Tiratricol

2024年，EMA建议批准114款药物，其中46款为新分子，还有15种孤儿药，和28种生物类似药（图1）[1]。 图1. EMA 推荐了114种药物获得上市许可 与往年一样，获得EMA推荐的药物仍然是肿瘤药物占据主导，共有28种。除此之外，还有5种心血管药物（图2）。 图2. 肿瘤和心血管类药物 2024年，EMA推荐药物中皮肤类疾病药物有2种，诊断试剂有4种，内分泌学类药物有9种，血液学类药物有12种（图3）。 图3. 皮肤类药物、诊断试剂、内分泌、胃肠道/肝脏和血液学药物 2024年，EMA推荐药物中免疫类疾病有13种，感染类疾病有4种，代谢领域有1种，神经领域有7种，眼科类药物有8种（图4）。 图4. 免疫/风湿/移植、感染、代谢、神经和眼科类药物 2024年，EMA推荐药物中肺病类疾病有4种，精神病类药物有3种，泌尿肾病学类药物有2种以及9种疫苗（图5）。 图5. 肺病类、精神病、泌尿肾病类药物种以及疫苗 在这其中，部分药物的重要性十分突出，在于其应对公共卫生的关键需求以及其代表的创新性。以下药物代表了其治疗领域的重大进展。   01   癌症：Welireg (belzutifan) Welireg（belzutifan）是由默沙东公司开发的一种口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。 2024年12月12日，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）建议批准Welireg用于治疗晚期透明细胞肾细胞癌和冯·希佩尔-林道病（VHL）相关肿瘤。Welireg是第一种用于治疗罕见的遗传性冯·希佩尔-林道病的药物，这种疾病会导致肿瘤在身体的不同部位生长。 此次批准基于两项主要临床研究的结果。一项试验是正在进行的2期、单臂、开放标签研究，旨在评估Welireg在61名至少患有一种VHL-RCC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，临床相关百分比的患者（63.9%）对治疗有部分或完全持久的反应。 另一项试验是一项开放标签的随机 3 期LITESPARK-005试验，在2024年ESMO会议上，默沙东报道了LITESPARK-005试验最新研究进展。 研究结果显示：与依维莫司相比，Welireg无进展生存期获益得以维持 （中位5.6个月vs 5.6个月），使患者的疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75，95% CI：0.63-0.90；p=0.0008），估计在12个月时无进展生存率为33.7% vs 17.6%以及在24个月时，无进展生存率为17.5%对4.1%（图6）[2,3]。  图6. LITESPARK-005试验结果 在此之前，Welireg已于2024年11月21日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的VHL成年患者。   02   心血管疾病：Winrevair (sotatercept) Winrevair（sotatercept-csrk）是由默沙东开发的一种用于治疗成人肺动脉高压（PAH，WHO第1组）的首创治疗药物。 2024年3月26日，FDA批准了Winrevair（sotatercept-csrk）注射剂，用于治疗成人肺动脉高压患者，以提高运动能力，改善世卫组织功能分级（FC），并降低临床恶化事件的风险。 2024年8月，该药物也在欧盟获得了批准，Winrevair是第一个也是唯一一个在欧盟所有 27 个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威批准的 PAH 激活素信号抑制剂疗法。 Winrevair的作用机制是改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡，以调节PAH 背后的血管细胞增殖。WINREVAIR 的批准是基于3期STELLAR试验的安全性和有效性结果。 研究结果显示：与安慰剂相比，Winrevair治疗导致6分钟步行距离40.8 米的改善具有统计学意义和临床意义。 Winrevair还显著改善了多个重要的次要终点指标，包括降低死亡或临床恶化的风险。在提供给EMA的事后分析中，死亡或临床恶化时间定义为从随机分组到首次出现PAH恶化、PAH特异性住院、肺和/或心脏移植恶化相关清单、需要房间隔造口术或任何原因死亡的时间。与单独背景治疗相比，Winrevair联合背景治疗死亡或临床恶化的风险降低了82%[4]。   03   内分泌疾病：Emcitate (tiratricol) Emcitate（tiratricol）是由Egetis Therapeutics AB研发的一种用于治疗单羧酸转运蛋白8（MCT8）缺乏症（也称为Allan-Herndon-Dudley综合征，AHDS）患者的外周甲状腺毒症的口服药物。 MCT8 缺乏症，也称为 Allan-Herndon-Dudley 综合征（AHDS），是一种极其罕见的慢性疾病，由甲状腺激素转运蛋白MCT8蛋白编码基因突变引起。这可以防止甲状腺激素进入大脑中的细胞并延迟AHDS患者的大脑发育。大脑中甲状腺激素的缺乏会导致严重的智力和运动障碍。患者很少能独立坐着，而且大多数患者无法保持头部控制。 Emcitate 的活性物质是tiratricol，它是甲状腺激素 T3 的类似物，是最重要的活性甲状腺激素。Tiratricol与甲状腺受体具有高亲和力结合，不需要 MCT8 进入细胞。它发挥与T3相似的生物学效应，可以恢复MCT8依赖性组织中的正常甲状腺激素活性（图7）。 图7. Emcitate的作用机制 2024年12月12日，CHMP建议批准Emcitate 350 µg分散片治疗外周甲状腺毒症，这是基于一项关键的单臂、开放标签研究的结果，该研究在接受单独调整剂量的tiratricol治疗长达12个月的儿童和成人中进行。Tiratricol在第12个月时将平均血清T3浓度降低了63%以上。所有患者至少在一项研究终点上有所改善：体重、静息心率或收缩压。房性早搏（额外心跳）的平均次数也有所减少。然而，Emcitate并未改善神经发育迟缓[5]。   04   血液学/止血酶学 4.1 Beqvez（fidanacogene elaparvovec） Beqvez是由辉瑞研发的一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，旨在帮助B型血友病患者在一次性治疗后自行产生因子IX（FIX），无需定期输注FIX。 2024年4月26日，FDA批准了Beqvez用于治疗18岁或以上中度至重度血友病B成人患者。 2024年7月25日，辉瑞宣布欧盟委员会（EC）已授予 DURVEQTIX®（Beqvez，fidanacogene elaparvovec）的有条件上市许可。 此次有条件获批上市是基于关键的3期BENEGENE-2研究 （NCT03861273）的结果，该研究评估了Beqvez在患有中重度至重度血友病 B 的成年男性参与者（18-62岁）中的疗效和安全性。 BENEGENE-2 达到了其非劣效性的主要疗效终点，并显示出Beqvez 输注后总出血（治疗和未治疗）的年化出血率（ABR）与预防方案相比具有统计学意义降低FIX，作为常规护理的一部分进行给药。基于ABR的疗效在治疗后第2年至第4年也保持稳定。Beqvez通常耐受性良好，安全性与 1/2期结果一致[6]。 4.2 Fabhalta (iptacopan) Fabhalta（iptacopan）是由诺华研发的一款首创的口服、强效、选择性、可逆性补体因子B（FB）小分子抑制剂。它在免疫系统的替代补体途径中起作用，全面控制血管内外的红细胞（RBC）破坏。Fabhalta是FDA批准的唯一一种免疫系统补体途径的B因子抑制剂，可用于既往治疗和未接受治疗的阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者（图8）。  图8. Fabhalta作用机制 2024年5月，Fabhalta获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，适用于治疗成人PNH患者，这些患者存在溶血性贫血。 EMA的批准基于APPLY-PNH和APPOINT-PNH两项III期临床试验的结果。APPLY-PNH试验共纳入97名PNH患者，这些患者尽管在过去6个月内接受了至少6个月的抗C5治疗，但仍存在残留贫血（血红蛋白< 10g/dL）。 APPLY-PNH试验结果显示：在24周时，82.3%的Fabhalta治疗患者实现了血红蛋白水平从基线增加≥2 g/dL且无需输血，而继续接受抗C5治疗的患者仅为2.0%（差异为80.2%，P<0.0001）。 Fabhalta治疗组的输血避免率为94.8%，而继续接受抗C5治疗的患者为25.9%（差异为68.9%，P<0.0001）。 APPOINT-PNH试验结果显示在92.2%的补体抑制剂初治患者中，Fabhalta治疗实现了血红蛋白水平从基线增加≥2 g/dL且无需输血。   05   感染疾病：Emblaveo (aztreonam-avibactam) Emblaveo是由辉瑞和艾伯维联合开发的一款抗生素，2024年4月，根据欧洲药品管理局的建议，欧盟委员会通过了Emblaveo 的授权，该抗生素可用于治疗复杂的腹腔内和尿路感染、医院获得性肺炎以及由某些类型的耐药细菌引起的感染。 Emblaveo是首个在欧盟获批使用的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，用于治疗由多重耐药革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染成人患者。 这种新批准的药物将填补目前治疗选择数量非常有限的重要空白。据估计，欧盟每年有 35,000 人死于耐药细菌。这种新抗生素是自 2020 年以来在欧盟获得授权的第六种抗生素，将有助于治疗需氧革兰氏阴性菌的感染，这些细菌对目前可用的许多抗生素具有耐药性。因此，它将有助于解决严重的抗菌素耐药性问题，并为患者提供目前很少或没有的治疗选择[7]。 该批准基于先前报道的两项3期REVISIT（NCT03329092）和 ASSEMBLE（NCT03580044）研究，评估Emblaveo治疗革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染的有效性、安全性和耐受性，包括治疗选择有限或没有治疗选择产生的MBL多重耐药病原体。 研究结果支持Emblaveo有效且耐受性良好，没有新的安全问题发现，并且与单独使用氨曲南的安全性相似。   06   神经疾病：Leqembi (lecanemab) Leqembi是由Eisai和Biogen联合开发的一种用于治疗阿尔茨海默病（AD）的人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，能够选择性结合并中和消除可溶性、有毒的淀粉样蛋白-β（Aβ）聚集体（原纤维），这些聚集体被认为有助于AD中的神经退行性过程。 2023年1月，Leqembi获得FDA加速批准上市。2023年7月6日，FDA完全批准Leqembi用于治疗阿尔茨海默病。2024年1月9日，Leqembi在中国获批上市。 2024年11月14日，EMA的CHMP建议批准Leqembi用于阿尔茨海默病引起成年载脂蛋白E4（ApoE 4）非携带者或杂合子患者轻度认知障碍和轻度痴呆（早期阿尔茨海默病）。 ApoE4 基因是一种与淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险较高的遗传变异，这是与 lecanemab 和其他抗淀粉样蛋白药物相关的重大副作用。Leqembi的上市对于与阿尔茨海默病相关的轻度认知障碍或痴呆患者来说是一个重要的里程碑，为他们提供了延缓疾病进展的新希望。 ARIA 是抗淀粉样蛋白药物最可怕的并发症，包括两种形式：ARIA-E，其特征是由于液体快速积聚导致脑肿胀，以及 ARIA-H，表现为脑部微出血或小出血。 EMA 审查的临床数据显示，与更广泛的人群相比，ApoE4 表达受限患者的 ARIA-E和ARIA-H发生率较低。在主要临床研究中，8.9%的ApoE4拷贝或没有ApoE4拷贝的患者发生了ARIA-E，而整个研究人群的这一比例为12.6%。对于ARIA-H，受限人群的发生率为12.9%，而更广泛人群的发生率为 16.9%。除了更好的安全性外，该亚组还存在更高的有效性趋势[8]。   07   过敏疾病：Eurneffy Eurneffy（adrenaline nasal spray）是由ARS Pharmaceuticals开发的一种用于紧急治疗过敏反应（包括过敏性休克）的药物。 Eurneffy的活性成分是合成的肾上腺素（也称为肾上腺素），它通过结合细胞中的受体并刺激神经系统的不同部分来发挥作用。鼻喷雾剂中的肾上腺素通过收缩血管（从而增加血压）和放松肺部肌肉来迅速缓解过敏反应的症状，帮助打开气道，改善呼吸。 2024年8月22日，欧盟委员会批准了Eurneffy用于过敏反应（包括过敏性休克）的紧急治疗，它适用于由昆虫叮咬、食物、药物和其他过敏原引起的过敏反应，以及原因不明的过敏反应（idiopathic anaphylaxis）或由运动引起的过敏反应。Eurneffy适用于体重至少30公斤的成人和儿童。   08   疫苗：Ixchiq Ixchiq 是一种用于预防由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）引起的疾病的疫苗。它由Valneva公司生产，于2023 年11月和2024年6月分别在美国和欧盟获批，用于18岁及以上有较高感染风险的成年人，成为全球首个针对基孔肯雅病毒感染的疫苗。 临床试验显示，接种 Ixchiq后28天的血清反应率高达98.9%，180 天后仍保持在96.3%。这表明该疫苗在预防基孔肯雅病毒感染方面具有较高的有效性。   小结   总体来说，2024年EMA推荐的药物类型众多，包括肿瘤、免疫、神经、内分泌类药物以及疫苗等。新药的授权对于促进公共卫生至关重要，因为它们为治疗某些疾病带来了新的机会。 2024，EMA推荐了第一种治疗早期阿尔茨海默病的药物，第一种用于治疗过敏反应的无针和更小形式的肾上腺素，第一种治疗与冯·希佩尔-林道病（VHL）相关肿瘤的药物，以及两种用于治疗某些严重感染的新型抗生素药物。 EMA 还推荐了几种新疫苗，包括一种预防基孔肯雅热病的疫苗和一种针对呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾病的新型mRNA疫苗，并扩大了猴痘疫苗的使用范围，以保护12至17岁的青少年。 参考文献 1.Human medicines in 2024 2.ESMO 2024: Final Analysis of the Phase 3 LITESPARK-005 Study of Belzutifan Versus Everolimus in Participants with Previously Treated Advanced Clear Cell RCC 3.First medicine to treat rare genetic disorder causing cysts and tumours 4.Merck Receives European Commission Approval for WINREVAIR™ (sotatercept) in Combination With Other Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Therapies, for the Treatment of PAH in Adult Patients With Functional Class II-III 5.First treatment for peripheral thyrotoxicosis in patients with Allan-Herndon-Dudley syndrome 6.European Commission Approves Pfizer’s DURVEQTIX® (fidanacogene elaparvovec), a One-Time Gene Therapy for Adults with Hemophilia B 7.Antimicrobial resistance: Commission authorizes a new antibiotic 8.European Commission Approves Pfizer’s EMBLAVEO® for Patients with Multidrug-Resistant Infections and Limited Treatment Options 9.Lecanemab approved by EMA in early Alzheimer’s after re-evaluation 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

The FDA approved five fewer novel medicines than in 2023 while the EMA improved its tally by seven. Image credit: Shutterstock / Tamakhin Mykhailo. The US Food and Drug Administration (FDA) has narrowly beaten the European Medicines Agency (EMA) to the most approved drugs with a new active substance in 2024. On 15 January, the two agencies released respective lists of medicines approved last year. The FDA approved 50 novel drugs that contained an active ingredient not previously approved by the agency, whilst the EMA authorised 46 new medicines. Whilst racking up 50 novel drug approvals, the FDA approved fewer than it did in 2023, when there were 55 greenlit to market . Conversely, the EMA’s 2024 figure of 46 was a step up from the 39 new active substance drugs approved in 2023. The highest proportion of new drugs approved by the EMA came in haematology/haemostaseology indications, with ten of the 12 approved medicines in this area containing a new active ingredient. Overall, however, oncology had the highest number of new drugs, matching trends seen in previous years. The FDA meanwhile highlighted the importance of rare diseases, reporting that over half its novel approvals came in orphan diseases that affect fewer than 200,000 people in the US. The FDA added that 68% of its novel drugs were approved in the US before any other country. Mirrored approvals Both the FDA and EMA approved Pfizer’s Hympavzi (marstacimab-hncq) for the treatment of adults and adolescents with severe haemophilia A or B without inhibitors. Hympavzi’s entry to market marked a significant advancement in treatment options available for patients with the rare disease, becoming the first approved anti-tissue factor pathway inhibitor. In the hepatological space, both the FDA and EMA have approved Ipsen’s Iqirvo (elafibranor) and Gilead’s Livdelzi (seladelpar), the latter being marketed at Seladelpar Gilead in Europe. The drugs were approved for the treatment of primary biliary cholangitis, a chronic disease that can eventually lead to liver failure. The agencies were also aligned on ARS Pharmaceuticals adrenaline-based nasal spray for anaphylaxis treatment. Marketed as neffy in the US and Eurneffy in Europe, the drug became the first needle-free adrenaline option for emergency treatment of allergic reactions. Its entry to market, despite a hiccup in 2023 when the FDA declined to approve it, is seen as a more convenient alternative to EpiPen. Neuro differences Perhaps the most significant contrasts came in neurological indications. First came the approval of the new Alzheimer’s treatment Kisunla (donanemab) by the FDA in July 2024. The drug, which is still being reviewed by the EMA, provides direct competition to Eisai and Biogen’s Leqembi (lecanemab), which the EMA approved in late 2024, more than a year later than the FDA. Both treatments are monoclonal antibodies that target beta plaques in the brain, though Kisunla is infused every four weeks rather than Leqembi’s two. In September 2024, the FDA approved the first new schizophrenia drug in more than 30 years, courtesy of Bristol Myers Squibb’s (BMS) Cobenfy (xanomeline and trospium chloride). The approval validated the company’s $14bn acquisition deal for Karuna Therapeutics in which it gained rights to the candidate. BMS has not yet submitted Cobenfy to the EMA for marketing authorisation, though there are plans to run a UK trial in Oxford in 2025. Cobenfy is forecast to reach blockbuster status by 2028, as per GlobalData’s Pharma Intelligence Center. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology . Medications that received EMA approval but not FDA approval last year include Egetis Therapeutics’ Emcitate (tiratricol) and Pfizer’s Emblaveo (aztreonam-avibactam). Emcitate is the first treatment approved for peripheral thyrotoxicosis in patients with the ultra-rare chronic disease Allan-Herndon-Dudley syndrome while Emblaveo is indicated for certain types of infections by aerobic Gram-negative bacteria resistant to antibiotics.