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在创新药供给空前繁荣的当下,药品迭代速度越来越快,在这个竞争残酷的赛道,FIC(First-in-Class)或已不能构建长期护城河。而在已被验证的致病机制、通路与靶点上,通过迭代优化,填补临床缺口,或能收到意想不到的效果。
01
EVO301:
完善AD拼图,股价暴涨70%
特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,患者常表现为剧烈瘙痒、皮肤干燥和湿疹样皮损等,而且常伴随过敏性鼻炎、哮喘等,严重影响患者的生活质量。目前,针对AD已有多款药物获批上市,例如众所周知的IL-4Rα度普利尤单抗、PDE4抑制剂、Jak1/2抑制剂等,这些药物为AD患者带来了巨大的临床改善,但同时也有部分患者对现有治疗方案反应不佳。
近日,来自Evommune公司的核心管线EVO301公布了在中重度AD患者中的良好临床结果,有望为难治性AD患者带来新的希望。
EVO301是一款长效注射用SAFA-IL-18BP融合蛋白,旨在中和异常上调的白细胞介素-18(IL-18)活性。IL-18是一种促炎细胞因子,参与宿主防御感染,以及调节先天和获得性免疫反应。在适应性免疫系统中,IL-18促进了T细胞的激活和分化。这些表现揭示了IL-18在炎症和自身免疫性疾病中的潜在作用。已有研究证实,在AD皮损中,IL-18呈现选择性高表达。
EVO301融合了多项独特的设计特点,包括天然人IL-18BP的高选择性结合亲和力、与血清白蛋白的结合、较小的分子量、延长中和IL-18的半衰期以及较低的潜在免疫原性,有助于EVO301更高效的组织分布,并提高结合亲和力和特异性。
在治疗中重度AD的IIa期试验中,取得了积极的顶线结果:EVO301在第4、8、12周较安慰剂实现快速、具有统计学意义的EASI评分降低。第12周EASI改善较安慰剂调整后达33%;第12周23%的EVO301患者达到IGA 0/1。
而且,IL-18是位于炎症“上游”的关键细胞因子,能同时调控Th1、Th2、Th17/22及先天免疫多条通路,具备更广谱的免疫调节潜力,所以EVO301还能影响非Th2通路(即不依赖Th2细胞的炎症路径),也就是说,对度普利尤单抗(Dupilumab)反应有限的“难治性”AD患者也能从中受益。
依靠这一差异化优势,EVO301迅速成为稀缺资产,IIa期顶线结果发布后,Evommune股价大涨70%。在Evommune之外,诺华、AB2 Bio等也在探索IL-18对于AD的影响。
02
ALDOS抑制剂:
开辟降压新纪元
根据世界卫生组织数据,全球有13亿高血压患者,其中约一半患者使用传统降压药无法得到较好的血压控制效果,这部分患者被称为“难治性高血压”或“极端难治性高血压”患者。对于这部分患者,可联合使用不同作用机制的降压药物,以及更重要的,探索新型药物研发。
2月13日,CDE官网显示,阿斯利康的创新降压药Baxdrostat在华申报上市,用于治疗难以控制的高血压。同时,该药物已于2025年12月在美国申报上市并获得FDA优先审评。
Baxdrostat是一种高选择性醛固酮合成酶(ALDOS)抑制剂,由CinCor Pharma原研、2023年被阿斯利康以18亿美元收购并入旗下。值得强调的是,Baxdrostat克服了ALDOS抑制剂开发的核心难点——选择性,由于编码ALDOS的CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYP11B1基因的序列同源性较高(93%),药物选择性差会导致患者的皮质醇水平也受到影响。
Baxdrostat在临床中成功实现了“显著降低醛固酮且不影响皮质醇”的突破。结果显示,治疗第12周时,Baxdrostat组患者的平均坐位收缩压(SBP)较安慰剂组在统计学意义和临床意义上降低(经安慰剂校正后,2mg和1mg剂量组分别降低了9.8mmHg和8.7mmHg,P<0.001)。该研究还成功达到了所有次要终点。Baxdrostat还具有良好的耐受性和安全性。
随着2026年NDA的推进,Baxdrostat若能顺利上市,它不仅是首 个证明“高选择性醛固酮合酶抑制剂”临床价值的药物,更将开辟一条全新的降压治疗路径。除了高血压外,阿斯利康还在开展 Baxdrostat 用于慢性肾脏病、心力衰竭等适应症的临床。
03
阿美替尼:
在激烈内卷中独辟蹊径
翰森制药的阿美替尼是中国首个原研三代EGFR-TKI,2020年在国内获批上市,适应症为既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
目前,该药的适应症已覆盖EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗、局部晚期不可切除NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗,以及转移性NSCLC的单药一线、联合一线和单药二线治疗等,覆盖多个临床场景,适应症数量已与奥希替尼相当。
然而国内第三代EGFR-TKI已成红海竞争,尽管获批适应症广泛,但要想保持长期竞争力,仍需开拓增量市场。
在晚期NSCLC市场,中枢神经系统(CNS)是EGFR突变型NSCLC患者最常见的转移部位之一,此类患者的生存期与生活质量大打折扣,临床治疗常以放疗为主,疗效有限。
阿美替尼在分子结构中巧妙地引入了环丙基基团,提高了整个分子的脑渗透性,可以突破血脑屏障的,确保在脑组织中较高的药物暴露量。在ACHIEVE研究中,随访538天时,伴有CNS转移的NSCLC患者经阿美替尼(165mg)治疗后,ORR达到了88.9%。后期更新数据显示,当随访时间延长至28.8个月时,阿美替尼组ORR仍达到82.5%。
阿美替尼的突破,标志着NSCLC脑转移这一治疗难题正在迎来新的解答方案。
04
GenSci145:
打破安全性困局,脑渗能力更强
GenSci145是金赛药业的一款高选择性PI3Kα抑制剂,目前虽然全球已有多款PI3Kα抑制剂上市,但这些产品普遍选择性不足,对总生存期贡献有限,而且副作用更强(高血糖、肝功能障碍等)。
GenSci145通过极致的分子设计,对PIK3CA螺旋域和激酶域多种热点突变选择性更高,具备更优异的药代动力学(PK)特性及CNS渗透性。而且与现有产品相比,GenSci145在动物实验中未观察到高血糖效应,预计今年第一季度启动I期临床。作为新一代PI3Kα突变抑制剂,GenSci145具有弯道超车的潜力。一旦成功上市,将有潜力冲击数十亿美元的市场。
这些潜力大单品的出现,每一个都需要企业具备前瞻性眼光,步步为营的执行策略,它们精准地填补了临床未满足需求的缺口,持续拓展着临床价值边界。在差异化补足临床缺口的同时,也将重塑治疗范式,为药企创造价值。
主要参考资料:
1.https://ir.evommune.com/news-events/press-releases/detail/119/evommune-announces-positive-top-line-data-from-phase-2a-proof-of-concept-trial-of-evo301-in-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.
2.Dinarello CA. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases.Semin.Nephrol(2007)27(1):98–114. doi:10.1016/j.semnephrol.2006.09.013.
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来源:CPHI制药在线
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