，立项1-2 个具有头部仿制潜力的生物类似物品种。具体而言，如N-3C01中澳I期临床研究、F-652健康人PK试验及aGVHD适应症中国临床Ⅱ期研究，同时跟进F-652美国IIT临床试验进展；推进人生长激素注射液临床试验研究；跟进ACT001项目临床进展，及时把控风险；根据CDE要求，开展复方银花解毒颗粒（治疗儿童流感）的发补研究。归根结底，2025年公司以差异化创新产品为核心打造矩阵，实现从“产品出海”到“价值出海”的跃迁，过程中彰显充分韧性，最终能穿越行业周期。

Impact factor: 6.8（2025） Published online：2026 Mar 30. 研究背景 小白菊内酯（PTL）是从菊科植物中分离得到的倍半萜内酯类天然产物，此前研究已表明其对肺癌、白血病、结直肠癌等多种肿瘤细胞均具有显著抗癌活性，可诱导肿瘤细胞凋亡、铁死亡并抑制炎症与氧化应激通路，但PTL存在水溶性差、体内稳定性不足、药效有限等缺陷，其衍生物 DMAPT 和 ACT001（已进入临床试验）改善了药代动力学。 黑果木兰内酯 B（MMB）是与 PTL 结构高度同源的倍半萜内酯，二者具有相同母核骨架，可由 PTL 经选择性氧化合成得到。已有研究表明，MMB 对急性髓系白血病具有显著抑制活性，但其对肺癌细胞的体外杀伤效力较弱，限制了其在肺癌治疗中的直接应用。 二硫代氨基甲酸酯类化合物（DTCs）是一类具有良好抗癌活性的功能分子，可通过螯合铜离子触发铜死亡，同时还能增强氧化应激、逆转耐药，显著提升抗肿瘤效果。 基于此，研究团队采用分子杂合策略，将源自 PTL 的活性母核 MMB 与 DTCs 结合，设计合成 MMB-DTC 杂合体，提升抗肺癌活性，并探索其诱导细胞凋亡、铁死亡、铜死亡的多重机制。 研究结果 1.MMB和DTCs合成的化合物86在体外具有显著抗肺癌活性 研究团队首先以小白菊内酯为原料合成母核 MMB，再通过迈克尔加成、一锅法、点击化学等反应构建了 76 个 MMB‑DTC 杂合物。 以人肺腺癌细胞 NCI‑H820 为模型、顺铂为阳性对照，采用 MTT 法进行体外细胞毒性筛选（图 1–3，化合物合成路线与结构）。结果显示，化合物 86对肺癌 NCI-H820 细胞的 IC₅₀仅为 0.46 μM，较 MMB 活性提升44 倍，且对正常细胞毒性低（表3）。 2.化合物86显著抑制肺癌细胞克隆形成与迁移能力 研究人员采用克隆形成实验（图5A-D）和 Transwell 迁移实验(图E-H)评估化合物 86 对肺癌细胞的作用，在 NCI‑H820 和 A549 细胞中给予 0、0.2、0.5、1 μM 的化合物86 处理 7–10 天，结果显示化合物86可剂量依赖性抑制细胞克隆形成，并阻断细胞迁移，效果明显优于母体 MMB 与临床药物顺铂，提示其既能杀伤肿瘤，又能抑制肿瘤侵袭转移。 3. 化合物86通过升高 ROS 诱导肺癌细胞凋亡、铁死亡、铜死亡 为确定化合物 86 的细胞死亡方式，研究团队在肺癌细胞中分别加入凋亡、铁死亡、铜死亡、自噬、坏死及 ROS 抑制剂，并用 MTT 法检测细胞活力（图 6）。结果显示，凋亡、铁死亡、铜死亡抑制剂均可部分逆转其杀伤作用，ROS 抑制剂可完全逆转，而自噬与坏死抑制剂无明显挽救效果，证明化合物 86 通过升高细胞 ROS，同时诱导肺癌细胞发生凋亡、铁死亡和铜死亡。 4.线粒体 ROS 是化合物86发挥抗癌作用的核心上游信号 为进一步定位 ROS 的来源，研究人员采用 H₂DCFDA、CellROX、BODIPY 581/591 C11 和 MitoROX 荧光探针分别检测总 ROS、胞质 ROS、脂质 ROS 和线粒体 ROS，结果显示化合物 86 可剂量依赖性升高 肺癌细胞内各类 ROS，其中线粒体 ROS 升高最为显著（图 7A–H）。 使用线粒体特异性 ROS 抑制剂 Mito‑TEMPO 处理后，显著降低其诱导的线粒体 ROS，并部分恢复细胞活力（图8）。同时降低总 ROS、胞质 ROS 和脂质 ROS（图 9）。证明线粒体 ROS 是化合物 86 发挥抗癌作用的核心上游信号。   5.化合物 86 全面激活凋亡、铁死亡和铜死亡通路 在三条死亡通路的机制验证中，流式检测结果显示 化合物 86 处理 48 h可剂量依赖性促进肺癌细胞凋亡（图 10A–B），WB结果显示上调 Bax、下调 Bcl-2 和 Mcl-1（图 10C–D）。 脂质 ROS 检测结果显示化合物 86 可显著诱导脂质 ROS 积累，且与铁死亡抑制剂存在明显拮抗作用（图 11A–B），同时下调 GPX4、SLC7A11，上调 ACSL4，触发铁死亡（图 11C–D），并且与铁死亡诱导剂 RSL3/Erastin 协同作用（图11E-F）。 JC‑1 探针检测线粒体膜电位结果显示，化合物 86 可导致肺癌细胞线粒体膜电位去极化（图 12A），且WB检测发现铜死亡核心标志蛋白 FDX1 和 DLAT 表达水平显著降低（图 12B–D）。由此，研究团队从分子水平充分证实 化合物 86 可同时激活凋亡、铁死亡、铜死亡三条抗癌通路。   6.NRF2 是化合物86调控三条死亡通路的关键核心节点 后续机制研究发现，化合物 86 可剂量依赖性下调细胞抗氧化核心转录因子 NRF2 的表达，同时降低细胞内 GSH/GSSG 比值，使细胞持续处于氧化应激状态（图 13A–D），且 NAC、Liproxstatin‑1、Mito‑TEMPO 处理均可显著逆转 NRF2 的下调（图 13E–J）。 NRF2 敲减实验结合 GEO 临床数据库分析进一步证实，NRF2 可正向调控凋亡、铁死亡、铜死亡相关关键蛋白，是化合物 86 发挥作用的关键下游调控节点（图 14）。   7.化合物86改造的水溶性前药 92在体内安全性良好 为提升化合物的临床成药性，研究人员将化合物86 进一步改造为水溶性前药 92 进行小鼠急性毒性实验。结果显示口服（200、500 mg/kg）或腹腔注射（20、50 mg/kg）不影响体重和器官系数；100 mg/kg 腹腔注射有轻微肝毒性（图A-B）。H&E 染色未见明显器官损伤（图15C）。 AST、ALT、CR 等肝肾功能指标无显著异常（图 15D-F）。   8.前药 92 在 CDX 与 PDX 模型中显著抑制肺癌生长 在体内抗肿瘤药效实验中，研究人员构建了 NCI‑H820 细胞来源异种移植（CDX）模型（图16）和肺癌患者来源异种移植（PDX）模型（图17），以腹腔注射 20、50 mg/kg 的剂量给予前药 92 干预。结果显示前药 92 可显著降低两种肺癌模型的肿瘤体积和重量，且不影响小鼠体重。 免疫组化结果证实其在体内肿瘤组织中同样可下调 Bcl‑2、GPX4、FDX1、DLAT，上调 Bax，同步诱导三种细胞死亡方式，体内抑瘤效果确切。 结论 本研究以 PTL 为源头、MMB 为母核、DTC 为增效片段，构建出新型抗肺癌分子MMB‑DTC 杂合物。其中化合物 86 可通过线粒体 ROS‑NRF2 信号轴同步诱导肺癌细胞发生凋亡、铁死亡和铜死亡，实现对肺癌细胞的高效杀伤并抑制其转移。其水溶性前药 92 体内安全高效，在 CDX 和 PDX 两种动物模型中均能显著抑制肿瘤生长，且无明显毒副作用，兼具高活性、高选择性与优良成药性。 本研究不仅开发出一款极具临床转化潜力的抗肺癌候选药物，也为后续设计开发多通路细胞死亡诱导型抗癌药物提供了全新的分子骨架、设计思路与作用机制策略。 免责声明：内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归作者所有，如有侵权，请留言更正或删除。 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41906470/ PDF原文【PMID 41906470..pdf】 南昌乐悠生物科技有限公司成功构建多例肺癌异种移植瘤和细胞株移植瘤（CDX和Syngenic），欢迎各种形式合作。有兴趣的请致电：4008-160-580。 欢迎关注我们的PDXbank公众号！ 公司简介： 南昌乐悠生物科技有限公司是一家专业从事肿瘤动物模型构建及抗癌新药临床前药效评价的国家高新技术企业，已经为包括小分子靶向药、大分子靶向药（包括ADC）、溶瘤病毒、细胞药物（TIL、γδT）等多种抗癌新药研发提供了有力的支持，其中部分药物已经进入临床试验申请(IND)阶段。 REFERENCE： Bai Y, Chen L, Liu H, Feng W, Chen Y, Ding Y, Zhang Q. Identification of Melampomagnolide B Derivatives as Triggers of Cuproptosis, Ferroptosis, and Apoptosis for Treatment of Lung Cancer. J Med Chem. 2026 Apr 9;69(7):8255-8284. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c03682 往期回顾： CDX+PDX双模型验证：5基因改造 iPSC-NK 细胞，直击难治性肺癌 PDX 模型验证关键轴：PPARγ-PCK/CPT1A 介导18F-FDG-PET/CT阴性胃癌代谢新机制 CDX+PDX双模型验证CK2抑制剂逆转白血病TKI耐药 曲妥珠耐药有解！中药库筛选+PDX模型验证：山奈苷通过抑制COX2/ERK通路增敏疗效 KRAS 突变驱动 CLDN18.2 糖基化：胰腺癌靶向治疗耐药的关键机制与破解策略 文字 | Lora  排版 | Lora