A Randomized Phase 2 Proof-of-Concept Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Topical Bimiralisib Application in Participants Suffering From Actinic Keratosis on the Face and/or Scalp and/or Back of Hands Over a 2 and 4-week Treatment Period

The aim of the study is to evaluate efficacy and safety of bimiralisib gel treatment for treatment of actinic keratosis (AK) on the face and/or scalp and/or back of hands

开始日期2024-04-02

申办/合作机构

Torqur AG

EUCTR2019-001189-14-FR

/ Completed临床2期

Exploratory study of the efficacy and safety of topical bimiralisib in an inflammatory and hyperproliferative skin condition

开始日期2019-11-08

申办/合作机构

PIQUR Therapeutics AG

NL-OMON48135

/ CompletedN/A

A randomized, vehicle-controlled, double-blind, Phase I/IIa, multiple-dose, multiple-cohort, Proof of Concept study in Healthy Volunteers and Patients with Cutaneous T-cell Lymphoma to characterize the safety, efficacy, and pharmacodynamics of topical bimiralisib - topical bimiralisib in HV and patients with CTCL

开始日期2019-07-16

申办/合作机构

PIQUR Therapeutics AG

100 项与 Bimiralisib 相关的临床结果

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100 项与 Bimiralisib 相关的专利（医药）

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项与 Bimiralisib 相关的文献（医药）

2025-07-01·METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL

Prevention of insulin-induced lipohypertrophy by coadministration of a low dose of high-affinity PI3K inhibitors

Article

作者: Solinas, Giovanni ; Jansson, Per-Anders ; Gaudi, Andrea Usseglio ; Becattini, Barbara

BACKGROUND:

Insulin-induced lipohypertrophy (ILH) is the most frequent injection site side effect of insulin therapy. ILH consists of local adipose tissue overgrowth at the insulin injection site that eventually progresses to lipoma-like masses of a relatively large size, causing discomfort and disfiguration. Insulin injection into ILH areas delays insulin delivery, and the presence of ILH is associated with poor glycemic control and more frequent hypoglycemic events. Although, in principle, the development of ILH can be minimized by avoiding injecting insulin in the same spot, in practice, ILH remains highly prevalent. So far, no molecular mechanism for ILH has been proposed.

METHODS:

We screened a panel of PI3K inhibitors with different specificities for their capacity to reduce insulin signaling and growth of human primary adipocytes exposed to pharmacological doses of insulin. The two most effective inhibitors from the screening above were investigated in an in-vivo model of ILH.

RESULTS:

We identified PI3K inhibitors capable of reducing the hypertrophic (enlargement of lipid droplets) and hyperplastic (adipocyte differentiation) growth of primary human adipocytes exposed to pharmacological doses of insulin. Since preventing ILH development requires only a localized inhibition of PI3K activity, using a low dose of high-affinity PI3K inhibitors, we could prevent the development of ILH in a mouse model without inhibiting the systemic effects of insulin on blood glucose and without causing any apparent adverse reaction.

CONCLUSION:

We now show evidence indicating that ILH is caused by pathological PI3K activation at insulin injection sites and that ILH can be prevented by local inhibition of PI3K activity at the injection site.

2025-06-01·BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY

Quantitative Analysis of Bimiralisib in Dried Blood Spots of Mouse Blood Using a Validated LC‐MS/MS Method: An Application to Pharmacokinetic Study

Article

作者: Haque, M. Akiful ; Zakkula, Ashok

ABSTRACT:

Bimiralisib, a pan‐PI3K/mTOR inhibitor, has demonstrated antitumor efficacy in preclinical models. In this study, we present a validated LC‐MS/MS method for quantifying bimiralisib from dried blood spots (DBS) in mice. The method was validated in accordance with FDA guidelines. Bimiralisib was extracted from DBS disks using a liquid–liquid extraction technique. Chromatographic separation was achieved on an Atlantis dC18 column (100 × 4.6 mm) using an isocratic mobile phase. The flow rate was set at 0.70 mL/min. Under optimized conditions, the retention times for bimiralisib and the internal standard (IS, Nilotinib) were approximately 1.14 and 1.27 min, respectively, with a total run time of 2.00 min per injection. The monitored MS/MS ion transitions were m/z 412.2 → 141.0 for bimiralisib and 530.4 → 259.0 for the IS. The method employed a broad calibration range (1.00–1434 ng/mL) with a determination coefficient (r2) of 0.996. All validation parameters met the required acceptance criteria, and hematocrit levels had no impact on bimiralisib concentrations in DBS. The validated method was utilized to determine intravenous and oral pharmacokinetic parameters by quantifying bimiralisib in mouse blood, with results correlated to pharmacokinetic data from mice plasma.

2024-07-01·Advanced Theory and Simulations

Integration of Multicomplex‐Based Pharmacophore Modeling and Molecular Docking in Machine Learning‐Based Virtual Screening: Toward the Discovery of Novel PI3K Inhibitors

作者: Zhu, Jingyu ; Xu, Lei ; Jia, Lei ; Yuan, Shiru ; Yu, Li ; Qiu, Shuo ; Chen, Yun ; Jin, Jian ; Cai, Yanfei

Abstract:

The phosphatidylinositol‐3 kinase (PI3K) pathway is a crucial intracellular signaling pathway within living cells. The hyperactivation of PI3K signaling cascades is a common occurrence in human cancers, rendering PI3K a promising therapeutic target. Although several PI3K inhibitors are already available on the market, the adverse side effects of current therapies continue to highlight the necessity for the development of novel PI3K inhibitors. In this study, a virtual screening strategy employing naïve Bayesian classification (NBC) models, based on multicomplex‐based molecular docking and pharmacophore modeling, is developed. First, the docking accuracy and scoring reliability of four docking software are assessed, and Glide demonstrated higher predictability for PI3K inhibitors. Second, pharmacophore models are generated based on the current reported PI3K‐inhibitor interactions, and five pharmacophore hypotheses displayed significant capability in discriminating active PI3K molecules from inactive ones. Subsequently, three NBC models are constructed based on molecular docking and/or pharmacophore models, and the validation results showed that the NBC model, combining multicomplex‐based molecular docking and pharmacophore, significantly improved the hit rate of virtual screening against PI3K. Finally, the optimal NBC model is employed for virtual screening against the ChEMBL database, leading to the identification of multiple molecules with high potential as active PI3K inhibitors.

项与 Bimiralisib 相关的新闻（医药）

2026-06-09

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读052】靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展

——破解“不可成药”魔咒：靶向MYC的肿瘤治疗药物研发全景癌症是全球重大公共卫生挑战，而基因表达失调是其发生发展的核心。在众多癌基因中，骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）堪称“癌王”，其表达异常与近70%的人类恶性肿瘤相关，是驱动肿瘤生长、代谢重编程和免疫逃逸的关键引擎。然而，MYC蛋白长期以来因其缺乏明确的药物结合口袋，被贴上了“不可成药”的标签。近日，发表于《药学进展》的一篇综述系统梳理了靶向MYC的各类策略，从直接干扰其蛋白互作到表观遗传调控，为我们全景展示了破解这一难题的最新研究图景。一、MYC：癌症的“中央指挥官”及其“不可成药”困境1.1 结构与功能：一个全能转录因子 MYC家族包括C-MYC、N-MYC和L-MYC，均属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（b-HLH-LZ）转录因子。正常情况下，MYC需要与MYC相关因子X（MAX）形成异二聚体，才能结合DNA上的E-box序列（CANNTG），从而调控约15%的基因组转录，深刻影响细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡等关键生命过程。1.2 肿瘤中的MYC：从驱动者到“扩音器” 在肿瘤中，MYC的异常激活（常通过基因扩增、染色体易位等机制）使其成为恶性转化的强大驱动因素。过表达的MYC不仅增强对高亲和力启动子的结合，还会“入侵”增强子等低亲和力位点，导致全局性转录扩增，如同一个失控的“基因扩音器”，推动肿瘤发生发展。此外，MYC还参与肿瘤血管生成、促进上皮-间质转化（EMT），并关键性地塑造免疫抑制性肿瘤微环境，帮助癌细胞逃避免疫监视。二、靶向MYC的多元策略：从正面强攻到迂回包抄2.1 干扰MYC-MAX-DNA相互作用既然MYC功能的行使依赖其与MAX的异二聚化以及与DNA的结合，那么破坏这些蛋白相互作用便成为最直接的策略。目前主要有三类路径：抑制MYC-MAX异二聚体（如小分子MYCMI-6/7、MYci361/975，以及多肽药物omomyc，后者已进入I/II期临床试验）；稳定MAX-MAX同二聚体以竞争性阻断MYC-MAX形成（如KI-MS2-008）；直接干扰MYC-MAX与DNA的结合（如雷公藤红素、VPC-70619、KSI-3716）。2.2 调控MYC的表达水平如果不能直接抑制MYC蛋白，那么“釜底抽薪”降低其表达也是一种有效思路。BRD4抑制剂（如JQ1）可通过抑制转录激活来下调MYC水平。值得注意的是，BRD4与MYC的关系复杂，其自身也参与调控MYC蛋白稳定性。CDK7/9抑制剂（如THZ1、AZD4573）通过抑制转录延伸过程来减少MYC表达。在NSCLC中，THZ1还能下调PD-L1，增强免疫治疗效果。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如MK2206、Bimiralisib）则作用于MYC mRNA翻译层面。2.3 新兴力量：靶向蛋白降解与表观遗传调控靶向蛋白降解（TPD）技术为解决“不可成药”问题带来了曙光。理论上，PROTAC和分子胶能降解任何蛋白。目前，虽无直接靶向MYC的PROTAC药物，但已有分子胶WBC100被报道可通过E3连接酶CHIP直接降解C-MYC蛋白，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长。同时，通过降解BRD4来间接影响MYC的PROTAC药物（如MZ1、ARV-825）也显示出良好前景。此外，表观遗传调控疗法是另一个新兴方向。例如，mRNA疗法OTX-2002通过表观遗传调节在转录前下调MYC，目前正在进行针对MYC相关实体瘤的临床试验（NCT05497453）。三、核心策略与代表药物概览下表汇总了文中提到的主要靶向MYC策略及其代表性药物或工具分子，直观展示了当前研发的格局。作用机制/策略代表药物/分子研究阶段关键特点/发现干扰蛋白质相互作用 MYCMI-6/7, MYci975, Omomyc 临床前至Ⅱ期临床直接阻断MYC-MAX二聚化；Omomyc具有细胞穿透能力并已进入临床。调控MYC表达 JQ1 (BRD4i), THZ1 (CDK7i), AZD4573 (CDK9i) 临床前至Ⅱ期临床通过抑制转录 machinery 间接下调MYC；THZ1可增强免疫治疗。靶向蛋白降解 (TPD) WBC100 (分子胶), ARV-825 (PROTAC) 临床前研究 WBC100可直接降解C-MYC；PROTAC类通过降解BRD4等间接起效。表观遗传调控 OTX-2002 (mRNA疗法) 临床试验中 (NCT05497453) 在转录前水平下调MYC，针对肝细胞癌等实体瘤。四、总结与未来展望靶向MYC的研发已从单一思路走向多策略并进。尽管挑战巨大，但进展显著：策略多元化：从直接干扰互作、抑制表达、诱导降解到表观遗传重编程，形成了立体化的攻击网络。技术突破：靶向蛋白降解技术，特别是分子胶（如WBC100），成功实现了对MYC蛋白的直接降解，为“不可成药”靶点提供了全新范式。联合潜力：部分策略（如CDK7i THZ1）在下调MYC的同时能重塑免疫微环境，提示与免疫检查点抑制剂联合治疗的巨大潜力。待解难题：多数药物仍处于临床前或早期临床阶段。脱靶效应、生物利用度、全身毒性以及如何克服MYC家族成员的功能冗余，仍是临床转化必须跨越的障碍。笔者认为，未来的研究将更侧重于精准递送、优化药物设计以提高选择性，并探索基于生物标志物（如MYC扩增状态、特定下游通路激活）的个性化用药方案。同时，不同靶向策略之间的合理序贯或联合应用，有望成为攻克MYC驱动型肿瘤的关键。随着对MYC生物学网络理解的加深和药物研发技术的迭代，我们有理由期待，破解MYC“不可成药”魔咒的那一天正渐行渐近。参考文献： [1] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants[J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(5): 584-590. [2] Chen H, Liu H, Qing G. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment[J/OL]. Signal Transduct Target Ther, 2018, 3: 5. [3] Hann S R. MYC cofactors: molecular switches controlling diverse biological outcomes[J/OL]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4(9): a014399. [4] Habib S, Ariatti M, Singh M. Anti-c-myc RNAi-based onconanotherapeutics[J/OL]. Biomedicines, 2020, 8(12): 612. [5] Dhanasekaran R, Deutzmann A, Mahauad-Fernandez W D, et al. The MYC oncogene-the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(1): 23-36. [6] Llombart V, Mansour M R. Therapeutic targeting of “undruggable” MYC[J/OL]. EBioMedicine, 2022, 75: 103756. [7] Duffy M J, O'Grady S H, Tang M, et al. MYC as a target for cancer treatment[J/OL]. Cancer Treat Rev, 2021, 94: 102154. [8] Qin J, Xie F J, Li C H, et al. MYCL1 amplification and expression of L-Myc and c-Myc in surgically resected small-cell lung carcinoma[J/OL]. Pathol Oncol Res, 2021, 27: 1609775. [9] Brägelmann J, Böhm S, Guthrie M R, et al. Family matters: how MYC family oncogenes impact small cell lung cancer[J]. Cell Cycle, 2017, 16(16): 1489-1498. [10] Das S K, Lewis B A, Levens D. MYC: a complex problem[J]. Trends Cell Biol, 2023, 33(3): 235-246. [11] Dang C V. MYC on the path to cancer[J]. Cell, 2012, 149(1): 22-35. [12] Schaub X F, Dhankani V, Berger C A, et al. Pan-cancer alterations of the MYC oncogene and its proximal network across the cancer genome atlas[J]. Cell Syst, 2018, 6(3): 282-300. [13] See Y X, Chen K, Fullwood M J. MYC overexpression leads to increased chromatin interactions at super-enhancers and MYC binding sites[J]. Genome Res, 2022, 32(4): 629-642. [14] Lin C Y, Lovén J, Rahl P B, et al. Transcriptional amplification in tumor cells with elevated c-Myc[J]. Cell, 2012, 151(1): 56-67. [15] Jiang X, Wang J, Deng X, et al. The role of microenvironment in tumor angiogenesis[J/OL]. J Exp Clin Cancer Res, 2020, 39(1): 204. [16] Ala M. Target c-Myc to treat pancreatic cancer[J]. Cancer Biol Ther, 2022, 23(1): 34-50. [17] Zhao B, Liu L, Mao J, et al. PIM1 mediates epithelial-mesenchymal transition by targeting Smads and c-Myc in the nucleus and potentiates clear-cell renal-cell carcinoma oncogenesis[J/OL]. Cell Death Dis, 2018, 9(3): 307. [18] Zhu L, Chen Z, Zang H, et al. Targeting c-Myc to overcome acquired resistance of EGFR mutant NSCLC cells to the third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor, osimertinib[J]. Cancer Res, 2021, 81(18): 4822-4834. [19] Gao F Y, Li X T, Xu K, et al. c-MYC mediates the crosstalk between breast cancer cells and tumor microenvironment[J/OL]. Cell Commun Signal, 2023, 21(1): 28. [20] Wu S Y, Xiao Y, Wei J L, et al. MYC suppresses STING-dependent innate immunity by transcriptionally upregulating DNMT1 in triple-negative breast cancer[J/OL]. J Immunother Cancer, 2021, 9(7): e002528. [21] Whitfield J R, Beaulieu M E, Soucek L. Strategies to inhibit Myc and their clinical applicability[J/OL]. Front Cell Dev Biol, 2017, 5: 10. [22] Castell A, Yan Q, Fawkner K, et al. A selective high affinity MYC-binding compound inhibits MYC: MAX interaction and MYC-dependent tumor cell proliferation[J/OL]. Sci Rep, 2018, 8(1): 10064. [23] Castell A, Yan Q, Fawkner K, et al. MYCMI-7: a small MYC-binding compound that inhibits MYC: MAX interaction and tumor growth in a MYC-dependent manner[J]. Cancer Res Commun, 2022, 2(3): 182-201. [24] Han H, Jain A D, Truica M I, et al. Small-molecule MYC inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2019, 36(5): 483-497.e15. [25] Beaulieu M E, Jauset T, Massó-Vallés D, et al. Intrinsic cell-penetrating activity propels Omomyc from proof of concept to viable anti-MYC therapy[J/OL]. Sci Transl Med, 2019, 11(484): eaar5012. [26] Demma M J, Mapelli C, Sun A, et al. Omomyc reveals new mechanisms to inhibit the MYC oncogene[J/OL]. Mol Cell Biol, 2019, 39(22): e00248-19. [27] Massó-Vallés D, Soucek L. Blocking Myc to treat cancer: reflecting on two decades of omomyc[J/OL]. Cells, 2020, 9(4): 883. [28] Yamashita T, Higashi M, Momose S, et al. Decreased MYC-associated factor X (MAX) expression is a new potential biomarker for adverse prognosis in anaplastic large cell lymphoma[J/OL]. Sci Rep, 2020, 10(1): 10391. [29] Struntz N B, Chen A, Deutzmann A, et al. Stabilization of the Max homodimer with a small molecule attenuates Myc-driven transcription[J]. Cell Chem Biol, 2019, 26(5): 711-723.e14. [30] Yao R, Zhang M, Zhou J, et al. Novel dual-targeting c-Myc inhibitor D347-2761 represses myeloma growth via blocking c-Myc/Max heterodimerization and disturbing its stability[J/OL]. Cell Commun Signal, 2022, 20(1): 73. [31] Wang H, Teriete P, Hu A, et al. Direct inhibition of c-Myc-Max heterodimers by celastrol and celastrol-inspired triterpenoids[J]. Oncotarget, 2015, 6(32): 32380-32395. [32] Ton A T, Foo J, Singh K, et al. Development of VPC-70619, a small-molecule N-Myc inhibitor as a potential therapy for neuroendocrine prostate cancer[J/OL]. Int J Mol Sci, 2022, 23(5): 2588. [33] Seo H K, Ahn K O, Jung N R, et al. Antitumor activity of the c-Myc inhibitor KSI-3716 in gemcitabine-resistant bladder cancer[J]. Oncotarget, 2014, 5(2): 326-337. [34] Pang Y, Bai G, Zhao J, et al. The BRD4 inhibitor JQ1 suppresses tumor growth by reducing c-Myc expression in endometrial cancer[J/OL]. J Transl Med, 2022, 20(1): 336. [35] 冯璐, 王贯, 欧阳亮. 溴结构域蛋白 4 小分子抑制剂及其降解剂的研究进展[J]. 药学进展, 2020, 44(9): 656-666. [36] Devaiah B N, Mu J, Akman B, et al. MYC protein stability is negatively regulated by BRD4[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2020, 117(24): 13457-13467. [37] Thieme E, Bruss N, Sun D, et al. CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma[J/OL]. Mol Cancer, 2023, 22(1): 64. [38] Massó-Vallés D, Beaulieu M E, Soucek L. MYC, MYCL, and MYCN as therapeutic targets in lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets, 2020, 24(2): 101-114. [39] Wang J, Zhang R, Lin Z, et al. CDK7 inhibitor THZ1 enhances antiPD-1 therapy efficacy via the p38α/MYC/PD-L1 signaling in non-small cell lung cancer[J/OL]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 99. [40] Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for anti-cancer therapeutics[J/OL]. Cancers (Basel), 2021, 13(9): 2181. [41] Franco L C, Morales F, Boffo S, et al. CDK9: a key player in cancer and other diseases[J]. J Cell Biochem, 2018, 119(2): 1273-1284. [42] Blake D R, Vaseva A V, Hodge R G, et al. Application of a MYC degradation screen identifies sensitivity to CDK9 inhibitors in KRAS-mutant pancreatic cancer[J/OL]. Sci Signal, 2019, 12(590): eaav7259. [43] Troiani M, Colucci M, D’Ambrosio M, et al. Single-cell transcriptomics identifies Mcl-1 as a target for senolytic therapy in cancer[J/OL]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2177. [44] Hsin I L, Shen H P, Chang H Y, et al. Suppression of PI3K/Akt/mTOR/c-Myc/mtp53 positive feedback loop induces cell cycle arrest by dual PI3K/mTOR inhibitor PQR309 in endometrial cancer cell lines[J/OL]. Cells, 2021, 10(11): 2916. [45] Tang Y Q, Li Z W, Feng Y F, et al. MK2206 attenuates atherosclerosis by inhibiting lipid accumulation, cell migration, proliferation, and inflammation[J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43(4): 897-907. [46] Liu J, Feng W, Liu M, et al. Stomach-specific c-Myc overexpression drives gastric adenoma in mice through AKT/mammalian target of rapamycin signaling[J]. Bosn J Basic Med Sci, 2021, 21(4): 434-446. [47] Powell C E, Du G, Che J, et al. Selective degradation of GSPT1 by cereblon modulators identified via a focused combinatorial library[J]. ACS Chem Biol, 2020, 15(10): 2722-2730. [48] Jevtić P, Haakonsen D L, Rapé M. An E3 ligase guide to the galaxy of small-molecule-induced protein degradation[J]. Cell Chem Biol, 2021, 28(7): 1000-1013. [49] Mayor-Ruiz C, Bauer S, Brand M, et al. Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling[J]. Nat Chem Biol, 2020, 16(11): 1199-1207. [50] Xu Y, Yu Q, Wang P, et al. A selective small-molecule c-Myc degrader potently regresses lethal c-Myc overexpressing tumors[J/OL]. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(8): e2104344. [51] Ma L, Wang J, Zhang Y, et al. BRD4 PROTAC degrader MZ1 exerts anticancer effects in acute myeloid leukemia by targeting c-Myc and ANP32B genes[J]. Cancer Biol Ther, 2022, 23(1): 1-15. [52] He L, Chen C, Gao G, et al. ARV-825-induced BRD4 protein degradation as a therapy for thyroid carcinoma[J]. Aging (Albany NY), 2020, 12(5): 4547-4557. [53] Lim S L, Damnernsawad A, Shyamsunder P, et al. Proteolysis targeting chimeric molecules as therapy for multiple myeloma: efficacy, biomarker and drug combinations[J]. Haematologica, 2019, 104(6): 1209-1220. [54] Fardi M, Solali S, Farshdousti Hagh M. Epigenetic mechanisms as a new approach in cancer treatment: an updated review[J]. Genes Dis, 2018, 5(4): 304-311. [55] Fatma H, Maurya S K, Siddique H R. Epigenetic modifications of c-MYC: role in cancer cell reprogramming, progression and chemoresistance[J]. Semin Cancer Biol, 2022, 83: 166-176. [56] Senapedis W, Figueroa E, Gallagher K, et al. Abstract 2629: epigenetic modulation of the MYC oncogene as a potential novel therapy for HCC[J]. Cancer Res, 2022, 82(12_Suppl): 2629.

2026-04-13

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PI3K/AKT/mTOR抗癌靶点的三十年沉浮

一个“好”的靶点，为何药那么难做？在抗癌药物研发的历史上，很少有靶点像PI3K/AKT/mTOR这条信号通路一样，让人又爱又恨。爱它，是因为它太重要了。从细胞的生长、增殖，到代谢、迁移，几乎所有的生命活动都有它的身影。尤其在癌症中，这条通路更是经常处于“失控”状态，大约30%-40%的实体瘤都存在相关突变。恨它，是因为它的药实在太难做。从1999年第一个药物获批至今，二十多年过去，真正成功上市的抑制剂屈指可数。许多曾备受期待的候选药物，要么因为毒副作用太强而折戟，要么因为疗效有限而黯然退场。 2026年3月，Nature Reviews Drug Discovery 发表了一篇Perspective，题为《靶向PI3K/AKT/mTOR通路的复兴》。这篇文章系统地梳理了这条通路的药物开发现状、失败教训以及未来的新方向。读懂这篇综述，就基本能看懂PI3K靶点过去、现在与未来的全局。01 一条“成也萧何，败也萧何”的信号通路先来简单认识一下这条通路。你可以把它想象成细胞内的一个“中央指挥部”。当外界的生长信号传来（比如胰岛素、生长因子），PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）就会被激活，然后它像接力棒一样，把信号传递给AKT（蛋白激酶B），AKT再传递给mTOR（雷帕霉素靶蛋白）。最终，这个信号告诉细胞：“该长大了，该分裂了。” 这本来是一个正常的调控机制。但问题是，癌细胞非常善于“劫持”这条通路。一旦某个环节发生突变（比如 PIK3CA 基因突变，在乳腺癌、结直肠癌中很常见），这个“指挥部”就会永远处于“开”的状态，命令细胞不受控制地疯狂增殖。因此，抑制这条通路，理论上可以精准打击癌细胞。然而，问题也随之而来：这条通路不仅癌细胞要用，正常细胞也要用。比如，PI3Kα在胰岛素信号传导中不可或缺。抑制它，就会导致高血糖，甚至引发严重的代谢紊乱。再比如，PI3Kδ在免疫细胞（尤其是调节性T细胞）中发挥关键作用。抑制它，虽然可以激活免疫系统攻击肿瘤，但也可能“用力过猛”，导致自身免疫性肠炎、肝炎等严重副作用。 “打中靶心，也伤了自己”——这就是PI3K抑制剂开发面临的核心困境。02 那些“爬过的山”与“踩过的坑” 尽管困难重重，这条路还是走出了几款获批药物。综述中梳理了目前获得FDA批准的几款代表性药物（表1））： mTOR抑制剂（第一代）：雷帕霉素及其类似物（如依维莫司）。它们是最早的“探路者”，主要用于器官移植抗排异和部分癌症治疗，但效果有限，且会引起口腔溃疡等副作用。 PI3Kα抑制剂：阿培利司、伊纳沃利西布。这两款药主要针对携带 PIK3CA 基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。尤其是2024年获批的伊纳沃利西布，在与CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的联合方案中，首次将这类患者的中位总生存期延长到了34个月，这是一个里程碑式的突破。 PI3Kδ 或dual-PI3Kγ/δ 抑制剂：艾代拉里斯、杜韦利西布等。它们主要针对B细胞相关的血液肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病）。但这一类药物“命途多舛”，虽然有效，却因为严重的免疫相关副作用（如结肠炎、肺炎），多个适应症被迫撤回。FDA甚至因此收紧了整个类别的审批标准。 AKT抑制剂： 2023年11 月 16 日，美国 FDA 宣布批准阿斯利康 Capivasertib联合氟维司群用于治疗HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。目前正在其他实体瘤(包括前列腺癌）中开展疗效检测。目前，超越经典ATP竞争性抑制剂的靶向该通路的新策略正在涌现，包括变构抑制剂、突变选择性抑制剂、降解剂、RAS‑PI3Kα阻断剂以及新型mTOR抑制剂，二十多种分子已进入临床研究（表2）。靶向PI3K/AKT/mTOR的经验、教训和挑战靶向毒性限制了药物的耐受性和治疗的持续性：PI3K/mTOR抑制剂的靶向毒性主要体现为代谢紊乱（如高血糖，源于PI3Kα/AKT对胰岛素信号的调控）和免疫稳态破坏（抑制PI3Kγ/δ或mTOR可导致机会性感染、自身免疫样反应，其中PI3Kδ抑制剂因优先抑制调节性T细胞而容易引发结肠炎，但这些免疫效应通常是可逆的）。总体而言，机体（尤其是结肠）需要保留一定的基线PI3K活性以维持免疫稳态。抑制癌细胞内在的PI3K/AKT/mTOR信号通路并不直接具有细胞毒性：早期研究因使用LY294002和渥曼青霉素等非特异性工具药并误读代谢活性数据，错误地认为PI3K通路抑制剂对癌细胞具有直接杀伤作用；而后续采用高选择性抑制剂和精准评估方法的研究证实，PI3K、AKT和mTOR抑制剂在体外主要起细胞抑制作用（诱导细胞周期停滞），而非直接诱导细胞死亡。尽管个别药物（如gedatolisib）或高浓度mTOR抑制剂在某些情况下显示出细胞毒性，但总体而言，这类药物并非传统意义上的“细胞毒药物”，其作用更偏向于可逆地抑制细胞增殖。细胞可通过多途径维持PI3K/AKT/mTOR通路的活性：抑制某一节点（如mTORC1或某一PI3K亚型）反而会解除负反馈，导致其他节点（如上游RTK或非靶向PI3K亚型）过度激活，甚至激活自噬从而诱发耐药；此外，靶点或下游效应子还可发生新突变（如PTEN缺失、PIM激酶激活）来获得性耐药。这些机制共同表明，单药抑制很难奏效，需采取联合治疗策略。 PI3Kδ抑制剂要发挥抗肿瘤免疫作用，并不需要用到最大耐受剂量，反而是在较低剂量下实现“部分抑制”效果最佳：过高剂量（如AMG319的案例）会导致严重的免疫副作用，而适当降低剂量（如roglinolisib抑制约90%活性）既能维持疗效，又能避免毒性。APDS患者中使用leniolisib的成功经验也印证了这一思路——找到最低有效生物学剂量，而非追求最大耐受剂量。简言之，“少即是多”，部分抑制比完全抑制更安全有效。血液系统恶性肿瘤中监管与临床格局的变化：血液恶性肿瘤中，PI3K抑制剂与BTK、BCL-2抑制剂同期开发，但后者（新一代）耐受性良好，而PI3K抑制剂被发现副作用严重。这导致了——黑框警告、FDA对惰性淋巴瘤的加速批准被撤回、III期试验终止、业界对PI3Kδ靶向普遍悲观。2022年肿瘤药物咨询委员会会议建议，未来PI3K抑制剂在血液肿瘤中的获批必须以总生存期为主要终点的随机对照试验为依据。这一要求因FDA试验法规的进一步变化而变得更加棘手——所有肿瘤试验均需进行随机剂量探索，这对患者群体较小的瘤种难以实施；同时，以总生存期为终点需要多年随访，结果易受多种后续治疗因素干扰，且这些试验中的患者往往经历过大量前期治疗，进一步增加了数据解读的复杂性。03 “破局”之路：新思路带来新希望面对困境，科学家们并没有放弃，而是换了个思路。综述详细介绍了正在涌现的多种新策略，核心思想是：打得更准、打得更巧、甚至不直接“打”。策略一：突变选择性抑制剂这是目前最火的方向之一。理想的药物是：只抑制癌细胞里的突变型PI3K，放过正常细胞里的野生型PI3K。例如，针对最常见的 H1047R 突变，已经有多个“突变选择性”抑制剂进入临床（如RLY-2608、STX-478）。早期的临床数据显示，这些药物能有效抑制肿瘤，但高血糖等代谢副作用显著降低。这为扩大治疗窗口提供了可能。策略二：降解剂（PROTACs）传统的抑制剂只是“绑住”了酶的活性位点，但酶本身还在。降解剂则更进一步，它给目标蛋白贴上“垃圾”标签，让细胞自身的回收系统（泛素-蛋白酶体）将其彻底降解。由于PI3K还有不依赖催化活性的“骨架功能”，降解剂的效果理论上比单纯抑制更强。目前针对PI3Kα、AKT等靶点的降解剂已在临床前研究中展现出潜力。策略三：RAS-PI3Kα“阻断剂” 这是一个非常巧妙的思路。PI3Kα的激活除了自身突变，还有一个关键“帮手”——RAS 蛋白。癌细胞经常利用RAS来激活PI3Kα。新型药物（如BBO-10203）不直接抑制PI3Kα的活性位点，而是阻断它和RAS的结合，就像拆掉了一把梯子。这种方式同样有效，且令人惊讶的是，在小鼠模型中完全不影响血糖。目前该类药物已进入I期临床试验。策略四：间歇给药与联合用药既然持续用药毒性太大，那就改成“打打停停”。比如AKT抑制剂卡帕塞替尼采用“服药4天、休息3天”的节律，在保证疗效的同时，给了正常细胞恢复的时间。在联合用药方面，最成功的案例仍是乳腺癌中的 PI3Kα抑制剂+内分泌治疗+CDK4/6抑制剂三联疗法。未来的关键，在于找到更多这样的“合成致死”搭档。除此之外，还有双功能PI3K抑制剂设计策略(现有的PI3K抑制剂已与其他能阻断其他癌症相关靶点的药效团进行偶联，例如双功能PI3K/MEK抑制剂)；PI3K/mTOR双重抑制剂（ATP竞争性的泛I类PI3K/mTOR抑制剂，如gedatolisib（Celcuity公司）和bimiralisib（Torqur公司），旨在同时阻断通路中的多个节点）等等04 “反向操作”：激活通路也能治病？在某些非肿瘤疾病中，激活这条通路反而有益。比如，在缺血性脑卒中或心肌梗死中，短暂的PI3K激活可以保护神经元和心肌细胞，减轻缺血再灌注损伤。在神经退行性疾病或外周神经损伤中，激活该通路可以促进神经再生。文章提到的有小分子PI3Kα激活剂（UCL-TRO-1938，缺血再灌注损伤神经保护作用），AKT激活剂(SC79,细胞保护和组织再生）以及mTORC1激活剂（NV-5138，正在开展抑郁症的II期临床试验）。这提示我们，PI3K/AKT/mTOR通路就像一个精密的“油门踏板”，在不同的场景下，我们既需要踩刹车（癌症），也可能需要踩油门（组织修复、免疫调节）。05 总结与展望这篇综述给我们的核心启示是：对PI3K/AKT/mTOR通路的认知，已经从“能不能抑制”，进化到了“怎样更聪明地调控”。过去三十年，经历了从盲目乐观（以为找到万能靶点），到遭遇挫折（毒性、耐药），再到理性反思的过程。如今，随着结构生物学、药物化学和临床药理学的进步，我们拥有了更多武器：更精准：突变选择性抑制剂、降解剂，让“误伤”更少。更巧妙：阻断蛋白-蛋白相互作用，开辟全新战场。更灵活：间歇给药、联合治疗、甚至反向激活，拓展应用边界。正如综述标题所言，这是一个“复兴”的时代。虽然前路仍有挑战（比如如何克服获得性耐药、如何找到更可靠的生物标志物），但一个更广阔的治疗窗口正在打开。对于患者而言，这意味着未来的PI3K靶向药物，将不仅仅是“有效”，更可能是“安全”和“持久”。下一次你听到“PI3K抑制剂”这个词时，或许可以想到：这背后是一场持续三十年的科学跋涉，也是一场关于精准与平衡的智慧较量。参考文献： Conduit, S.E., Vasan, N., Brown, J.R. et al. A renaissance in targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway. Nat Rev Drug Discov (2026).

细胞疗法免疫疗法

2026-04-01

·生物药园

龙沙（Lonza）签署两项肿瘤候选药物的临床生产协议

这些协议涵盖了两种药物的后期临床供应：一种是针对淋巴瘤的单克隆抗体，另一种是正在开发用于治疗光化性角化病的小分子抑制剂。透过树木远眺位于瑞士的龙沙公司总部大楼龙沙（Lonza）是一家总部位于瑞士巴塞尔的全球合同开发与制造组织（CDMO），该公司已分别与 ImmuneOncia Therapeutics 和 Torqur AG 签署了制造协议，旨在支持两种肿瘤候选药物的后期临床供应。根据与 ImmuneOncia（一家总部位于韩国的临床阶段生物制药公司）达成的协议，龙沙将为 Danburstotug 提供开发和临床生产服务。Danburstotug 是一种针对 PD-L1 的全人源单克隆抗体，目前正处于针对复发/难治性 NK/T 细胞淋巴瘤的临床研究阶段。据公告显示，该药物的原料药（Drug Substance）将在龙沙位于英国斯劳（Slough）的工厂进行生产，而药物制剂（Drug Product）的开发及临床生产工作则将在其位于瑞士巴塞尔和施泰因（Stein）的工厂完成。在与 Torqur（一家临床阶段生物技术公司）达成的协议中，龙沙将为 Bimiralisib 提供技术转移、工艺优化及 cGMP 生产服务。Bimiralisib 是一种口服 PI3K 和 mTOR 抑制剂，目前已完成针对光化性角化病的 II 期临床评估，并正筹备进入下一阶段的临床开发。该药物的生产工作将在龙沙位于中国南沙和瑞士维斯普（Visp）的高活性原料药（HPAPI）生产设施内进行。 ImmuneOncia 首席执行官 Heung-Tae Kim 在一份声明中表示，公司计划针对 NK/T 细胞淋巴瘤这一罕见癌症适应症寻求加速审批；他同时指出，与龙沙的合作有望为公司未来的全球授权交易及进军海外市场提供有力支持。 Torqur 的母公司 Swiss Rockets 的首席执行官 Vladimir Cmiljanovic 在另一份声明中补充道，龙沙所具备的专业技术能力及协作式工作模式，将进一步夯实基础，助力 Bimiralisib 顺利迈入后期临床开发阶段。上述协议的签署，是龙沙近期一系列业务动态的延续。上周，该公司在其新加坡基地设立了一家培养基开发实验室，旨在协助生物工艺客户优化细胞培养基配方，并降低在进入 GMP 生产阶段前的规模放大风险。作者提示：本文来源www.pharmamanufacturing.com/网站，小编只做了翻译和校对，对原文未进行编辑，如有涉及侵权，请联系删除。

100 项与 Bimiralisib 相关的药物交易

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外链

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D11440	-	-	DB14846

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
光化性角化病	临床2期	瑞士	Torqur AG	2024-04-02
皮肤疾病	临床2期	法国	PIQUR Therapeutics AG	2019-11-08
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	德国	PIQUR Therapeutics AG	2016-06-01
复发性淋巴瘤	临床2期	德国	PIQUR Therapeutics AG	2016-06-01
难治性淋巴瘤	临床2期	德国	PIQUR Therapeutics AG	2016-06-01
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	PIQUR Therapeutics AG	2016-03-28
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	英国	PIQUR Therapeutics AG	2016-03-28
转移性乳腺癌	临床2期	西班牙	PIQUR Therapeutics AG	2016-03-28
转移性乳腺癌	临床2期	英国	PIQUR Therapeutics AG	2016-03-28
转移性HER2阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	PIQUR Therapeutics AG	2016-03-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06319794 (BusinessWire) 人工标引	临床2期	光化性角化病	46	bimiralisib	鑰願廠築艱襯艱壓繭夢(構廠窪淵壓襯淵願鏇遞) = 憲願鹹選淵簾夢壓蓋襯淵艱壓繭夢齋膚鏇憲淵 (夢顧艱鹽鏇繭窪衊襯鑰 ) 更多	积极	2025-10-06
NCT03740100 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床2期	头颈部肿瘤 NOTCH1 Mutation	8	Bimiralisib	簾範鬱願願膚夢積觸鏇(繭蓋淵獵蓋蓋淵壓蓋網) = 築鑰觸餘膚繭膚壓廠鏇觸夢廠顧壓築繭製範鏇 (製夢艱艱憲衊膚艱蓋鏇 ) 更多	积极	2022-09-16
NCT03740100 (HNSCC, CTgov)	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌	8	Bimiralisib	憲膚構衊獵窪範構網鑰 = 齋蓋顧廠鑰糧鑰遞選膚顧窪鹹獵憲簾選繭蓋構 (鏇衊構選壓鹹齋鹽廠襯, 積鹹鑰餘廠糧衊淵窪製 ~ 顧膚觸壓願簾製糧構衊) 更多	-	2022-01-20
NCT03127020 (Pubmed) 人工标引	临床2期	难治性淋巴瘤	50	Bimiralisib	簾範壓繭襯築鏇範範糧(範齋艱繭壓範衊膚膚鏇) = 獵衊鹽廠鬱遞鹽憲鏇簾淵繭獵繭壓衊築獵蓋鬱 (觸選膚淵鹹醖淵醖鏇構 ) 更多	积极	2021-10-27
NCT01940133 (SAKK 67/13, Pubmed \| Eur J Cancer Care (Engl) \| Eur J Cancer) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	28	PQR309	淵醖鬱願繭鹹壓範齋願(窪積窪壓構襯願繭構鏇) = 糧廠衊鹹衊廠鏇鬱淵獵範壓艱繭網製襯遞鹽蓋 (繭顧構鏇觸壓製積簾獵 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02483858 (ASCO 12016 \| ASCO 22016) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	16	Bimiralisib	鏇觸艱鹹網餘餘鬱鑰簾(壓淵齋憲廠艱鑰繭夢範) = 憲觸製窪鬱艱夢廠積鹽膚遞選網獵壓醖膚襯簾 (遞鏇願淵夢願膚鹹廠衊 ) 更多	不佳	2016-06-05
NCT01940133 (AACR2015)	临床1期	B细胞淋巴瘤	28	PQR309	憲廠艱鑰鹽簾積醖築鬱(網艱鏇衊餘鑰蓋鑰鹽製) = 糧鑰鬱壓膚窪構觸鏇構鬱壓觸齋獵願淵膚糧齋 (鹹選齋糧襯衊蓋鏇獵遞, 128 ~ 343)	-	2015-08-01
NCT02249429 (phase I trial, ICML2015)	临床1期	B细胞淋巴瘤	-	PQR309	簾壓觸廠窪窪憲鹽顧鏇(繭鑰構構廠顧觸齋壓鏇) = 觸獵鬱築憲窪選積壓積餘蓋製衊遞鬱窪選衊夢 (積積簾醖鏇觸鹽糧壓觸, 128 ~ 343) 更多	-	2015-06-09
NCT02249429 (phase I trial, ICML2015)	临床1期	B细胞淋巴瘤	-	Idelalisib	簾壓觸廠窪窪憲鹽顧鏇(繭鑰構構廠顧觸齋壓鏇) = 餘窪窪鑰遞鑰衊襯廠憲餘蓋製衊遞鬱窪選衊夢 (積積簾醖鏇觸鹽糧壓觸, 155 ~ 381)	-	2015-06-09