Sepofarsen

摘要 Kiora Pharmaceuticals（NASDAQ: KPRX）是一家专注眼科小分子药物的临床阶段生物技术公司，核心资产包括 KIO-301 和 KIO-104 两条管线。KIO-301 是一款光开关（Photoswitch）离子通道调节剂，通过激活存活的视网膜神经节细胞（RGCs，Retinal Ganglion Cells）来恢复视网膜色素变性（RP，Retinitis Pigmentosa）患者的视觉功能，目前处于 Phase 2（ABACUS-2）阶段，入组进度已达 50%。KIO-104 是一款玻璃体腔注射的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH，Dihydroorotate Dehydrogenase）抑制剂，针对后段非感染性葡萄膜炎相关黄斑水肿和增殖性玻璃体视网膜病变（PVR，Proliferative Vitreoretinopathy），目前 Phase 2（KLARITY）进行中。公司已通过 Théa 和 Senju 的授权交易为 KIO-301 锁定了最高 3.95 亿美元的里程碑付款和 20% 以上分层特许权使用费，同时保留了 KIO-104 的全球权益。现金跑道延伸至 2028 年末。一、公司概况 Kiora Pharmaceuticals 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗致盲性视网膜疾病的小分子药物。公司旗下有两款在研产品：KIO-301 是一款针对遗传性视网膜疾病（IRD，Inherited Retinal Diseases）的离子通道调节剂，通过与 Théa 和 Senju 的合作交易获得了全球商业化路径；KIO-104 则是一款局部给药的抗炎小分子，针对视网膜炎症性疾病，全球权益由 Kiora 自留。 从财务层面看，Kiora 截至 2026 年第二季度的现金跑道可支撑至 2028 年末。KIO-301 的合作交易为公司带来了超过 700 万美元的已到账研发报销，以及最高达 2.85 亿美元的里程碑付款和 20% 以上的分层特许权使用费（Théa，覆盖全球除亚洲外地区）。Senju Pharmaceutical 持有亚洲地区的独家期权，潜在里程碑总额达 1.1 亿美元。KIO-104 的全球商业化权益目前完全由 Kiora 持有。 二、靶点2.1 Kv/HCN 离子通道（KIO-300 家族） KIO-301 属于 Kiora 的 KIO-300 离子通道调节剂家族，其核心设计是一个小分子"光开关"（Photoswitch）分子。该平台的底层逻辑建立在视网膜神经回路的解剖学事实之上：在 RP 等遗传性视网膜疾病中，光感受器（Photoreceptors，包括视杆细胞和视锥细胞）逐渐死亡，但下游的双极细胞（Bipolar Cells）和视网膜神经节细胞（RGCs）通常保持形态完整，只是失去了上游信号输入而处于静默状态。 KIO-301 的作用机制是：该分子通过视网膜神经节细胞表面特异性表达的 P2X7 受体（P2X Purinoceptor 7，P2X嘌呤受体7）进入细胞内部，嵌入 Kv/HCN 离子通道（钾离子通道/超极化激活环核苷酸门控通道）中。在自然光照下，KIO-301 发生可逆的顺反异构（trans-cis isomerization），改变离子通道的电导特性，从而在没有功能性光感受器的情况下直接激活 RGCs，将光信号重新转化为神经电信号并传递至大脑视觉皮层。 该平台的差异化价值在于"突变不敏感"（Mutation Agnostic）——RP 由 150 多种基因突变导致 50 多种遗传亚型，传统基因疗法需要针对特定突变设计，而 KIO-301 绕过光感受器直接作用于下游神经元，理论上对任何导致光感受器死亡的 RP 亚型都适用。临床前验证方面，Neuron 2014 发表的研究显示，在 RP 动物模型中，给药后视网膜神经元的放电活动从基线水平的静默状态恢复为对光-暗刺激产生节律性反应， firing rate 显著升高。 除了眼科，KIO-300 家族的平台化学骨架还可拓展至癫痫、慢性疼痛、肺科、心脏和神经领域，但公司当前优先推进眼科适应症以尽快实现概念验证和商业化。2.2 DHODH 抑制剂 KIO-104 的作用靶点是二氢乳清酸脱氢酶（DHODH，Dihydroorotate Dehydrogenase），该酶位于线粒体内膜，是嘧啶从头合成通路（De Novo Pathway of Pyrimidine Synthesis）的关键限速酶。在静息状态下，正常细胞可以通过补救通路（Salvage Pathway）回收利用嘧啶核苷酸维持功能；但在炎症激活状态下，T 细胞快速增殖需要大量新的 RNA/DNA 合成，对嘧啶从头合成通路的依赖急剧增加。 KIO-104 通过抑制 DHODH 造成活化 T 细胞的核苷酸饥饿，进而抑制 T 细胞增殖、减少促炎细胞因子分泌、削弱 T 细胞粘附功能和细胞膜合成能力，最终降低炎症反应。该机制与赛诺菲（Sanofi）已上市的多发性硬化药物 Aubagio（特立氟胺，Teriflunomide）和类风湿关节炎药物 Arava（来氟米特，Leflunomide）同属第一代 DHODH 抑制剂类药物，但 KIO-104 的给药途径是玻璃体腔注射（Intravitreal，IVT），实现了局部高浓度暴露同时显著降低全身暴露量。三、管线3.1 管线全景 产品 给药途径 适应症 临床阶段 商业化权益 KIO-301 玻璃体腔注射 视网膜色素变性（无突变限制） Phase 2 Théa（全球除亚洲）；Senju（亚洲期权） KIO-301 玻璃体腔注射 脉络膜缺失症（Choroideremia） Preclinical 同上 KIO-301 玻璃体腔注射 Stargardt 病 Preclinical 同上 KIO-104 玻璃体腔注射 视网膜炎症相关黄斑水肿 Phase 2 Kiora Pharmaceuticals KIO-104 玻璃体腔注射 增殖性玻璃体视网膜病变（PVR） Preclinical Kiora Pharmaceuticals KIO-301 在 RP 适应症上已获得美国和欧盟的孤儿药认定（Orphan Drug Designation），这对后续的审评加速和市场独占期具有战略意义。3.2 KIO-301：视网膜色素变性 疾病背景与未满足需求 视网膜色素变性（RP）是一组遗传性视网膜变性疾病，全球已鉴定出 150 余种基因突变导致 50 多种遗传亚型。RP 的核心病理是光感受器进行性死亡，最终导致视野缩小、夜盲和中心视力丧失。美国约有 10 万名 RP 患者，2019 年对美国医疗系统的总成本估计为 37 亿美元。临床上，50% 的患者在 37 岁时不再具备驾驶资格，55 岁时达到法定盲标准。目前 RP 没有任何获批的治愈性疗法，现有治疗手段仅限于营养补充和低视力辅助设备。作用机制与信号通路 RP 的病理过程始于光感受器外节的变性死亡，但下游神经回路在疾病早期仍保持相对完整。KIO-301 的创新之处在于不试图挽救已经死亡的光感受器，而是"借用"仍存活的下游神经元（RGCs 和双极细胞）重新建立光信号转导通路。KIO-301 通过 P2X7 受体介导的内化进入 RGCs，在细胞内的 Kv/HCN 离子通道中定位；当光子入射时，KIO-301 分子发生 trans-cis 构象变化，改变通道的电导特性，产生去极化电流，模拟正常光感受器激活后的神经信号传递。Phase 1b（ABACUS）研究结果 ABACUS 是一项在澳大利亚 2 个中心开展的开放标签、单剂量爬坡试验，共入组 6 名患者（双眼给药）。试验分为两个队列：Cohort 1 为 NLP（无光感，No Light Perception）/BLP（仅存光感，Bare Light Perception）患者，Cohort 2 为 HM（手动视力，Hand Motion）/CF（指数视力，Counting Fingers）患者。 有效性数据显示，患者在多项视觉功能指标上出现改善： 动态视野（Kinetic Visual Field）：给药后第 7 天、第 14 天和第 29 天，患者的视野范围相对于基线均有显著扩大（p<0.05），第 14 天改善最为明显。 视力（Visual Acuity）：以 logMAR（最小分辨角对数视力表）衡量，基线约为 2.1（对应 HM 水平），到第 30 天下降至约 1.8（接近 CF 水平），提示视力改善约 3 行。 高对比度房间出口测试（High Contrast Room Exit Test）：反应率从基线的约 25% 提升至第 14 天的约 65%，第 30 天维持在约 60%。 生活质量评分（VFQ-25 Composite Score）：从基线的约 38 分提升至第 30 天的约 42 分。 功能性磁共振成像（fMRI）：所有受试眼（n=12）的枕叶皮层（Occipital Cortex）活动显著增强。与基线相比，第 2 天、第 14 天和第 28 天的激活体素（Voxels）数量均显著增加（p<0.05），证实 KIO-301 诱发的视觉信号确实传递到了大脑视觉皮层。 Phase 2（ABACUS-2）研究设计 ABACUS-2 是一项多剂量、双眼注射、双盲、随机、对照试验，计划入组 36 名 RP 患者，给药间隔为 6 周。 Cohort 1（起始剂量）：纳入 NLP（logMAR ≥ 3.0，双眼，n=6，Cohort 1A）和 ULV（极低视力，Ultra Low Vision，logMAR 1.6-3.0，双眼，n=12，Cohort 1B）患者，按 2:1 随机分配至 50 µg KIO-301 或生理盐水对照组，随访 3 个月。 Cohort 2（剂量上调）：与 Cohort 1 设计相同，但剂量为 100 µg。 Cohort 3（剂量下调）：与 Cohort 1 设计相同，但剂量为 25 µg。 每队列起始招募 6 名患者（1:1 分配）进行安全性评估委员会（SRC，Safety Review Committee）审查后决定是否上调或下调剂量。截至 2026 年 5 月，ABACUS-2 的入组进度已达到 50%。 3.3 KIO-104：视网膜炎症相关黄斑水肿疾病背景与未满足需求 后段非感染性葡萄膜炎（Posterior Non-Infectious Uveitis）是一种由 T 细胞驱动的眼后段炎症性疾病，可由系统性自身免疫疾病（如狼疮、多发性硬化、银屑病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎）在眼部的表现引起。美国患病人数估计约 40 万（患病率 121/10 万）。反复发作可导致黄斑水肿和不可逆的视力损伤。 现有治疗方案存在明显局限：长期使用类固醇可导致青光眼和白内障等并发症；系统性自身免疫药物虽能控制全身炎症，但对眼部炎症的局部作用有限，且可能带来全身免疫抑制风险。因此，眼科领域迫切需要一种能够局部给药、避免激素长期副作用的抗炎方案。 作用机制 KIO-104 通过抑制 DHODH 阻断嘧啶从头合成通路，造成活化 T 细胞的核苷酸饥饿。这一机制选择性地作用于快速增殖的活化 T 细胞，而对静息细胞的毒性有限，因为后者可以通过补救通路维持嘧啶供应。相比口服给药的 Aubagio 和 Arava，KIO-104 采用玻璃体腔注射，药物直接作用于眼内炎症病灶，预期全身暴露量极低。Phase 1/2a 研究结果 KIO-104 的 Phase 1/2a 研究是一项针对慢性后段非感染性葡萄膜炎患者的开放标签、多中心、剂量递增试验，共入组 12 名患者，分为 0.3 µg、0.6 µg 和 1.2 µg 三个剂量组，每组 4 人，单次玻璃体腔注射，随访至第 28 天。 视力改善：1.2 µg 剂量组在第 28 天的最佳矫正视力（BCVA，Best Corrected Visual Acuity）平均提高约 14 个字母（ETDRS，Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 早期糖尿病视网膜病变研究字母表），显著优于类固醇和 Humira（阿达木单抗，Adalimumab）的历史对照数据（类固醇约 9 个字母，Humira 约 3 个字母）。0.3 µg 和 0.6 µg 组分别提高约 5 和 4 个字母。 囊样黄斑水肿（CME，Cystoid Macular Edema）：OCT 显示，基线平均黄斑厚度为 558 µm，到第 28 天降至 421 µm，水肿显著消退。基线伴有视力威胁性 CME 的眼睛中，40% 获得了具有临床意义的改善。 Phase 2（KLARITY）研究设计 KLARITY 是一项 2 阶段、随机、开放标签、减激素、剂量扩展试验，旨在评估 KIO-104 在多种黄斑水肿适应症中的疗效和安全性，包括后段非感染性葡萄膜炎和糖尿病黄斑水肿（DME，Diabetic Macular Edema）等。 Part A：8 名黄斑水肿患者，随机接受低剂量（3.5 µg）或高剂量（10 µg），每 2 周注射一次，共 3 剂，观察至第 90 天。 Part B：20 名患者，采用 Part A 确定的最佳耐受剂量（HTD，Highest Tolerated Dose），按每 2 周或每 4 周给药一次，共 3 剂，单一诊断队列，随访至第 90-120 天。 主要终点为不良事件（AEs）、药代动力学（PK，Pharmacokinetics）和实验室指标；次要终点包括 BCVA、CST（中央子域厚度，Central Subfield Thickness）和患者报告结局（PROs，Patient-Reported Outcomes）。 3.4 KIO-104：增殖性玻璃体视网膜病变（PVR） PVR 是一种罕见的视网膜炎症性疾病，以严重的视网膜瘢痕形成和失明为特征，是视网膜脱离复位手术失败的首要原因。PVR 的病理过程分为四个阶段：第一阶段为血-视网膜屏障（BRB，Blood-Retinal Barrier）破坏和炎症反应，血液来源的细胞和细胞因子涌入；第二阶段为细胞增殖、迁移至上皮-间质转化（EMT，Epithelial-Mesenchymal Transition）；第三阶段为基质沉积和膜形成；第四阶段为细胞收缩导致视网膜再次脱离。 Kiora 在兔视网膜脱离模型中评估了 KIO-104 对 PVR 的预防效果。结果显示，高剂量 KIO-104 组在三个关键指标上均显著优于对照组：出现疤痕的眼睛比例、疤痕数量和平均疤痕长度均大幅降低，高剂量组几乎完全抑制了瘢痕形成。 四、竞争格局4.1 KIO-301（RP 领域） RP 治疗领域目前处于临床开发活跃期，但尚未有获批的治愈性疗法。主要竞争格局如下： 公司 药物/疗法 技术路线 阶段 关键特征 ProQR sepofarsen 反义寡核苷酸（ASO） Phase 3 针对 CEP290 突变（LCA10），突变特异性 ProQR ultevursen ASO Phase 2/3 针对 USH2A 突变，突变特异性 Editas Medicine EDIT-101 CRISPR 基因编辑 Phase 1/2 针对 CEP290（LCA10），突变特异性 4D Molecular 4D-125 AAV 基因疗法 Phase 1/2 针对 RPE65，突变特异性 Kiora KIO-301 光开关小分子 Phase 2 突变不敏感，小分子可逆 Nanoscope Therapeutics MCO-010 光敏通道蛋白基因疗法 Phase 2b 突变不敏感，AAV 载体 Bionic Sight BS-01 光遗传学基因疗法 Phase 1/2 突变不敏感，AAV 载体 KIO-301 的核心差异化在于：第一，它是小分子药物，相比基因疗法（AAV 载体）具有可逆性和给药灵活性，理论上可重复给药调整剂量；第二，它不依赖特定基因突变，可覆盖所有 RP 亚型，患者池远大于任何单一突变靶向疗法；第三，临床前和早期临床数据已显示出功能改善的多个维度（视野、视力、fMRI 皮层激活）。但需注意的是，Phase 1b 是开放标签、单剂量设计，样本量仅 6 人，Phase 2 的双盲对照数据将是验证真实疗效的关键。4.2 KIO-104（视网膜炎症领域） 后段非感染性葡萄膜炎和黄斑水肿的治疗市场竞争格局如下： 公司 药物 机制 给药途径 获批状态 AbbVie Humira（阿达木单抗） 抗 TNF-α 单抗 全身/皮下 已获批 Bausch + Lomb Xipere（曲安奈德） 皮质类固醇 脉络膜上腔注射 已获批 EyePoint Yutiq（氟轻松） 皮质类固醇 玻璃体腔植入 已获批 Kiora KIO-104 DHODH 抑制剂 玻璃体腔注射 Phase 2 Alpine AVTX-001 抗 VEGF 玻璃体腔注射 Phase 2 KIO-104 的差异化定位是"减激素"（Steroid-Sparing）的局部抗炎方案。相比 Xipere 和 Yutiq 等皮质类固醇制剂，KIO-104 理论上不会引起眼压升高和白内障等激素相关并发症；相比 Humira 等全身性免疫抑制剂，KIO-104 的眼内局部给药可大幅降低全身暴露风险。Phase 1/2a 中 1.2 µg 组视力提高 14 个字母的数据优于类固醇和 Humira 的历史对照，但样本量仅 4 人，需在 Phase 2 中进一步验证。五、核心结论 Kiora Pharmaceuticals 以两款差异化小分子药物切入眼科两大未满足需求领域：KIO-301 瞄准 RP 的"功能性视力恢复"，KIO-104 瞄准视网膜炎症的"减激素局部抗炎"。 KIO-301 的光开关机制概念新颖，Phase 1b 开放标签数据显示了视野、视力和 fMRI 皮层激活的多维度改善，但样本量小（n=6）、缺乏对照，Phase 2 的双盲对照结果将决定其临床可信度。RP 领域尚无治愈性疗法获批，患者基数大（美国 10 万+），若 Phase 2 数据积极，市场空间可观。Théa 的合作交易已为公司提供了最高 2.85 亿美元的里程碑和 20%+ 的特许权使用费，商业化路径相对清晰。 KIO-104 的 DHODH 抑制机制有已上市药物的靶点验证基础（Aubagio/Arava），但玻璃体腔局部给药是差异化所在。Phase 1/2a 的 1.2 µg 组数据亮眼，但同样需要更大样本的验证。KLARITY 试验纳入了 DME 等更广泛的黄斑水肿适应症，若数据积极，可显著拓展目标人群。 公司现金跑道至 2028 年末，短期内资金压力不大。主要风险在于：Phase 2 数据的不确定性、RP 患者基线视力极低导致临床终点设计和判读复杂、以及小分子玻璃体腔注射的给药频率和长期安全性仍需验证。

视网膜色素变性（RP）是一类以进行性感光细胞退化为特征的遗传性致盲眼病，其中hRHO基因突变是常染色体显性RP（adRP）的最常见病因。本文系统梳理hRHO点突变的致病机制与分类，重点介绍南模生物构建的hRHO-P23H、hRHO-D190Y、hRHO-C110R、hRHO-R135W等系列点突变小鼠模型，并以hRHO-P23H人源化小鼠模型的视网膜表型数据为例，展示其作为临床前CRO药效评价工具在ASO、基因编辑等创新疗法验证中的价值。 hRHO基因与视网膜色素变性 视紫红质是视杆细胞中负责感光的关键G蛋白偶联受体。hRHO基因突变是导致常染色体显性视网膜色素变性（Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa, adRP）的最常见原因，在全球adRP病例中约占20%至30% [1]。目前已发现超过150种致病性RHO突变 [2]。这些突变多数为错义突变，导致蛋白质错误折叠、在内质网中异常聚集，进而引发内质网应激、未折叠蛋白反应，最终导致感光细胞凋亡和进行性视力丧失（图1）。 这些突变主要分为两大类： · 功能获得型突变 导致视紫红质蛋白错误折叠或功能异常，对视杆细胞产生毒性，诱发细胞凋亡，最终引起常染色体显性RP [1]。 · 功能缺失型突变 导致无法合成功能性视紫红质，进而引起视杆细胞外段退化，通常表现为常染色体隐性RP。 图1. 视紫红质突变可能导致的潜在致病后果示意图 hRHO-P23H：视网膜色素变性研究的经典遗传模型 hRHO-P23H是研究常染色体显性视网膜色素变性的关键模型。P23H突变是北美地区adRP最常见的病因，约占该地区adRP患者的10% [4]。这一错义突变导致视紫红质蛋白第23位的脯氨酸被组氨酸取代，引发蛋白质错误折叠和内质网应激。 在分子机制层面，P23H突变导致视紫红质异常聚集并形成高分子量寡聚物 [5]。突变蛋白在内质网中积累，激活未折叠蛋白反应并最终触发光感受器细胞凋亡 [6]。研究表明，P23H视紫红质在杆状光感受器外段盘膜中形成致密荧光灶，破坏盘膜稳定性 [7]。 hRHO-P23H小鼠模型通过基因编辑技术构建，将小鼠内源性RHO基因替换为携带P23H突变的人源RHO基因。这些模型显示进行性视网膜变性，光感受器逐渐退化，为研究疾病机制提供了重要平台 [4]。 其他RHO点突变模型（D190Y / C110R / R135W） hRHO-D190Y模型 D190Y突变位于视紫红质蛋白的第四个跨膜结构域，天冬氨酸190被酪氨酸取代。该突变在中国患者中被报道与严重表型相关 [8]。hRHO-D190Y小鼠模型通过基因编辑技术构建，其中小鼠内源性Rho基因被携带D190Y突变的人源RHO基因取代。该模型为研究这一特定突变的致病机制提供了工具。 hRHO-C110R模型 C110R突变导致第110位半胱氨酸被精氨酸取代，位于视紫红质的第二个胞外环 [9]。这一突变是少数几个有患者眼部病理研究的RHO突变之一。半胱氨酸残基在维持视紫红质结构稳定性中起关键作用，其突变可能影响二硫键形成和蛋白质正确折叠。C110和C187之间形成独特的二硫键对视紫红质结构至关重要。C110R模型有助于研究半胱氨酸残基在视紫红质功能中的作用。 hRHO-R135W模型 R135W突变是常染色体显性RP中相对常见的突变类型。在中国汉族大家系研究中，该突变与经典adRP表型相关，同时伴有异质性临床表现，包括不同的屈光不正、白内障、散光和视网膜前膜。分子遗传学研究显示，R135W突变在特定患者群体中频率较高。该突变通过全外显子组测序和Sanger测序在多个家系中被鉴定 [10]。 hRHO点突变模型：疾病机制研究的利器 南模生物建立了完整的hRHO点突变模型体系，包括hRHO-P23H、hRHO-D190Y、hRHO-C110R和hRHO-R135W等模型。这些模型为研究RHO突变的致病机制、筛选潜在治疗药物和评估基因治疗策略提供了重要平台。 我们的hRHO-P23H模型再现了人类患者中观察到的视网膜变性特征，包括光感受器外段结构破坏、突触连接减少和神经炎症反应。该模型显示快速神经视网膜变性，为研究RHO相关RP的病理机制提供了重要工具 [11]。 hRHO-P23H​小鼠视网膜表型数据 hRHO-P23H小鼠的视网膜存在异常：hRHO-P23H雄性小鼠15周龄时，视网膜形态和结构出现了异常，呈现为视网膜外核层变薄。 图2. 野生型小鼠（WT）、hRHO小鼠和杂合hRHO-P23H小鼠的眼底形态、OCT检测和FFA检测结果 hRHO-P23H小鼠的视网膜结构和视紫红质蛋白表达异常：hRHO-P23H雄性小鼠15周龄时，视网膜结构和RHO表达出现了异常，呈现为视网膜外核层变薄，RHO蛋白表达减少。 图3. 野生型小鼠（WT）、hRHO小鼠和杂合hRHO-P23H小鼠的视网膜免疫组化染色结果 hRHO-P23H小鼠视网膜电图（ERG）存在异常：结果显示，与WT小鼠和hRHO小鼠相比，15周龄杂合hRHO-P23H小鼠的暗适应（Scotopic）a波与b波的振幅出现显著降低，而明适应（Photopic）a波的振幅暂未出现显著降低。 图4. 野生型小鼠（WT）、hRHO小鼠和杂合hRHO-P23H小鼠眼部ERG检测结果 总结 hRHO-P23H杂合子小鼠在15周龄时视网膜外核层（ONL）明显变薄。病理染色发现感光细胞外核层和内核层均变薄，且视网膜视紫红质蛋白表达异常。视网膜电图ERG检测进一步表明，与野生型对照相比，该品系小鼠的暗适应a波、b波以及明适应a波振幅均显著降低，提示其视网膜功能存在缺陷。该hRHO-P23H人源化小鼠模型精准模拟了人类常染色体显性视网膜色素变性（adRP）的病理特征，是研究P23H突变导致视网膜退行性疾病的理想工具。作为临床前药物评价的"金标准"模型，它已成功应用于ASO药物、基因编辑疗法等创新治疗手段的疗效验证，为视网膜疾病的新药研发提供了强有力的支撑平台。 研究进展：RHO相关adRP的治疗探索 围绕RHO相关adRP，多条治疗路线正在推进。反义寡核苷酸（ASO）是目前临床进展较快的方向之一：QR-1123是一款针对P23H突变型mRNA设计的ASO，通过选择性降低突变型视紫红质表达、同时保留野生型视紫红质，已在P23H驱动的adRP患者中开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04123626） [12]。 在基因编辑层面，多种策略仍处于临床前阶段：包括针对P23H突变的CRISPR-Cas9等位基因特异性编辑、Cas13介导的RNA编辑，以及meganuclease编辑等 [13]。 参考文献： [1] McNamee SM, Chan NP, Akula M, et al. Preclinical dose response study shows NR2E3 can attenuate retinal degeneration in the retinitis pigmentosa mouse model RhoP23H+/. Gene Ther. 2024 May;31(5-6):255-262. doi: 10.1038/s41434-024-00440-6. [2] Kandoi S, Martinez C, Chen KX, et al. Disease modeling and pharmacological rescue of autosomal dominant retinitis pigmentosa associated with RHO copy number variation. Elife. 2024 Apr 25;12:RP90575. doi: 10.7554/eLife.90575. [3] Athanasiou D, Aguila M, Bellingham J, et al. The molecular and cellular basis of rhodopsin retinitis pigmentosa reveals potential strategies for therapy. Prog Retin Eye Res. 2018 Jan;62:1-23. doi: 10.1016/j.preteyeres.2017.10.002. [4] Barwick SR, Smith SB. Comparison of Mouse Models of Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa Due to the P23H Mutation of Rhodopsin. Adv Exp Med Biol. 2023;1415:341-345. doi: 10.1007/978-3-031-27681-1_49. [5] Illing ME, Rajan RS, Bence NF, et al. 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