Taspoglutide

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389（报名即将截止，扫码报名）  撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文糖尿病是一种全球范围内的流行病，全球患病人数高达4.76亿，其中4.63亿是2型糖尿病，并且患病人数还在不断增加。噻唑烷二酮类药物、磺酰脲类药物和胰岛素等糖尿病治疗药物存在着一些重要缺陷，包括会导致低血糖和体重增加。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）是两种新的糖尿病药物类别，因其在2型糖尿病患者心血管和肾脏方面的益处而受到广泛关注。特别是GLP-1RA，近年来随着其优异的减肥效果，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA受到了高度关注，在刚刚过去的2023年里，诺和诺德的司美格鲁肽销售额更是突破了200亿美元。近日，北京中医药大学万瑾毅副研究员、姚海强副研究员与芝加哥大学Chun-Su Yuan终身讲席教授团队合作，在国际顶尖医学期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了题为：Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis 的论文，针对15种GLP-1受体激动剂药物对2型糖尿病患者血糖水平、体重控制、血脂情况以及用药安全性等多方面作用开展了系统而详尽的评价研究，从而帮助医生制定临床实践策略和药物选择。分析结果显示，15种GLP-1RA药物均比安慰剂具有显著的降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面表现最佳，Tirzepatide是礼来开发的GLP-1受体和GIP受体双重激动剂。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者体重方面表现最佳，CagriSema是诺和诺德开发的一款组合疗法，将司美格鲁肽（Semaglutide）与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用。同时，该分析表明，GLP-1RA药物在胃肠道方面的副作用值得关注。GLP-1RA通过多种机制实现血糖控制，例如增加高血糖诱导的胰岛素分泌、抑制高血糖期间的胰高血糖素分泌、减缓胃排空、防止餐后血糖显著增加以及减少热量摄入和体重。短效GLP-1RA在长期治疗中降低了夜间和空腹血糖的影响，但对胃排空的影响保持不变。长效GLP-1RA对夜间和空腹血糖以及糖化血红蛋白（HbA1c）有更深远的影响，无论是在口服降糖药物的情况下还是与基础胰岛素联合使用时。GLP-1RA已被证明可以显著降低2型糖尿病肥胖者的体重。美国FDA已批准了多种GLP-1RA类药物用于治疗2型糖尿病，包括艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）、阿必鲁泰（albiglutide）、利司那肽（lixisenatide）、司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。鉴于GLP-1RA类药物的多样性，需要独立评估每种GLP-1RA药物的药代动力学、疗效、不良反应率和剂量要求的差异。此外，临床医生需要了解每种GLP-1RA药物的优缺点，以做出适当的临床决策。之前有几项Meta分析比较了不同GLP-1RA的疗效。然而，GLP-1RA新药开发非常迅速，在过去一年里就涌现了多个新药，包括Orforglipron（口服的小分子GLP-1类药物）、Retatrutide（三靶点GLP-1类药物）和CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽)。此外，迫切需要考虑最近发表的几项大规模临床试验的最新数据。在这篇论文中，研究团队系统评估和比较了GLP-1RA在2型糖尿病患者的血糖控制、体重管理和血脂谱方面的效果，包括了最完整和最新的GLP-1RA，并首次在网络Meta分析中对几种新药进行了汇总和比较。研究团队检索了16316篇文献，评估了483篇全文，并两次更新了文献检索以确保检索结果是最新的。根据纳入标准，76项随机对照试验的39246名成年人被证明是合格的，纳入试验涉及58个国家和地区，样本量范围从29到1878人不等。干预时间在12周到78周之间。参与者平均年龄为56.79岁，平均男性比例为54.06%，平均糖尿病持续时间为8.47年。在基线时，参与者的平均体重指数（BMI）为31.73，糖化血红蛋白为8.13%（65 mmol/mol）。根据检索文献确定了16种GLP-1RA药物，其中Taspoglutide因为强烈的胃肠道不良反应已停止开发，因此，该研究比较了其余15种GLP-1RA药物，包括8种已获批上市，7种处于3期临床阶段等待监管部门批准。15种GLP-1RA药物首先，对于糖化血红蛋白（HbA1c）降低的效果，与安慰剂相比，所有15种GLP-1RA药物都能显著降低2型糖尿病成人患者的HbA1c水平。其中，替尔泊肽（Tirzepatide）效果最显著，平均降低2.10%，其次是玛仕度肽（Mazdutide），降低2.09%，CagriSema，降低1.80%。15种GLP-1RA药物对HbA1c的降低效果相比安慰剂，所有15种GLP-1RA药物都能够显著降低空腹血糖水平，其中替尔泊肽（Tirzepatide）平均降低3.12 mmol/L，在降低空腹血糖方面最有效，其次是CagriSema和Orforglipron。15种GLP-1RA药物对空腹血糖的降低效果在减重方面，CagriSema平均减重14.03公斤，是其中减重效果最好的GLP-1RA药物，此外，Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide和Liraglutide也显示出显著的减重效果。15种GLP-1RA药物的减重效果研究团队还通过网络Meta分评估了GLP-1RA药物的不良事件，结果显示，这些药物都或多或少存在安全性问题。因不良事件而停药的比例较高的有：Lixisenatide、Semaglutide、Exenatide、Tirzepatide和Liraglutide。在特定不良反应方面，最常报告的是胃肠道事件，与安慰剂相比，CagriSema、Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide、Efpeglenatide、Dulaglutide、Liraglutid和Exenatid与腹泻呈正相关。恶心是另一种经常报告的胃肠道副作用。除了Albiglutide、PEG-loxenatide和Mazdutide外，其余12种GLP-1R药物均诱导了显著升高的恶心风险。与安慰剂相比，10种GLP-1RA药物诱导了显著升高的呕吐风险：ITCA 650、CagriSema、Orforglipron、Efpeglenatide、Tirzepatide、Lixisenatide、Semaglutide、Liraglutide、Exenatide和Dulaglutide。15种GLP-1RA药物因副作用而停药、腹泻、恶心、呕吐的风险总的来说，这项网络Meta分析全面评估和比较了15种GLP-1R药物在2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性，包括最新的Orforglipron、Retatrutide和CagriSema。在血糖控制方面，所有15种GLP-1RA药物均比安慰剂具有显著的降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面表现最佳，Tirzepatide是礼来开发的GLP-1受体和GIP受体双重激动剂。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者体重方面表现最佳，CagriSema是诺和诺德开发的一款组合疗法，将司美格鲁肽（Semaglutide）与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用。同时，该分析表明，GLP-1RA药物在胃肠道方面的副作用值得关注。论文链接：https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-076410ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（点击图片查看）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389（报名即将截止，扫码报名）

近日，罗氏宣布与美国生物技术公司Carmot Therapeutics达成收购协议。这是一家总部位于加利福尼亚州伯克利，专注于开发治疗肥胖和糖尿病药物的美国私营公司。此次交易价值约31亿美元，并将使罗氏获得了三种不同靶向胰高血糖素样受体-1（GLP-1）的分子，这类分子已然成为著名跨国药企产品管线和组合所必备的。和阿斯利康一样，罗氏之前也在肥胖症临床试验折戟。交易细节和CT-388积极数据根据协议，罗氏将支付27亿美元的预付款和高达4亿美元的额外里程碑付款。Carmot Therapeutics将作为罗氏制药部门的一部分加入罗氏集团。本次交易预计将于2024年第一季度完成。Carmot Therapeutics于今年11月向美国SEC提交申请，计划在纳斯达克上市并筹集1亿美元。该公司有三种药物处于临床阶段：CT-388：这是一种处于II期试验的GLP-1/GIP靶向注射肽，每周给药一次，用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖；CT-868：同样处于II期阶段，这是一种每日一次皮下注射的GLP-1/GIP受体激动剂，用于治疗超重或肥胖的1型糖尿病患者；CT-996：处于I期的口服小分子GLP-1激动剂，每日一次给药，用于治疗T2D或肥胖。领先候选药物CT-388已经产生了一些疗效方面积极的早期数据，在I期试验中，受试者在短短4周的治疗中体重减轻了8%以上，并且没有耐受性问题。虽然早期数据有限，还不足以拿来与竞品进行比较，但是该药还是有希望成为比目前市场上竞品更有效的治疗方法。在为期68周的STEP-1试验中，使用诺和诺德的威哥维（司美格鲁肽）4周后，患者的体重减轻了2%多一点，几乎到16周才达到了8%的减重。罗氏应该非常清楚，要验证CT-388的早期有效数据，还有很长的发展道路要走。该公司此前曾试图开发一种GLP-1受体激动剂，即Taspoglutide，由法国益普生发现并授权罗氏共同开发。该药物于2008年进入I期临床试验并产生了积极的数据，罗氏因此投入了数百万美元开展8项不同的III期试验，结果由于缺乏耐受性（患者出现了不可接受的呕吐和胃肠道副作用），该药物于2010年停止开发。2011年，罗氏将Taspoglutide的许可归还给了益普生。成功解决肥胖问题对该市场主要制药公司具有巨大吸引力，罗氏重新进入该GLP-1赛道反映了这一点。据估计，2022年减肥药市场价值约为108亿美元，预测到2032年销售额将达到510亿美元，从2022年到2032年的复合年增长率为16.8%。图2概述了GLP-1领域主要参与者最近的临床试验活动。“屡战屡败” 到 “屡败屡战”和罗氏一样，阿斯利康也是在经历GLP-1候选药物早期试验失败后，仍然选择进军该领域。今年早些时候，该公司决定停止两种自主研发的GLP-1候选药物，原因包括在早期临床试验中未能显示出足够的疗效，不过，和罗氏的Taspoglutide失败相比，所花费的时间和精力要少得多。随即，阿斯利康马不停蹄地和诚益生物于11月达成一项价值20亿美元的许可协议，获得GLP-1受体激动剂候选药物ECC5004的全球权利，以确保在GLP-1赛道站稳脚跟。ECC5004是一款每日1次、低剂量、小分子GLP-1RA，目前正在美国进行针对健康受试者和2型糖尿病患者的I期临床试验。阿斯利康全球执行副总裁、生物制药研发负责人Sharon Barr最近表示，ECC5004具有“同类最佳”的“差异化临床特点”，包括比同类分子更大的耐受性、更低的胃肠道不良事件发生率，以及相对简单的化学、制造与质量控制（CMC）过程（更低的生产成本）。对于阿斯利康和罗氏来说，与获得这些分子同样重要的是，其与其它管线药物组合治疗的潜力，以及除了肥胖症之外的一系列代谢、心血管和肾脏疾病的治疗潜力。阿斯利康计划使用ECC5004与安达唐（达格列净）和口服PCSK9抑制剂AZD0780联合治疗，并可能与该公司的其他减肥候选药物一起使用。阿斯利康认为，对代谢性疾病拥有一系列差异化治疗方法，以及开发对此类疾病的联合治疗的潜力在未来几年的市场竞争将起到关键作用。减肥市场交易频繁减肥市场如此诱人的前景自然引发了全球范围内密集的交易活动，尤其是该领域领先药企礼来和诺和诺德达成了多笔“闪电式”交易，旨在加强其在该领域的竞争力。今年8月，两家公司都进行了重大收购。诺和诺德以10.7亿美元收购美国Inversago Pharma公司，获得其领先资产口服CB1可逆激动剂INV-202；礼来以高达19.3亿美元的价格收购Versanis，获得靶向激活素2型受体的Bimagrumab。除了诚益生物，其它国内公司也在积极地进行减肥药的引进和对外授权活动。2020年，礼来和锐格医药就一款处于研发早期阶段的小分子GLP-1R受体激动剂，达成高达15亿美元的专利授权战略合作，礼来获得锐格医药利用AI技术发现的针对代谢疾病的某些分子的开发权。多家国内公司也纷纷引进新一代减肥药物。信达生物于2019年与礼来达成许可协议，获得玛仕度肽的开发权，该分子目前已经产生积极的临床数据，有可能未来吸引礼来接管中国外的全球开发。2021年，华东医药与日本公司Scohia Pharma达成合作，在亚太市场共同开发针对GLP-1R和GIPR靶点的双重激动剂SCO-094。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 订阅全球行业新闻