LNP-168-ABE8e

全球范围内，像β-地中海贫血（地贫）和镰状细胞贫血（镰贫）这样遗传性血液病困扰着数百万人。仅在中国两广和海南地区，便有数十万输血依赖型β-地中海贫血患者。由于目前大多数患者都需要长期输血和除铁治疗，这不仅给患者和家庭带来了沉重的负担，也给地方血库资源带来了很大的压力。目前唯一较为有效的治愈方法主要是异体骨髓移植，但是配型困难，移植后还可能发生严重免疫排斥，造成生命危险，即便移植成功也需要长期服用免疫抑制剂。近年来，造血干细胞的基因治疗给很多患者带来了新的希望，但现有的自体造血干细胞采集、基因编辑和骨髓移植流程操作复杂，生产成本高昂，骨髓移植前还伴随毒性较大的化疗清髓过程，导致临床应用和商业化推广受到很大限制。近几年，科学家们尝试用病毒载体在体内进行基因治疗，但这种方法依然面临着免疫原性、毒副作用、生产成本和精准靶向等难题，很难往临床推动。 2025年8月12日，尧唐生物吴宇轩博士、王子君博士、陆钰明博士，与华东师范大学科学家合作，在Nature Biomedical Engineering期刊上发表了文章In vivo genome editing of human hematopoietic stem cells for treatment of blood disorders using mRNA delivery，成功开发出一种无需抗体修饰的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，实现了对人类造血干细胞的体内精准基因编辑，并高效激活了胎儿血红蛋白表达，为包括地贫和镰贫在内的遗传性血液病带来了“无需清髓即可一次治愈”的希望。 研究人员通过筛选可电离脂质库，优化LNP组分，最终构建出高效靶向骨髓的新型LNP-168载体，可以直接将腺嘌呤碱基编辑器（ABE8e）mRNA与靶向sgRNA序列送入目标细胞。在移植了β-地中海贫血患者造血干细胞（HSCs）的人源化小鼠实验中，仅靠静脉注射就能实现相关基因区的精准编辑，大幅度激活胎儿血红蛋白表达，有效恢复珠蛋白比例平衡，并展现出显著的细胞表型修复效果。这种新策略既避免了繁琐的体外操作，也不需要传统骨髓移植所需化疗清髓，兼顾安全性、药效和成本，为今后非病毒介导的“无创”基因疗法治疗血液疾病打开全新局面。 研究发现新型LNP-168不仅能够让骨髓细胞编辑效率显著提升，还可以通过mRNA序列结构优化降低骨髓外编辑。比如，他们在mRNA分子末端引入特殊调控序列，很好地减少了编辑器mRNA在骨髓外的表达和编辑，从而进一步保证骨髓编辑的特异性。在动物实验中，经多次低剂量静脉注射后，小鼠骨髓中的人源红系细胞γ-珠蛋白水平持续上升，同时胎儿血红蛋白含量也得到大幅提升；另外，对于造血干细胞的编辑可在二次移植中稳定维持，表明长效造血干细胞（LT-HSCs）被有效编辑且归巢和分化功能未受影响。另外，给药前用动员剂动员造血干细胞到外周血，并不会增强LNP-mRNA对于造血干细胞的靶向编辑。最终动物试验表明，地贫患者来源造血干细胞移植小鼠模型经过体内基因编辑治疗以后，不仅各类造血谱系比例正常，红系细胞胎儿血红蛋白含量得到显著提高，而且病变表型显著改善，形态恢复正常。 研究团队最后系统评估了LNP-168-ABE8e基因编辑系统的安全性。研究发现脂质纳米颗粒本身会被机体迅速清除，没有诱发强烈免疫反应或造成器官损伤，而碱基编辑工具在全基因组范围内未观察到明显脱靶。以上结果表明， LNP-168介导的基因编辑器体内骨髓递送具有很好的安全性、保真性以及广阔的临床转化前景，也让众多地贫和镰贫患者看到“无需清髓即可一次治愈”的新曙光，为未来更多遗传性和慢性疾病的“一针即愈”提供了坚实基础。 华东师范大学徐赛娟博士、安徽医科大学第一附属医院梁丹教授为本文共同第一作者。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41551-025-01480-y 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！