East China Normal University

Medical & Beauty 内容导读 回望2025年，“回暖”与“扭亏”成为中国创新药行业的关键词。在经历深度调整与洗牌后，行业从追逐热点的浮躁中集体理性回归，确立了“要规模更要质量、要增长更要效益”的共识。 立项更侧重临床未满足需求，资源向优质管线聚焦，商业化能力成为核心考核指标。在此背景下，百济神州、信达生物与睿智医药，通过迥异的路径于2025年集体实现扭亏为盈，为行业照亮了可持续发展的前路。 编辑 / 减脂行业前沿 内容组 01 百济神州：全球化的厚积薄发与长期主义胜利 百济神州的扭亏是一部长期主义的励志剧。2025年前三季，公司营收达275.95亿元，净利润11.39亿元，打破了自2010年成立以来的“盈利荒”。其核心动力源于明星产品的全球卓越商业化表现。 BTK抑制剂泽布替尼在2025年第三季度全球销售额达74.23亿元，凭借“同类最佳”优势在美国新患市场保持领先，在欧、中市场亦持续放量。 PD-1抑制剂替雷利珠单抗同样贡献稳定增长。这印证了其“中美双报、自建全球商业化团队”这一重资产模式的成功，为中国创新药出海提供了关键范本。 然而，其盈利对单一明星产品依赖度较高（泽布替尼收入占比超70%），且面临激烈的赛道竞争与较高的销售管理费用，持续盈利的稳健性仍需时间考验。 02 信达生物：BD驱动与代谢管线的前沿突破 信达生物的扭亏路径彰显了强大的对外授权与管线价值发现能力。2025年上半年，公司营收59.53亿元，净利润8.34亿元，成功扭亏。其里程碑事件是与武田制药达成的总额高达114亿美元的战略合作，创下中国创新药单笔出海交易纪录，这不仅带来了12亿美元首付款的充沛现金流，更标志着中国药企从“授权出海”向更高阶的“合作出海”迈进。 特别值得注意的是，公司在代谢性疾病这一前沿领域的布局已显现出巨大潜力。其自主研发的GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽（Mazdutide），在针对肥胖症的III期临床试验中疗效显著优于国际重磅产品司美格鲁肽。 这使其在千亿规模的GLP-1赛道中具备了与国际巨头竞争的差异化实力，有望从激烈的肿瘤“红海”中开辟出广阔的代谢疾病“蓝海”。当然，公司也面临PD-1国内价格战、后续管线接力以及全球运营能力的持续挑战。 03 睿智医药：模式重塑与AI驱动的效能革命 作为创新药产业链上的CXO（医药研发外包）企业，睿智医药的扭亏体现了行业从“研发投入期”向“商业化兑现期”转变带来的下游需求复苏。 2025年前三季，公司营收8.17亿元，归母净利润709.13万元，实现大幅扭亏。其关键在于主动进行商业模式重构，从提供“零散施工”的分包服务，转向提供“一站式交付”的整包服务，从而提升客户粘性与项目价值。 更具前沿性的是其对生产效能的智能化革新。公司与华东师范大学合作发布的微流智造系统，利用AI算法实现ADC、核苷酸等药物的连续化、智能化生产，在反应效率与综合成本上取得突破。 这种“AI+制药”的融合，代表了生产制造环节的重要未来方向。不过，公司仍存在季度盈利波动、研发投入同比下滑等问题，需在业绩回暖期加强创新投入以积蓄长远动能。 结语 三家公司的扭亏之路虽不相同，但内核高度一致。百济神州凭借全球研发和商业化深耕、信达生物倚重前沿管线价值与重磅BD交易、睿智医药通过服务模式与生产技术革新，三者都聚焦核心优势，推动研发成果向商业化价值的扎实转化。 它们的共同扭亏，标志着中国创新药行业首批领军企业已跨越盈亏平衡点，进入“自我造血”的新阶段。然而，行业整体“乍暖还寒”，产品同质化竞争、出海不确定性、持续高研发投入与降本增效的压力依然存在。 未来，唯有继续坚持高质量创新、深化全球布局、并实施精细化运营的企业，才能夯实盈利根基，真正穿越周期，引领中国医药创新迈向更高维度。 「发现全球医美最前沿」

新年伊始，我们很高兴与您分享鹰谷合作伙伴在近期取得的丰硕成果：从重大授权首付款到成功挂牌港交所上市，从多款新药临床获批到全球首创智造系统发布，每一份捷报都印证了中国创新药研发的蓬勃活力与智慧前行。在研发数字化、AI化的浪潮中，鹰谷始终秉承“让研发有数据、有智慧、有未来，打造超级AI科学家”的理念，通过电子实验记录本InELN、科研AI大模型InAI等一体化解决方案，持续助力企业夯实研发数字基石。以下为近期鹰谷部分伙伴的成果速览： 硕迪生物：授权罗氏GLP-1专利，1亿美元首付款！（硕迪生物使用鹰谷电子实验记录本InELN和科研项目管理系统InProject） 英矽智能：挂牌港交所（英矽智能使用鹰谷电子实验记录本InELN和科研项目管理系统InProject） 映恩生物：ADAM9靶向ADC癌症新药获批临床（映恩生物使用鹰谷电子实验记录本InELN、库存管理系统InWMS和科研项目管理系统InProject） 和黄医药：索乐匹尼布片拟纳入优先审评（和黄医药使用鹰谷电子实验记录本InELN、化合物与样品注册管理系统InCMS和科研项目管理系统InProject） 翼思生物：新药IGS01获批开展临床试验（翼思生物使用鹰谷电子实验记录本InELN、化合物与样品注册管理系统InCMS和科研项目管理系统InProject） 睿智医药：联合华东师范大学发布全球首个ADC和核苷酸单体药物智造系统（睿智医药使用鹰谷电子实验记录本InELN和科研项目管理系统InProject） 注：排名不分先后 喜报1：1亿美元首付款！硕迪生物授权罗氏GLP-1专利 2025年12月30日，硕迪生物宣布其全资子公司Gasherbrum Bio与罗氏、基因泰克（共称GNE）达成非独占专利许可协议，成功获得1亿美元首付款。该协议解决了双方在GLP-1受体激动剂领域的潜在专利重叠问题，特别是针对基因泰克通过27亿美元收购Carmot Therapeutics获得的CT-996项目。 根据协议条款，基因泰克需在协议生效后30日内支付1亿美元不可退还首付款。Gasherbrum Bio还将按个位数低段比例，就CT-996产品各市场的净销售额收取专利许可费，直至相关专利保护期终止。值得注意的是，此次许可为非独占性质，意味着Gasherbrum Bio保有完全自主权：既可继续推进现有在研管线开发，也可就相同专利资产与其他第三方开展合作。 此次1亿美元现金注资为Gasherbrum Bio带来无稀释性资本，将专项用于支持其在GLP-1领域的临床研究。通过在不稀释核心资产的前提下构建专利许可收益新渠道，公司成功打造了"自主研发+专利货币化"的双轨价值体系，有效分散新药研发的固有风险。 喜报2：英矽智能挂牌港交所，AI制药引领年内最大港股Biotech IPO 12月30日，由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司英矽智能在港交所成功挂牌上市，股份代码：3696.HK，成为首家通过联交所主板上市规则8.05条上市的人工智能生物医药科技公司。本次首次公开募股（IPO）募集资金总额22.77亿港元，是年内募集资金最高的港股生物医药IPO。 英矽智能此次港股上市获得了香港本土及国际投资者的高度关注和积极参与。本次IPO由摩根士丹利、中金公司及广发证券担任联席保荐人，全球发行9469.05万股，其中香港公开发售占比10%，录得约1427.37倍超额认购，锁定认购资金逾3283.49亿港元，创下年内非18A港股医疗健康IPO香港公开发售认购金额之最；国际发售占比90%，录得26.27倍超额认购，创下年内非18A港股医疗健康IPO国际配售认购倍数之最。 在基石投资者方面，英矽智能引入包括礼来公司、腾讯、淡马锡、施罗德、瑞银、橡树资本、易方达、泰康人寿等在内的15家全球化基石投资者，阵容涵盖全球制药龙头、互联网巨头、国际主权基金与大型资管机构以及国内头部公募与险资。其中，礼来公司与腾讯首次认购生物医药企业基石投资，显示跨界产业头部公司对AI制药赛道的认可与信心；美国长线投资机构橡树资本年内首次以基石投资者身份重回港股Biotech市场，彰显其对香港资本市场及创新医药长期价值的持续看好。  喜报3：映恩生物ADAM9靶向ADC癌症新药在中国获批临床 1月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示显示，映恩生物申报的1类新药注射用DB-1317获批临床，拟开发治疗晚期/转移性恶性实体瘤。根据映恩生物公开资料，这是一款ADAM9靶向抗体偶联药物（ADC）。该产品的全球1a/1b期临床研究此前已在澳大利亚开展，并获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准。 图片来源：CDE官网 DB-1317是映恩生物依托自主研发的ADC技术平台DITAC开发的新一代ADC产品，载荷为拓扑异构酶I抑制剂。其靶点ADAM9在胃癌、结直肠癌和胰腺癌等多种消化道肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达。临床前数据显示，DB-1317在胃癌和结直肠癌等多种消化道肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，显示出广阔的临床转化潜力。 2025年9月，映恩生物宣布DB-1317全球1a/1b期临床研究已在澳大利亚完成首例受试者给药，全球临床研究同步启动。这项研究（NCT07141706）将在澳大利亚、美国和中国同步开展，旨在评估DB-1317单药在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。本次该产品在中国获批临床，意味着其即将在中国启动临床研究。 喜报4：和黄医药的索乐匹尼布片拟纳入优先审评 1月8日，CDE官网显示，和黄医药的索乐匹尼布片拟纳入优先审评，适应症为既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。 图片来源：CDE官网 索乐匹尼布是一种新型、选择性的脾酪氨酸激酶(SYK) 抑制剂。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。Ib/Ⅱ期研究证实，索乐匹尼布用于治疗原发ITP患者具有良好的安全性和疗效，并在一项双盲、Ⅲ期ESLIM-01研究 (NCT05029635) 中得到进一步验证。ESLIM-01研究旨在评估索乐匹尼布长期治疗成人慢性原发ITP患者的疗效和安全性。2025年ASH上，和黄医药报道了该研究的最终分析结果。 除了免疫性血小板减少症外，和黄医药也在探索索乐匹尼布用于治疗温抗体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇金淋巴瘤等适应症的效果。1月7日，和黄医药宣布索乐匹尼布用于治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血成人患者的ESLIM-02研究的III期注册阶段取得阳性顶线结果，已达到第5至24周治疗期间持久血红蛋白 (Hb) 应答这一主要终点。 喜报5：翼思生物治疗帕金森病的新药IGS01获批开展临床试验 2025年12月25日，翼思生物宣布其拥有全球权益，自主研发的口服小分子创新药物IGS01的I期临床试验申请，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准。IGS01是由翼思生物医药（苏州）有限公司自主研发的第一款1类全新小分子创新药。 IGS01是一款拟用于治疗帕金森病异动症（LID）的高选择性M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂（PAM）。LID发生率高，对帕金森病患者生活质量的影响显著。作为全球首个针对该适应症开展注册临床研究的M4 PAM类药物，IGS01通过增强内源性乙酰胆碱与M4受体的结合效能，上调M4受体功能，纠正LID核心病理机制中的突触可塑性异常。 临床前研究显示，IGS01在LID模型中表现出治疗潜力，并具备理想的药代动力学特性。值得关注的是，IGS01通过多个肝酶途径代谢，有望显著降低其在接受多种药物治疗的患者中发生药物相互作用的风险，有利于晚期帕金森患者的联合用药。此外，临床前数据提示IGS01不增加精神障碍风险，与LID标准药物疗法金刚烷胺相比具有安全性方面的潜在优势。 喜报6：睿智医药联合华东师范大学发布全球首个ADC和核苷酸单体药物智造系统 日前，睿智医药联合华东师范大学在浦东张江正式发布了全球首个适用于ADC（抗体药物偶联物）与核苷酸单体合成药物智造系统。这一创新成果有望推动医药产业向连续化、微型化、智能化全面升级，重塑药物研发与生产的整体范式，标志着我国在生物医药核心工艺装备领域实现自主可控，为中国创新药产业高质量发展持续注入新动能。 据悉，该系统直击药物研发中的“中试放大”瓶颈，将传统生产模式升级为连续、智能、精准的“桌面式”制造。ADC微流智造系统实现了对药物抗体比、游离毒素、聚合体等关键质量属性的毫秒级监测与精准控制，将传统需数周完成的工艺开发与优化工作，缩短至数天。核苷酸单体微流智造系统攻克了传统磷酰化工艺对剧毒催化剂与无水无氧苛刻条件的依赖，采用无催化剂、无碱参与的“智能微流”反应路径，从源头杜绝三废处理难题，实现了单体的全天候连续合成，解决了传统工艺因批次生产导致的质量波动问题。 参考来源：医药观澜、药渡、浦东国际人才港、药时代、英矽智能 关于鹰谷 让研发有数据、有智慧、有未来 上海鹰谷信息科技有限公司（Integle）成立于2013年，建立鹰谷科研智能管理平台，Scientific Intelligence Management System， SIMS，致力于为企业建立自己的科研知识库和AI生产力工具。以电子实验记录本为中心，提供电子实验记录本InELN、科研库存管理系统InWMS、化合物与样品注册管理InCMS、科研项目管理系统InProject、科研采购管理InPMS等科研数据管理系统，由科学家打造，拥有结构式编辑器InDraw、生物序列编辑器InSequence、文献结构化工具InPaper、科研AI大模型InAI等科研工具类软件。 经过10多年的迭代开发，掌握IUPAC中英文命名、化学结构高精度AI图像识别、质粒设计、引物设计等专业技术，实现国产替代，解决很多行业“卡脖子”问题。鹰谷SIMS平台全面接入DeepSeek，结合鹰谷知识图谱，AI直接生成周报、论文、专利、CTD申报资料等底稿，打造实验设计、专利写作、QA检查、申报注册等多种数字员工，助力企业拥有专属的“超级AI科学家”，从而显著提升100倍的研发效率。 服务团队大多数为来自世界五百强、北京大学、复旦大学、上海交通大学、浙江大学等化学、生物领域的科学家和工程师，做到真正理解客户需求，为客户的业务场景提供更专业的解决方案，具备30分钟快速反馈的响应机制，让客户更安心。 目前，鹰谷已经服务了700多家行业标杆客户（其中100多家上市企业），全面覆盖生物医药、化工、新材料、新能源、食品日化等研发领域，如华为、扬子江、倍特药业、和记黄埔、艾力斯、人福医药、迈瑞医疗、晶泰科技、英矽智能、法国娇韵诗、中科院上海神经科学研究所等企业或高校研究所。2019年率先实现了InELN软件出海美国，如美国ADARx Pharmaceuticals、美国Staidson Biopharma、美国SparX Therapeutics，并陆续进入韩国、新加坡、法国、德国、日本等多个国家。 鹰谷明星产品——电子实验记录本InELN，资深科学家主导设计，致力于将每一个功能做深做透且高度灵活，整合InDraw和InSequence，建立实验知识库。支持云端部署或本地私有部署。全面接入DeepSeek，帮助企业50人做出100人的业绩。 鹰谷核心工具软件——InDraw结构式编辑器，支持中文(全球首家)或英文的IUPAC命名，高精度（99.75%）AI化学结构式图像识别，大分子编辑器HELM，全同位素绘制，兼容ChemDraw。有网页端、客户端两种版本，InDraw绘制的结构图，已在国际顶级期刊上发表数百篇SCI论文。 鹰谷新品工具软件——InSequence序列编辑器，对标SnapGene，由鹰谷纯自主研发，可用于DNA/RNA/蛋白序列编辑。兼容GenBank、Addgene文件中的序列信息，能实现质粒设计、引物设计、特征与酶切位点展现等功能，支持千万数量级碱基处理。 鹰谷新品工具软件——InPaper文献结构化系统，基于AI研发的专利/论文数据挖掘工具，能自动提取PDF专利或论文数据，获得结构式、反应式和活性数据，可用于AI训练，帮助企业建立自己的文献数据库，实现全文搜索、结构式和反应式搜索。 //推荐阅读 鹰谷电子实验记录本 | 全面接入DeepSeek，人走经验带不走 新版InDraw怎么用？免费版能商用吗？（文末有福利） 喜报 | 鹰谷信息成功晋级第五届全国工业软件创新应用大赛决赛

科学家创业融资的技巧和坑（科学家创业必看，一不留神让你卖房子卖车还债，并成为银行失信人员） 【计算材料学】2023年高浏览量文章精选 来自公众号：De Drug 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 文章来源自公众号：人工智能化学与材料 蛋白质的可电离氨基酸（如天冬氨酸ASP、谷氨酸GLU、组氨酸HIS、赖氨酸LYS）的酸解离常数（pKa）决定了其在特定pH条件下的质子化状态，深刻影响着蛋白质的结构、稳定性、酶催化活性以及配体结合亲和力，在药物设计，尤其是基于结构的理性设计中具有至关重要的作用。然而，通过核磁共振等实验手段测定pKa值通常耗时耗力且成本高昂。尽管已有多种计算方法，如基于泊松-玻尔兹曼方程的理论计算、恒定pH分子动力学模拟、经验函数方法以及基于人工智能的预测模型，但它们普遍面临两大瓶颈：一是公开可用的高质量实验pKa数据极为有限，制约了数据驱动模型的性能；二是蛋白质局部微环境的极端复杂性，特别是对于埋藏在蛋白质内部的残基，其静电环境受到周围原子排布、氢键网络、去溶剂化效应等多重因素的精细调控，给准确预测带来了巨大困难。因此，开发一种能够有效利用有限数据、并精准刻画复杂结构-性质关系的高精度预测工具，对于推动计算生物物理和计算机辅助药物设计的发展具有重要的学科价值与应用前景。华东理工/华东师范大学李洪林与李诗良团队针对这一需求，提出了ME-pKa模型。 本研究针对蛋白质可电离氨基酸pKa值预测中数据稀缺与结构复杂性两大挑战，开发了一种名为ME-pKa（Multimodal ESM pKa）的新型深度学习模型。该模型创新性地融合了多保真度学习策略与多模态信息处理：利用大规模计算pKa数据进行预训练，再迁移至小规模高精度实验数据进行微调；同时整合了以目标残基为中心的三维局部环境网格特征与由ESM-2蛋白质语言模型提取的全局序列特征。在PE-pKa和Small Set两个独立测试集上的评估表明，ME-pKa在整体预测精度（如PE-pKa数据集上RMSE为0.845，R²为0.921）及对埋藏残基（RSA < 0.2）的预测准确性上均超越了现有主流方法，包括基于物理的CpHMD、经验方法PROPKA3以及当前最先进的AI模型KaML-CBTree。此外，该模型成功应用于解析PD-L1抗体JS003的pH依赖性结合机制，证实了组氨酸H69质子化状态的关键作用。本研究发表于《Journal of Chemical Theory and Computation》，DOI:  10.1021/acs.jctc.5c01747。 方法与技术创新  ME-pKa模型的核心技术创新在于其系统性地整合了多保真度学习策略与多模态特征表示，以应对数据与结构的双重挑战。模型框架包含预训练与微调两个阶段。在数据层面，研究团队构建了一个包含约1.3万个计算pKa值的低保真度预训练数据集（源自CpHMD模拟）和一个包含1515个实验pKa值的高保真度微调数据集（源自PKAD3数据库）。通过多保真度学习，模型首先从大规模计算数据中学习蛋白质结构与pKa偏移之间的定量构效关系，随后将知识迁移至小规模但更可靠的实验数据上，有效缓解了实验数据稀缺导致的过拟合与泛化能力不足问题。 在特征工程与模型架构上，ME-pKa采用了多模态融合设计。对于结构模态，模型以每个可电离残基为中心，构建一个20Å边长的三维立方体网格，并定义了包括原子类型、杂化状态、键数、疏水性等在内的20种物理化学特征，将原子坐标与这些特征结合，形成描述残基局部微环境的3D张量。该张量随后输入一个9层3D残差卷积神经网络进行深度特征提取。对于序列模态，模型利用前沿的蛋白质语言模型ESM-2，直接从蛋白质的FASTA序列中提取蕴含进化与结构信息的全局特征表示。最终，局部结构特征与全局序列特征在拼接后，经由全连接层回归预测pKa值。这种“局部3D环境+全局序列上下文”的多模态融合，使模型能够同时捕捉决定pKa值的近距离静电相互作用与远距离序列进化约束，相较于仅依赖单一模态或简单特征的方法，其信息表征能力显著增强。 图1. 展示了ME-pKa的多保真度学习策略与整体框架。图1a阐释了其核心学习范式：模型首先在大量低保真度计算pKa数据上进行预训练，学习从结构到pKa映射的普遍规律；随后在少量高保真度实验pKa数据上进行微调，实现知识向真实物理世界的校准与迁移。图1b则描绘了模型的多模态架构。对于每个目标残基，其局部三维环境被网格化并输入3D-ResNet提取特征；同时，整个蛋白质的FASTA序列经由ESM-2模型编码为全局特征。二者融合后共同用于预测最终pKa值。图中清晰区分了“模型pKa”（孤立氨基酸的理论值）、“目标pKa”（实验测量真值）和“预测pKa”（模型输出），明确了建模目标。(图片来源于J. Chem. Theory Comput) 主要发现与结果分析 在PE-pKa和Small Set两个独立测试集上的系统评估表明，ME-pKa在整体预测性能上达到了当前最优水平。在PE-pKa数据集上，ME-pKa的RMSE为0.845 ± 0.09，MAE为0.641 ± 0.07，决定系数R²高达0.921 ± 0.02，全面优于包括恒定pH分子动力学模拟、PROPKA3以及最新的AI模型KaML-CBTree在内的所有对比方法。在第三方基准数据集Small Set上，ME-pKa同样展现了卓越的稳健性，取得了最低的RMSE（0.836 ± 0.08）和最高的R²（0.914 ± 0.02）。 图2. 综合比较了ME-pKa与八种主流方法在两个测试集上的四项性能指标。在PE-pKa数据集上，ME-pKa在R²、R、RMSE和MAE上均位列第一，且误差棒（自助法标准误）较小，表明其预测结果稳健。在Small Set数据集上，ME-pKa同样在R²和RMSE上领先，在MAE上与表现最佳的KaML-CBTree相当，但显著优于其他方法。该图从整体上确立了ME-pKa的优越性能。(图片来源于J. Chem. Theory Comput) 尤为重要的是，ME-pKa在对不同溶剂可及性残基的预测上表现出均衡且强大的能力。如图5所示，尽管所有方法对埋藏残基的预测误差均有所上升，但ME-pKa在最具挑战性的埋藏残基类别上取得了最低的MAE值（在PE-pKa和Small Set上分别为0.921和0.911），显著优于其他方法。这证明其多模态架构能够更有效地捕获埋藏残基所处的复杂静电微环境。此外，模型在四种主要残基类型上均保持了稳定的高精度，没有出现针对某类残基的明显性能短板，体现了其良好的泛化能力。通过消融实验进一步证实了多保真度学习与ESM-2序列特征各自的关键贡献。移除两者后，模型性能显著下降；单独引入多保真度学习可使MAE相对提升13.67%，而同时引入两者则可带来21.06%的性能增益，且该提升具有统计显著性。 图3. 进一步细化了性能对比，展示了针对四种不同残基类型的RMSE。无论是在PE-pKa还是Small Set上，ME-pKa对所有残基类型均保持了较低且均衡的预测误差，未出现像某些方法在特定残基上误差骤增的情况。例如，对于组氨酸和赖氨酸，ME-pKa的稳定性优于多数基于物理和经验的方法。这证明了模型能够普适性地处理不同化学性质残基的微环境效应。(图片来源于J. Chem. Theory Comput) 图4. 以散点图形式直观呈现了在Small Set数据集上，各方法预测pKa值与实验值的相关性。图中红色虚线为y=x的理想线。ME-pKa的预测点最紧密地分布在理想线两侧，且其趋势线斜率最接近1，决定系数R²最高（0.60），远高于其他方法。这表明ME-pKa不仅能准确预测pKa绝对值，更能精准捕捉由蛋白质环境引起的pKa偏移量，深刻理解了结构扰动与性质变化之间的内在关联。(图片来源于J. Chem. Theory Comput) 图5. 分析了预测精度与残基埋藏程度的关系。根据相对溶剂可及性将残基分为暴露、部分埋藏和埋藏三类。结果显示，所有方法的预测误差随着残基埋藏程度的增加而上升，这印证了埋藏残基预测的固有难度。然而，ME-pKa在最具挑战的埋藏残基类别上，在两个数据集上都取得了最低的MAE，凸显了其多模态特征融合与深度网络在解析复杂、受限微环境方面的独特优势。(图片来源于J. Chem. Theory Comput) 最后，研究将ME-pKa应用于PD-L1抗体JS003的pH依赖性结合案例中，模型预测PD-L1的His69 pKa值为7.13，表明其在生理pH下处于去质子化状态，而在酸性肿瘤微环境（pH 5.5-6.0）下则发生质子化。质子化的His69无法与抗体JS003的Tyr77形成关键氢键，从而导致结合亲和力下降、解离速率加快。这一预测结果与已有的实验观测完全一致，不仅验证了ME-pKa的实用可靠性，也凸显了准确预测pKa在理解生物分子相互作用机制和指导抗体药物设计中的核心价值。 图6提供了一个生动的应用案例，展示了ME-pKa在药物机制研究中的价值。该图呈现了PD-L1与抗体JS003的复合物结构，并高亮了PD-L1上His69与JS003上Tyr77之间形成的氢键。ME-pKa预测His69的pKa为7.13，这意味着在酸性条件下其会发生质子化，导致这一关键氢键断裂，从而合理解释了实验中观察到的抗体在低pH下解离加速的现象。此案例将模型的定量预测能力与具体的生物化学机制直接关联，体现了其实际应用潜力。 参考文献  Shi S, Miao R, Liu D, et al. ME-pKa: A Deep Learning A Deep Learning Method with Multimodal Learning for Protein pKa Prediction. Journal of Chemical Theory and Computation. 2026. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.5c01747. 华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心/李洪林教授课题组