Seletalisib

Vishal Patel|Antonio Salas|Thomas Grader-Beck约翰霍普金斯医学院，美国马里兰州巴尔的摩市，邮编21224尽管在了解干燥综合征（SjD）方面取得了重大进展，但目前尚未有获批的能够改变疾病进程的疗法。治疗主要还是针对症状进行的，使用非批准用途的免疫调节剂来处理全身性症状。这一差距凸显了对于针对性治疗的巨大需求。令人鼓舞的是，治疗领域正在发生变化。多项二期试验显示出了有意义的疗效信号，首次有三期试验使用伊纳鲁单抗（ianalumab）和特利塔西普（telitacicept）取得了积极的结果，特别是在使用EULAR干燥综合征疾病活动指数（EULAR Sj?gren’s Syndrome Disease Activity Index）评估全身性活动时。这些成功不仅反映了治疗研发的成熟，也表明试验设计有了重要改进。早期负面研究的经验教训强调了纳入活动性患者、纳入基于生物标志物的亚组以及开发综合评估指标（整合全身性、症状性和功能性指标）的重要性。这些发展共同表明，干燥综合征可能终于即将迎来有效的治疗时代。引言干燥综合征（SjD）是最常见的系统性自身免疫性风湿性疾病之一，其患病率估计约为0.5%，具体取决于地理区域和使用的分类标准。该病主要影响女性，男女比例为7:1至27:1，大多数患者在50岁左右被诊断出来[1, 2]。虽然它通常被认为是一种影响外分泌腺的疾病，但近一半的患者会出现其他全身性受累，包括关节、肺、皮肤、肾脏或神经系统。这种疾病与发病率增加、生活质量下降以及淋巴瘤风险升高有关，尽管其认知度不足且诊断常常延迟，但它仍然是一个重要的公共卫生问题[3]。干燥综合征本质上是一种自身免疫性上皮炎症[4]，其中唾液腺和泪腺是免疫失调的关键部位。在遗传易感性的背景下，暴露事件会在疾病早期导致上皮细胞损伤。上皮细胞成为放大局部先天免疫反应的活跃参与者。这些早期事件发生在自身反应性B细胞和T细胞进入腺体组织之前，从而引发慢性炎症和进行性组织损伤。随着时间的推移，持续的免疫激活会导致B细胞功能紊乱，在一部分患者中最终发展为B细胞淋巴瘤[5]。重要的是，早期病理过程往往在无明显临床症状的情况下发生。抗SSA/Ro等自身抗体可能在诊断前多年就能被检测到，这反映了漫长的临床前阶段[6]。此外，外分泌腺具有相当大的功能储备，早期器官损伤可能先于干燥症状的出现[7]。这种漫长的无症状期凸显了早期诊断和在临床试验中早期招募患者的挑战。临床试验中的靶点途径在干燥综合征的治疗中，已经研究了多种免疫途径作为靶点，每个途径都反映了疾病发病机制的核心要素。关于最近干燥综合征临床试验活动和设计的详细综述可以在多篇高质量的文章中找到[8, 9]。在这里，我们总结了主要的研究靶点。图1展示了已完成或正在进行的三期研究所针对的途径，为后续讨论提供了概念框架。B细胞导向的策略临床试验中传统结局指标的使用早期的临床试验依赖于未经验证的患者报告结局（PRO）指标，最常见的是干燥、疼痛和疲劳的视觉模拟量表（visual analog scale）评分的改善，但这些指标未能达到主要终点。最近在干燥综合征中的干预性试验大多以单一维度的结局指标作为主要终点。2010年发布的EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）已成为评估全身性疾病活动的主要工具使用综合结局指标和聚类方法的发展为了克服这些不足，新的策略侧重于综合指数和患者分层。干燥综合征反应评估工具（STAR）[36]和干燥综合征相关结局综合指标（CRESS）[37]都需要全身性活动（ESSDAI）、患者报告的症状（ESSPRI或视觉模拟量表）以及客观的腺体和血清学指标的一致性改善，从而捕捉多维度的变化。安慰剂对照试验的主要和次要结局在以下部分，我们总结了最近二期和三期试验的发现，按关键临床结局领域进行组织——包括全身性活动（ESSDAI）、患者报告的症状（ESSPRI和其他PROs）、唾液腺和眼部功能、疲劳以及整体评估（表1）。关于唾液腺超声、组织病理学和分子生物标志物的补充数据见表2。由于单个试验通常评估多个结局领域，同一研究可能全身性疾病活动的改善（ESSDAI）改善全身性疾病活动是干燥综合征治疗开发的主要目标之一，这反映了控制多器官炎症和改善长期预后的需求。通过多种机制策略成功调节了致病途径，例如通过伊纳鲁单抗（ianalumab）和特利塔西普（telitacicept）实现ESSDAI的显著降低。症状负担（ESSPRI）和其他患者报告的结局作为主要结局改善症状负担是干燥综合征治疗的另一个重要目标。三项二期随机对照试验专门使用ESSPRI作为主要结局指标，每种试验测试了不同的机制方法。伊古拉替莫德（iguratimod）试验[30]通过小分子方法抑制细胞内炎症信号通路，显示出患者报告症状的显著改善。达佐达利贝普（dazodalibep）试验针对CD40–CD40L共刺激通路综合全身性结局指标STAR和CRESS最近被引入干燥综合征的临床试验中作为结局指标。到目前为止，只有一项使用新生儿Fc阻断剂efgartigimod的试验将CRESS作为主要终点（STAR作为次要终点）[46]。该试验达到了其主要目标。一些试验在事后通过应用STAR和CRESS作为结局指标进行了重新分析。由于并非所有试验都提供了STAR/CRESS的所有参数，因此出现了简化的STAR（cSTAR）和简化的CRESS（cCRESS）唾液腺结局2023年的一项关于生物制剂对未刺激唾液流（UWSF）影响的荟萃分析得出结论，利妥昔单抗（rituximab）、阿巴他赛（abatacept）、巴米瑞普（baminercept）、英夫利昔单抗（infliximab）、米佐利宾（mizoribine）、托珠单抗（tocilizumab）和塞莱塔利西布（seletalisib）的临床试验均未发现显著益处，但建议在疾病早期（≤3年病程）进行干预可能会改善唾液流[50]。此后，达佐达利贝普（dazodalibep）、雷米布鲁替尼（remibrutinib）、特利塔西普（telitacicept）和尼波卡利姆布（nipocalimab）的临床试验也未显示出类似效果眼部结局眼部参数，包括Schirmer试验、泪膜破裂时间和眼部表面染色，已在多项试验中作为次要或探索性结局指标，但难以证明其一致性的改善。利妥昔单抗在早期的单中心研究中显示出轻微但无统计学意义的泪液分泌改善趋势，但在更大的TEARS和TRACTISS试验中未观察到差异。efgartigimod在泪腺功能领域实现了轻微的改善疲劳疲劳是干燥综合征中最令人困扰的症状之一，其对免疫调节疗法的反应各不相同。早期使用DHEA和阿那白滞素（Anakinra）的研究结果不一[51, 52, 53]。在针对B细胞的方法中，利妥昔单抗在小型研究中短暂改善了疲劳[54, 55]，但在TEARS试验的早期时间点未观察到这种效果[56]；而来氟米特-羟氯喹（leflunomide-hydroxychloroquine）组合在RepurpSS-I试验中改善了ESSPRI-F唾液腺超声、组织病理学和生物标志物结局越来越多的客观指标被纳入临床试验中，以评估腺体炎症，尽管不同机制下的结果仍存在差异。利妥昔单抗通过唾液腺超声（SGUS）显示出了腺体的客观改善，表明它可以部分逆转炎症性实质病变[57, 58]。重要的是，这一发现得到了将SGUS与唾液腺组织病理学联系起来的研究的支持。Cornec等人证明了SGUS严重程度的变化新型疗法除了目前测试的生物制剂和小分子药物外，还有几种创新策略正在早期研究中。这些包括针对自身反应性B细胞的CAR T细胞疗法、神经调节干预（如迷走神经刺激）、恢复免疫平衡的再生策略（包括干细胞移植）以及基于病毒载体的蛋白质基因转移。CAR T细胞疗法目前仅限于其他疾病的治疗患者干燥综合征临床试验领域的挑战和机遇尽管在理解干燥综合征方面取得了重大进展，但由于生物学和临床异质性的存在，临床试验的进展受到阻碍。患者在症状模式和病程上存在很大差异，全身性炎症往往与腺体功能障碍不同步。干燥症状可能早期出现，独立于全身性疾病发展，甚至在没有局部淋巴细胞性涎腺炎的情况下发生。这表明可能存在非免疫机制的作用，例如上皮细胞利益冲突声明作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Thomas Grader-Beck与诺华制药公司（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有咨询或顾问关系，并获得差旅费报销；与Argenx Us, Inc.有咨询或顾问关系；与安进公司（Amgen Inc.）有资金资助关系。如果还有其他关系