East China Normal University

【导读】 SOX2 是多种鳞状细胞癌的强效致癌驱动因子，但其潜在机制在很大程度上尚不清楚。 近日，华东师范大学/厦门大学/复旦大学研究团队共同在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“SOX2 drives esophageal squamous carcinoma by reprogramming lipid metabolism and histone acetylation landscape”，本研究中，研究人员揭示了 SOX2 在促进食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞中组蛋白乙酰化方面的作用。机制研究表明，SOX2 以 AKT 独立的方式促进组蛋白乙酰化，其通过促进 SOX2 结合位点和非 SOX2 结合位点的组蛋白乙酰化来实现，约占超级增强子形成的 50%。结合代谢和转录分析揭示了 SOX2 增强组蛋白乙酰化的两种机制：促进多种组蛋白乙酰转移酶的表达，并通过抑制 ACSL5 的表达部分减少乙酰辅酶 A 消耗的脂肪酸合成。最后，在临床食管鳞状肿瘤中，SOX2 的表达与 ACSL5 呈负相关，与组蛋白乙酰化呈正相关。 总之，本研究揭示了 SOX2 在重编程脂质代谢、驱动组蛋白高乙酰化和超级增强子功能方面的作用，为 SOX2 作为强效癌基因驱动因子的机制提供了见解。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-63591-z 研究背景 01 鳞状细胞癌（SCC）包括食管鳞状细胞癌（ESCC），是一种具有鳞状上皮起源的侵袭性恶性肿瘤，目前尚无有效的治疗方法。SOX2 是一种关键的先驱转录因子（TF），在胚胎干细胞中发挥着重要作用，并标记成体组织中的真正干细胞。值得注意的是，SOX2 还是一种鳞状细胞谱系特异性 TF，在多种 SCC 中过度表达，并促进肿瘤细胞增殖、癌症干细胞活性、侵袭、转移和治疗抵抗。在小鼠中的遗传学研究显示，SOX2 不仅是 SCC 发生和发展的必要条件，而且当与其它遗传损伤一起过度表达时，还能驱动肺鳞状细胞癌的发生和发展。然而，SOX2 作为 SCC 强大致癌决定因子的分子机制尚未完全明了。 ACSL5 在食管鳞癌中发挥肿瘤抑制作用 02 研究人员希望评估 SOX2 介导的 ACSL5 抑制以及组蛋白乙酰化在肿瘤发生中的作用。对 TCGA 数据库的分析表明，ACSL5 的表达与 SOX2 的表达呈负相关。因此，研究人员研究了 SOX2 是否通过调控组蛋白乙酰化和 ACSL5 表达在一定程度上控制食管鳞状细胞癌（ESCC）的肿瘤发生。为此，研究人员使用了 K450 细胞，该细胞通过皮下移植可在裸鼠体内形成肿瘤。研究人员验证了 SOX2 敲低和 FLAG-ACSL5 的异位过表达在 K450 细胞中同样降低了组蛋白乙酰化的总体水平。异位过表达 FLAG-ACSL5 也抑制了 K450 细胞的增殖，但程度不如 SOX2 敲低。随后的皮下肿瘤异种移植实验表明，虽然 SOX2 敲低极大地抑制了移植肿瘤细胞在裸鼠中的生长，但 FLAG-ACSL5 的异位表达也抑制了移植肿瘤的生长，尽管程度不如 SOX2 敲低。对所得肿瘤进行油红 O 染色分别证实，SOX2 敲低和表达 FLAG-ACSL5 的肿瘤比对照肿瘤含有更高水平的脂滴。此外，免疫组织化学（IHC）分析显示，SOX2 敲低和表达 FLAG-ACSL5 的肿瘤的组蛋白乙酰化水平低于对照肿瘤。研究人员还证实，源自 SOX2 敲低 K450 细胞的异种移植物显示出更高的 ACSL5 mRNA 水平。因此，研究人员得出结论：ACSL5 驱动的脂肪酸和脂质合成能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的组蛋白乙酰化和肿瘤增殖，而 SOX2 至少部分通过抑制 ACSL5 表达来驱动肿瘤发生。 ACSL5 驱动的脂肪酸合成抑制组蛋白乙酰化和肿瘤生长 结论 03 综上，本研究揭示了 SOX2 在促进食管鳞状细胞癌（ESCCs）中组蛋白乙酰化和超级增强子功能方面的作用。这种调节组蛋白乙酰化和脂质代谢的独特能力在功能上与 SOX2 强大的转录活性相关联，或许解释了 SOX2 为何在食管鳞状细胞癌以及可能在其他肿瘤中具有强大的致癌作用。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41467-025-63591-z 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 点击对应文字 查看详情

药物靶标识别与验证是新药研发的首要环节，其关键挑战在于筛选出同时满足疾病机制关联性、结构可靶向性及成药潜力的生物分子靶标。通过早期且全面的靶标验证，可明确建立靶点调控与疾病治疗效应的因果关系。基于对靶标三维结构及功能特征的深度解析，结合理性药物设计策略，能够高效发现和优化与靶标特异性结合的活性化合物，显著缩短药物发现周期并降低研发成本。在复杂疾病治疗领域，靶标发现技术与药物设计方法的协同应用，不仅提升了药物的靶向性和治疗效力，更推动了医药研发范式从“广谱治疗”向“精准干预”的转型。 2025年7月28日，华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心李洪林教授团队在《中国科学：化学》期刊发表综述，题为“药物潜在靶标识别与药物设计方法研究”，该文系统总结了李洪林教授课题组在华东理工大学和华东师范大学近二十年间，在靶标识别、药物设计以及人工智能药学等方法和平台上的发展及原创新药研究进展，并基于当前研究态势，深入探讨药物设计领域亟待解决的关键科学问题，进而对未来发展趋势与挑战提出展望。 1.靶标识别方法 新药研发的首要环节是药物靶标的识别与确证，这一过程直接决定研发效率和治疗效果。虽然病理生理过程中涉及的生物大分子都可作为潜在干预对象，但并非所有分子都适合成为有效的药物靶标。因此，必须对候选分子的结构、理化特性和生物学功能进行全面评估，才能筛选出最具开发潜力的靶标，为开发兼具选择性、有效性和安全性药物的分子靶标奠定基础。 针对靶标发现的复杂性，本课题组开发了一系列创新计算方法： 图1 本课题组在靶标发现领域开发的方法和平台 1.1 反向对接： TarFisDock：通过对接搜索配体的潜在结合靶标，使用配体-靶标相互作用能评估，可高效识别活性分子和天然产物的潜在结合靶标； 1.2 反向药效团匹配： PharmMapper：基于三角形特征哈希表查找方法寻找最优匹配方式，发展了药效团特征空间匹配算法，其结合已构建的药效团靶标库PharmTargetDB，以活性小分子为探针，进而搜寻药物潜在靶标，预测化合物生物活性； 1.3 多向药理学： ChemMapper：基于小分子三维结构相似性和随机游走网络推理的药物靶标预测方法，通过化学结构相似性信息关联药理学空间，识别并预测小分子可能的靶标和结合位点，并集成了靶标识别、多向药理学、先导化合物发现以及骨架跃迁等研究功能； 1.4 基于结合位点的靶标预测： SiteMapper：突破序列限制，通过几何形状、侧链方向和残基理化性质分析，实现蛋白功能位点的精准识别与分类； RNAProSite算法：引入了残基静电表面势和三联体界面倾向两个判别型结构描述符，提出了一个随机森林分类器算法用以预测RBR(RNAProSite)； 这些方法不仅提高了靶标预测效率，还为多向药理学研究提供了重要工具，形成了从靶标发现到药物设计的完整计算体系。 2.药物设计方法 药物设计是一种根据生物靶点的现有知识寻找与发现新型药物的过程。现代药物设计方法主要分为两类,，即基于结构的药物设计(structure-based drug design, SBDD)和基于配体的药物设计(ligand-based drug de sign, LBDD)。本课题组通过优化分子对接算法、评分函数及分子相似性技术，并结合人工智能(AI)辅助手段，建立了一套系统的计算辅助药物发现体系。 图2 本课题组在药物设计领域开发的方法和平台 2.1 分子对接： GAsDock：将配体的空间位置、取向和可旋转键参数编码为优化变量，以力场能量函数为优化目标，并行演化多个配体构象种群，结合信息熵理论动态优化搜索空间，显著提升了计算效率，为大规模虚拟筛选提供了高效、精准的解决方案 改进的自适应遗传算法：通过拟精确罚函数将约束优化问题转化为无约束优化问题简化了求解过程，同时引入了自适应策略，将交叉概率和变异概率作为优化变量，而非固定值进而动态调整，提升了算法的适应性和搜索效率； MOSFOM：克服单一评分函数的局限性，基于多目标优化算法同时优化能量评分和接触评分，在COX-2、雌激素受体和凝血酶等靶点验证中表现优异； TF-Binder：DNA特异性分子对接方法体系，结合碱基特异性静电势修正与骨架柔性校正提升DNA结合位点的描述精度；基于序列指纹评分增强特定DNA序列的分子特征识别能力，整合多构象采样算法有效解决DNA结合位点构象多样性问题，并已成功应用于AP-1转录因子抑制剂的发现； iFitDock：整合格点模型、多目标优化算法、改进的MM/GBSA自由能计算方法和马尔可夫链计算转移概率矩阵，构建自由能全景图，精确预测药物驻留时间，提出“快结合、慢解离”的药物设计策略，实现结合亲和力与动力学参数的同步预测，并成功模拟了石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合过程。该方法为华为盘古大模型中核心药物筛选程序。 图3 药物-靶标结合动力学预测算法iFitDock用以指导药物设计 2.2 评分函数： FMOScore：整合了FMO计算的气相相互作用能、PM7/COSMO模型计算的溶剂化自由能、配体形变能，通过线性拟合预测结合自由能，在Schrödinger FEP+数据集上表现出优于FEP+、MM/PB(GB)SA和AutoDock Vina等传统方法的预测精度； Kscore：突破传统分子对接对金属蛋白-配体相互作用的局限，开发了一种改进的基于知识的平均力势(potential mean force，PMF)评分函数，不仅重新定义了配体和蛋白质的原子类型，还在PMF框架中明确引入了通用的金属离子原子类型(MET) 和水分子原子类型(OW)，从而能够更直接地模拟金属离子与配体以及溶剂化的相互作用； MpSDock：针对金属蛋白（如锌金属蛋白）的特异性对接程序，采用双评分函数策略，提高预测精度； 2.3 分子相似性分析： FMOScore：整合了FMO计算的气相相互作用能、PM7/COSMO模型计算的溶剂化自由能、配体形变能，通过线性拟合预测结合自由能，在Schrödinger FEP+数据集上表现出优于FEP+、MM/PB(GB)SA和AutoDock Vina等传统方法的预测精度； Kscore：突破传统分子对接对金属蛋白-配体相互作用的局限，开发了一种改进的基于知识的平均力势(potential mean force，PMF)评分函数，不仅重新定义了配体和蛋白质的原子类型，还在PMF框架中明确引入了通用的金属离子原子类型(MET) 和水分子原子类型(OW)，从而能够更直接地模拟金属离子与配体以及溶剂化的相互作用； MpSDock：针对金属蛋白（如锌金属蛋白）的特异性对接程序，采用双评分函数策略，提高预测精度； 图4 SHAFTS用于数据库虚拟筛选工作流程示意图 2.4 药效团建模和虚拟筛选： SHAFTS：采用混合相似性度量，结合分子形状信息和药效团特征（如疏水中心、氢键供体/受体等），利用特征三元组哈希算法快速枚举分子叠合构象，并基于高斯密度函数计算形状与特征的重叠分数，有效提高三维分子相似性计算的准确性和效率，并在应用中发现坦索罗辛新活性； SHeMS：基于球谐函数的分子形状比较方法，提升了分子形状比较的针对性和灵活性，为基于形状的虚拟筛选提供了一种高效且可定制化的解决方案； SimG：基于形状和化学特征相似性的分子比较方法，采用高斯体积重叠算法精确匹配配体与结合位点的形状相似性，通过化学特征互补性评估优化配体位姿；突破性支持无先验配体信息的靶标筛选，特别适用于全新靶点的活性化合物发现； 2.5 人工智能辅助药物设计(AIDD)： e-TSN：基于AI文本挖掘技术构建的疾病-靶点知识图谱，通过整合3亿+靶标-疾病关联数据，采用文献计量学方法建立重要性/新颖性评分体系，实现关键疾病靶标的高效筛选，并提供可视化分析工具，在突发传染病药物研发中展现出重要应用价值； PISTE：物理启发的滑动注意力Transformer模型，专注于预测TCR-抗原-HLA三元组结合特性，通过引入物理驱动的动态注意力机制模拟氨基酸残基在相互作用梯度场中的滑动行为，显著提升新抗原免疫原性预测精度，为肿瘤个性化免疫治疗提供可靠靶点筛选工具； CIRS：多模态化学信息重建系统，通过异构数据生成器实现专利文本与结构图像的自动对齐，将非结构化专利信息转化为结构化分子数据库，显著扩展近药化学空间； MacFrag：AI赋能的分子分割方法，通过扩展BRICS规则（支持环状键切割）结合高效子图枚举算法，快速生成高质量分子片段库，为药物发现提供优质分子构建模块； Macformer：基于Transformer架构的大环分子生成方法，通过智能连接子添加技术将无环分子转化为结构新颖的大环化合物，有效探索大环化学空间，加速先导化合物优化进程，并在JAK2大环抑制剂中展现巨大潜力； scRISE：面向单细胞转录组学的深度聚类方法，通过图自编码器迭代平滑与自监督判别嵌入的双模块协同，有效解决scRNA-seq数据中的复杂结构和噪声问题，显著提升数据表征和聚类性能。 图5 AI辅助药物设计方法 从知识图谱技术为药物靶点发现提供了系统化的知识框架与高效的分析工具，到新抗原预测方法显著推动了肿瘤免疫治疗的精准化发展，再到发展化学库构建与分子生成技术为候选药物的多样性与创新性提供了坚实保障，AIDD技术的研究在多个药物设计领域相辅相成，串联起从靶点发现到药物设计与优化的完整研发链条，充分展现了人工智能驱动的药物研发新范式的巨大潜力与广阔前景。 3.药物发现计算平台及软件 本课题组致力于开发并提供了一系列靶标发现计算平台，采用了多样化的技术路径来应对靶标识别与确证的挑战，形成了互补的工具集。这些平台整合了不同的信息来源和算法策略，旨在将快速增长的生物、化学与文本数据转化为可操作的知识，为新药研发提供有力的计算支持，并已获得广泛应用。 3.1 靶标发现平台： PharmMapper：基于药效团匹配策略的在线靶标识别服务器，利用高效的匹配算法在包含超过1.6万个可药性药效团模型的大型数据库中进行“靶标垂钓”。通过引入Z’-score排序等优化，提高了预测准确性，并已成功应用于多种天然产物和化合物的作用机制阐释与药物重定位研究； ProfKin：专门用于基于结构的激酶谱分析的网络服务器，其后台整合了一个精心构建的激酶-配体复合物数据库KinLigDB，收录了来源于蛋白质数据库(protein data bank，PDB)的4200多个高质量的人类激酶-配体复合物三维结构，覆盖了近300种人类激酶； e-TSN：通过交互式散点图并创新性地引入基于文献计量的显著性和新颖性评分体系，帮助用户可视化并优先发现那些与疾病关联性强（高显著性）但研究尚不充分（高新颖性）的潜在新靶标，为数据驱动的靶标发现和机制探索提供了独特视角。 3.2 药物设计软件与平台： eSHAFTS：基于SHAFTS核心算法开发的图形化桌面软件，该软件集成分子编辑、蛋白质分析、多线程/多模式相似性计算以及多维信息可视化等功能于一体，旨在提供一个流畅、直观的CADD工作环境，便于用户执行从分子设计、虚拟筛选到结果分析的全过程； ChemMapper：将三维相似性方法应用于连接化学结构空间与药理功能空间，该平台利用SHAFTS等三维相似性算法作为引擎，通过将用户查询分子与大型已知活性和靶标注释的化合物数据库进行比对，预测潜在的靶标谱和多向药理学效应，从而支持药物重定位和作用机制探索，例如其曾被用于发现新型铜离子转运蛋白抑制剂； iDrug：作为一个集成化的在线药物发现平台，整合了多种关键的CADD工具，不仅包括基于三维相似性的虚拟筛选(SHAFTS)和靶标预测，还涵盖了结合位点检测(Cavity)和基于受体结构的药效团建模(PocketV.2)。用户可以通过iDrug的统一网页界面执行分子编辑、可视化、任务提交以及基于会话的工作管理，无需本地安装复杂软件即可调用后台强大的计算资源完成多样化的药物设计任务，显著提升了CADD技术的可及性； ePharmer：针对药物设计中应用广泛的药效团方法，现有软件在方法整合度、用户界面友好性及结果分析深度方面仍存在不足。ePharmer作为一款桌面应用程序，将基于配体和基于结构的药效团模型构建方法整合到统一框架中，支持从模型生成、虚拟筛选到结果可视化和分析（包括代谢物预测）的全流程操作； VRPharmer：为进一步克服传统二维屏幕在展示复杂三维分子结构和相互作用时的局限性，并提升用户对计算过程的直观理解与交互能力，VRPharmer将整个药效团虚拟筛选工作流引入到虚拟现实(VR)环境中。利用VR技术的沉浸式视觉和交互优势，让用户能够身临其境地观察分子结构、自由探索结合模式； 靶标发现和药物设计软件与平台，代表了计算科学赋能新药研发的不同策略和实现方式。开发这些工具的核心驱动力在于将快速增长的生物、化学和文本数据转化为可操作的知识，并通过计算模拟与预测能力，显著提升靶标识别的准确性、先导化合物发现的效率以及候选药物优化的成功率。平台化和集成化的趋势则进一步放大了这些工具的价值，实现了数据、方法和工作流的整合，提升了协同创新的潜力。 4.药物研发应用实例 4.1 靶向二肽基肽酶IV——长效抗糖尿病药物博格列汀的发现： II型糖尿病需要长效抗糖的药物改善患者依从性。本课题组通过反向对接方法TarFis Dock搜索潜在药物靶标数据库PDTD，结合反向药效团匹配方法PharmMapper及生物实验发现天然产物——异瑞香新素，其对二肽基肽酶IV表现出中等强度的抑制活性(IC50=14.13 μM)。以此天然产物为起点通过分子相似性方法SHAFTS、药效团匹配和骨架跃迁等手段获得一类骨架新颖的2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺类DPP-4抑制剂，在此基础上仅设计合成了7个化合物就将其抑制活性提高近万倍，获得代表性化合物HL-011(IC50=2.0 nM). 为进一步延长药物在体内的作用时间，借助FMO理论精准设计并合成了候选药物博格列汀（化合物HL-012）。该化合物具有快结合、慢解离的结合动力学特性及缓慢清除、超长半衰期的药代动力学性质，具备良好的安全性特征。 图6 长效抗糖尿病候选药物博格列汀(HL-012)的发现流程 4.2 表皮生长因子受体抑制剂——新型不可逆抑制剂的设计与发现： 表皮生长因子受体(EGFR)通过调控下游信号通路（如Ras-MAPK和PI3K/Akt）在细胞增殖、分化和凋亡过程中发挥核心作用。EGFR的异常激活（包括过度表达和突变）与多种实体瘤的发生发展密切相关，尤其在非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR突变（如L858R和外显子19缺失）被确认为重要的驱动基因变异。针对前期发现的吡啶类可逆抑制剂的活性不足和专利问题，本组通过SHAFTS算法骨架跃迁设计出候选药物ZW-49，目前，该候选药物已完成I期临床研究。 图7 通过SHAFTS进行骨架跃迁发现新的EGFRT790M突变抑制剂 4.3 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂——广谱抗RNA病毒潜在药物分子的发现： 急性病毒感染，如流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)、埃博拉病毒等，对全球公共卫生安全构成的威胁日益严峻。现有的直接作用抗病毒药物 (direct-acting antivira，DAA) 通常具有特异性，无法迅速应用于新发病毒的感染。本课题组前期通过基于结构的虚拟筛选方法，从包含约280000个化合物的SPECS数据库中针对DHODH泛醌结合位点筛选候选分子，并通过结构优化，获得了高效的抑制剂S312和S416 （IC50值分别为29.2和7.5 nM），抑制活性较已获美国食品药品监督管理局批准的特立氟胺高出约一个数量级。 此外，S312和S416的半衰期（分别为8.20和9.12h）也比特立氟胺（约18~19d）短得多且更合适，表明其在体内蓄积而产生毒副作用的风险更低。通过应用这两种有效的抑制剂，我们在细胞感染模型和动物感染模型中，对DHODH作为宿主靶标的潜在价值进行了评估。研究结果表明，靶向DHODH能对多种RNA病毒产生广谱抗病毒效果，包括对DAA有抗药性的流感病毒和新型冠状病毒SARS-CoV-2。因此，通过靶向参与病毒基因组复制和免疫调节中的关键酶DHODH，S312/ S416有望成为治疗SARS-CoV-2或全球流行的其他RNA病毒感染的候选药物。 5. 总结与展望 立足于现有基础，并着眼于未来，药物靶标识别与设计领域正步入一个由多学科交叉、数据驱动和智能技术引领的新阶段。然而，AI在药物研发中的应用仍面临模型泛化性、可解释性、复杂问题建模等问题，未来的挑战在于如何更有效地整合多源异构数据，发展更可信、更具泛化能力的计算模型，尤其是针对传统上认为“不可成药”靶点、瞬时构象靶点、多靶点协同调控等复杂靶点识别及药物设计，建立计算预测与实验验证之间高效、可靠的迭代闭环。 华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心博士研究生龚道鸿为本文第一作者。华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心李洪林教授为本文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划 (2022YFC3400501) 和国家自然科学基金 (82425104) 的资助。值此陈凯先院士80华诞之际，谨以此文，献给在药学领域做出卓越贡献的陈先生。 图源 中国科学:化学  参考文献  Gong D, Tang J, Wang B,. et al. Method development for potential drug target  identification and drug discovery. Sci Sin Chim.2025, 55(8): 2223-2242. https://doi.org/10.1360/SSC-2025-0118 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

食管癌是一种恶性程度高、预后差的消化道肿瘤。由于早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，导致治疗效果受限【1】。长期以来，转录因子SOX2被认为是多种鳞状细胞癌（包括食管癌、肺癌等）的强大驱动因子，但其具体致癌机制错综复杂，尚未完全阐明【2, 3】。 2025年9月2日，华东师范大学大学翁杰敏教授、厦门大学林树海教授与复旦大学蓝斐教授团队合作在Nature Communications杂志上发表了题为SOX2 drives esophageal squamous carcinoma by reprogramming lipid metabolism and histone acetylation landscape的研究论文【4】。这项最新研究则从一个全新的视角——细胞代谢与表观遗传的交叉对话——揭示了SOX2的“多面手”本质。 研究发现，SOX2的核心作用是显著提升癌细胞内的全局组蛋白乙酰化修饰水平。在食管癌细胞中SOX2促进约50%超级增强子形成。作为一种重要的表观遗传修饰，组蛋白乙酰化能够松弛染色质结构，使致癌基因更容易被激活和表达，从而促进肿瘤发生。SOX2实现这一目标的方式堪称“双管齐下”： 1. “开源”：上调乙酰化“Writer”的表达及染色质招募 研究人员通过RNA-seq等技术发现，SOX2直接促进多种组蛋白乙酰转移酶（KATs）的表达，包括EP300, CBP, KAT7等。这些Writer负责将乙酰基团添加到组蛋白上。SOX2通过增加Writer的表达，直接增强了细胞内组蛋白乙酰化修饰的水平。进一步，ChIP-seq实验表明SOX2还促进了这些Writer结合到染色质上。通过这两个方面的功能促进了细胞内组蛋白乙酰化修饰的增加。 2. “节流”：切断乙酰基团的“消耗大户” 组蛋白乙酰化的底物是乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），而同样消耗大量乙酰辅酶A的另一个关键细胞过程是脂肪酸合成。SOX2巧妙地抑制了脂肪酸代谢中的关键酶ACSL5 的表达。 当SOX2高表达时：ACSL5被抑制，脂肪酸合成通路受阻，宝贵的乙酰辅酶A被“节省”下来，优先用于组蛋白乙酰化，从而激活致癌基因。当SOX2被敲除时：ACSL5表达回升，大量乙酰辅酶A被用于合成脂质，导致脂滴和甘油三酯在细胞内大量堆积，同时组蛋白乙酰化水平急剧下降，癌细胞生长受阻。 体内外功能实验证实，恢复ACSL5的表达可以有效逆转SOX2的致癌效应，抑制肿瘤生长。这证明了ACSL5是一个重要的抑癌因子，而其被SOX2抑制是肿瘤形成的关键环节。 更重要的是，这种SOX2-ACSL5-组蛋白乙酰化轴在临床食管鳞癌样本中得到了验证。SOX2的高表达与高水平的组蛋白乙酰化显著正相关，且同时具备“高SOX2/高乙酰化”特征的患者预后更好，这强调了该通路的临床相关性。 综上所述，本研究首次将致癌基因（SOX2）、细胞代谢重编程（脂质合成）和表观遗传重塑（组蛋白乙酰化）这三个关键的癌症特征紧密地串联在一起，形成了一个完整的致癌机制闭环。这一发现为治疗SOX2高表达的鳞状细胞癌提供了全新的策略思路：或许可以不再直接靶向难以成药的SOX2蛋白本身，而是转而靶向其下游的代谢漏洞，例如通过调节乙酰辅酶A的流向“饿死”癌细胞的表观遗传机制，从而遏制肿瘤生长。 山东第一医科大学附属省立医院内分泌科副研究员王振、复旦大学博士生戴若飞、华东师范大学已毕业博士生康莉和厦门大学硕士生杨欢为论文共同第一作者，华东师范大学翁杰敏教授、厦门大学林树海教授和复旦大学蓝斐教授为共同通讯作者。研究还得到汕头大学医学院基础医学许丽艳教授的支持。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63591-z 制版人： 十一 参考文献 1.Umar, S.B. and D.E. Fleischer, Esophageal cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention. Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology, 2008. 5(9): p. 517-526. 2.Metz, E.P. and A. Rizzino, Sox2 dosage: A critical determinant in the functions of Sox2 in both normal and tumor cells. Journal of Cellular Physiology, 2019. 234(11): p. 19298-19306. 3.Porter, L. and F. McCaughan, SOX2 and squamous cancers. Seminars in Cancer Biology, 2020. 67: p. 154-167. 4.Wang, Z., et al., SOX2 drives esophageal squamous carcinoma by reprogramming lipid metabolism and histone acetylation landscape. Nature Communications, 2025. 16(1). 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！