HY-033

编者言 自2017年8月首款CAR-T疗法获得FDA批准后，6年时间全球已经批准了11款CAR-T疗法。聚焦于国内，这一趋势更加显著，2021年6月我国批准第一款CAR-T疗法后，仅用了不到3年时间，就有了5款CAR-T疗法成功上市，其中3款国产CAR-T更是在一年时间内接连获批。 短时间内涌入市场的众多CAR-T产品，印证了细胞治疗发展之快，填补了空白的临床治疗需求。同时因定制化价格较高患者可及性较差，如何通过技术迭代打造可及性更高、更好满足临床需求的新一代细胞治疗产品，成为如今细胞疗法研发的企业需要回答的关键问题。 作为国内领先的细胞与基因创新技术企业，合源生物的企业成长与产品研发正好符合以上特点，“合源速度“有目共睹。创立于2018年，只用了5年时间合源生物首个核心产品源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19）即获得国家药品监督管理局批准上市，该产品不仅是中国白血病治疗领域首个CAR-T药物，也是中国全自主创新的首个CD19 CAR-T药物。 珠玉在前却不松懈，在顺利将首个CAR-T产品推进商业化的同时，合源生物并没有放松对未来细胞治疗产品的研究与布局。为此，佰傲谷BioValley旗下《佰家言》栏目采访了合源生物首席科学官（CSO）周立博士，围绕合源生物未来的研发方向、管线布局和技术前瞻等进行了分享。 “针对细胞治疗发展的行业痛点和瓶颈，包括自体细胞个性化定制成本较高和可及性有限的问题，我们制定了降本增效的自体CAR-T和通用型细胞治疗发展策略。”周立介绍道。 01 建立非病毒定点整合平台，实现差异化产品创新 在推进首款产品研发和上市过程中，合源生物建立起了一系列相互支撑的创新技术平台。其中，非病毒定点整合技术PrecisionGENE是合源生物布局的重要底层技术之一，可用于多种免疫细胞编辑，编辑与整合效率接近慢病毒。 目前，CAR-T细胞的制备主要是通过慢病毒感染实现的。慢病毒载体的生产和纯化过程复杂导致成本高昂；批次间的稳定性有挑战；制备过程中病毒通过随机整合将CAR序列插入T细胞基因组中存在突变的可能，仍需进行严格监控和评估；同时病毒的大规模工业化生产存在产能限制等。 相比传统的慢病毒感染工艺，合源生物的非病毒定点整合技术平台具有较多优势，包括可以实现基因编辑（敲除）和CAR的整合一步完成，简化工艺；定点整合，减少随机整合的突变风险，从而提高了安全性；可以确保工程化T细胞在相同的位置插入CAR基因，保证表达的稳定性和一致性，减少批次间差异；有望大幅度降低成本；非病毒DNA的储存和运输的成本更低，稳定性更高，商业化方面没有产能限制等。 “非病毒定点整合平台是我们的重要底层技术之一，我们的目标是所有的通用型细胞治疗项目都会采用这一平台来制备，这也是我们差异化创新的重要组成之一”，周立表示。 02 聚焦通用型细胞疗法，布局梯度管线 CAR-T疗法已经证明了对于未被满足的临床需求的优异疗效，但可及性在全球范围来看依然是亟待解决的问题，通用型细胞疗法被寄予厚望。“我们未来的管线将以通用型细胞治疗为主，在产业化方面将会占有巨大的优势。”周立表示。 目前，通用型细胞疗法已经成为合源生物的研发重点之一。为此，合源生物建立了通用型CAR-T平台和通用型γδT（或DNT）平台。两个平台各有特色，可以根据适应症特点来支持不同的管线。例如，通用型CAR-T产品有着更好的扩增和疗效，却在靶向性方面较为单一。而γδT产品由于具有天然的多重肿瘤杀伤机制再结合CAR的靶向性杀伤，未来有望更好的解决肿瘤异质性问题，也为防止和延缓复发及延长患者生存提供了可能。 基于通用型CAR-T研发平台，合源生物布局了从血液瘤、自免疾病到实体瘤和抗衰老的梯度管线，有战略纵深和广阔的发展潜力。具体而言，针对血液肿瘤，合源生物布局了通用型CAR-T疗法HY035和CAR-γδT疗法HY032。针对自免疾病，布局了双靶点通用型CAR-产品HY034。之后还有针对实体瘤的HY033，以及未来有希望用于跨肿瘤适应症的通用型广谱细胞治疗产品Super γδT，和用于临床和医美的iPSC诱导人工血小板及血小板衍生物。 通用型细胞疗法有助于成本降低和产能提升。“比如，每个批次的制备可以达到或超过100剂，几条生产线就可以达到年产万份的能力，这也意味着较少的硬件方面的投入，具有可复制、可放大、可规模化等特点。”周立说，“此外，对于进军国际市场，通用型细胞治疗产品会更具有优势。” 03 遵循临床需求和自然规律指导技术创新 为了改善CAR-T疗法的特异性、安全性和持久性，研究人员尝试了许多新的CAR-T设计策略。例如，通过结合小分子和抗体，对CAR-T的活性和靶向性进行调节或添加“自杀开关”；在CAR-T基础上共表达一些关键细胞因子或共刺激配体，起到免疫调节作用，提高T细胞活性和寿命，达到更好疗效的“Armed CAR-T”；加入模块化CAR衔接子（一端识别并结合肿瘤表面抗原，一端与CAR-T结合）来控制T细胞激活的“modCAR-T”，衔接子可以是单抗，小分子或任意能够靶向一种所需抗原并能被CAR-T细胞识别的结构；通过表达多种受体，对工程化T细胞中的布尔逻辑门进行编程的“逻辑门CAR-T”，以增强精确靶向能力；通过基因工程策略敲除特定基因来增强CAR-T细胞效力、扩增能力和持久性，或增强CAR-T细胞抵抗肿瘤微环境抑制信号的能力、防止耗竭的增强型CAR-T。 面对细胞治疗领域层出不穷的创新设计，周立认为，首先设计要基于明确的临床需求和痛点，回归第一性原则，有针对性的填补重大临床空白；其次在具体的设计方面要敬畏和学习免疫细胞的天然机制，遵循自然规律，在自然调控的基础上结合合成生物学的理念进行合理的优化，要考虑与体内环境及与其他细胞之间的互动，要让优化的细胞在患者体内复杂的环境中更好的生存和行使功能；最后，设计不能过于复杂，基因修饰和敲除方面要以少胜多，降低未来的安全风险，否则将会在临床阶段面临很多挑战。 04 潜力无限，AI赋能细胞治疗未来 谈到细胞疗法的未来发展，周立特别强调了AI的重要性。 细胞治疗发展依赖于技术创新、大规模低成本制备、临床应用拓展、监管政策优化和跨学科融合，面对复杂的现实挑战，AI技术有能力抽丝剥茧、厘清头绪、打破壁垒，衔接和优化各领域、各阶段的工作，为细胞治疗发展带来巨大动力。 目前，AI已经参与到了细胞疗法的研发工作中，根据已有的研究显示，AI可以在结构筛选方面根据已有数据进行预测，提高筛选效率，缩短研发周期；在生产过程中，AI可以通过监控和预测细胞培养过程中的关键指标来提高制造效率，保障生产质量；在临床阶段，AI可以参与到优化试验设计，预测疗效及安全性，预测试验成功率等的过程中。此外，在联合治疗方面，AI可以利用大数据技术，分析患者基因和突变数据与临床数据，制定最优的个性化治疗和联合治疗方案，提高治疗的安全性和有效性的可能性。”AI的潜力是无限的，AI的发展和进步是指数级的，它将可能以前所未有的速度和规模改变未来药物研发和应用的模式”，周立说。 CGCT2024 第四届基因与细胞治疗青藜风云论坛CGCT 2024年第四届基因与细胞治疗青藜风云论坛（CGCT 2024），由中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专业委员会、博腾生物、佰傲谷BioValley联合主办，将于2024年7月5-6日在上海召开。 本次大会，合源生物CSO周立博士将出席论坛一“免疫细胞治疗分论坛”，与大家分享更多细胞前沿内容！希望所有与会嘉宾都能满载而归，一起助力CGT产业界发展。 议程框架  CGCT 2024 心动不如行动，欢迎各位老师前来交流学习！ 👆扫码报名，虚位以待👆 *具体嘉宾请以会议当天现场为准 点击"阅读原文"，进入大会官网报名&了解更多资讯~