Zenagamtide

全球超重与肥胖人群已突破10亿，2型糖尿病患者超过5亿，代谢相关脂肪性肝病、慢性肾病、心血管疾病等共病形成了非常大的临床需求。过去十年，GLP-1受体激动剂完成了从降糖二线用药到代谢疾病基石疗法的跨越，其适应症从2型糖尿病延伸至肥胖、慢性肾病、心力衰竭，甚至在非酒精性脂肪性肝炎中展现出潜在获益。伴随靶点从单靶向双靶、三靶演进，给药方式也从每日注射向周制剂、口服制剂迭代。本文将从系统阐述GLP-1受体激动剂的机制，并梳理已上市GLP-1受体激动剂产品，对比国内外管线的路径差异，并探讨下一代代谢疗法的研发方向。 图1. 全球2型糖尿病患者数据一、GLP-1通路的成药逻辑与机制演进 肠促胰素效应的发现是代谢药物史上的关键转折点——口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应显著强于静脉给药，核心介质是肠道分泌的GLP-1与GIP两种激素。其中GLP-1的成药性最先被验证，其作用覆盖中枢与外周多个组织：在下丘脑弓状核结合受体抑制食欲、减少摄食；在胰腺葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，同时保护β细胞功能；在外周延缓胃排空、增加肠道饱腹感；在心脏与肾脏发挥直接的器官保护作用。 图2. GLP-1经典生理通路图 早期短效GLP-1类似物半衰期短，只能模拟餐后激素分泌高峰，降糖作用明确但减重效果有限。第二代长效周制剂通过脂肪酸侧链修饰、Fc融合、PEG化等技术延长半衰期，实现稳态血药浓度，持续作用于中枢食欲调控通路，减重幅度大幅提升。更关键的是，长效制剂的持续受体激活带来了独立于降糖减重的心血管与肾脏获益，这也是其从降糖药升级为全身代谢调节剂的核心依据。 双靶点与三靶点药物的出现，本质是对肠促胰素通路的进一步挖掘。GIP受体在脂肪组织、大脑、胰腺均有表达，合理激动可增强GLP-1的中枢减重效应，同时改善脂肪组织胰岛素敏感性；胰高血糖素受体（GCGR）激动则能增加肝脏能量消耗、促进脂肪分解与产热，进一步提升减重幅度，但剂量窗口极窄——激动过度会引发高血糖、肌肉分解与肝功能异常。所谓多靶点激动剂，绝非简单的靶点叠加，核心在于三个受体的效价配比、组织分布选择性与受体信号偏向性的精准平衡。 目前，GIP的作用仍存在比较大的争议。主流路线以替尔泊肽为代表，采用GLP-1/GIP双激动策略；而安进的AMG133则采用GLP-1激动+GIP拮抗方法，同样在临床中实现了显著减重，这也说明了代谢调控网络的复杂性，单一机制无法解释全部疗效，这也为下一代分子设计埋下了伏笔。二、GLP-1受体激动剂的分层和迭代 目前，全球范围内获批上市的GLP-1受体激动剂及双靶激动剂已经有10余款，按技术代际与临床价值可以清晰地分为三个层级。 图3. 全球已上市GLP-1及双靶代谢药物核心信息 第一代短效制剂解决了“有药可用”的问题，但给药频率高、减重效果弱，目前已逐步退居二线。第二代长效周制剂是当前临床主流，其中司美格鲁肽凭借最强的单靶减重效果与扎实的心血管、肾脏终点证据，成为GLP-1时代的标杆产品。第三代双靶点药物进一步拉高了疗效天花板，替尔泊肽将肥胖人群的平均减重幅度推高至20%以上，首次让药物减重接近减重手术的下限效果。 口服制剂的突破则解决了依从性痛点，例如口服司美格鲁肽通过SNAC吸收促进剂技术实现了多肽口服给药，但生物利用度极低，服药受进食饮水限制；而Orforglipron作为首个非肽口服小分子GLP-1激动剂，服药不受食物影响，生产端成本优势显著，尽管减重幅度（12.4%）低于注射剂，但凭借便利性仍具备广阔的市场空间。三、在研管线的技术路线与竞争格局 当前全球代谢药物研发已全面进入多靶点时代，管线主要沿四条技术路线推进：三靶点激动剂、胰淀素通路组合、GIP拮抗路线、全新靶点与机制。 图4. 下一代重点代谢药物在研管线 目前来看，三靶点路线是当前竞争最激烈的细分赛道。礼来瑞他鲁肽已完成全部核心III期临床，其28.3%的平均减重幅度首次触达减重手术的疗效区间，同时在糖尿病合并心血管疾病人群中验证了减重与血脂获益，成为下一代疗法的标杆。国内联邦制药的UBT251紧随其后，II期数据展现出对标潜力，其海外权益以20亿美元首付款+里程碑的价格授权诺和诺德，创下中国代谢药物出海纪录财新网。 图5. TRIUMPH-1瑞他鲁肽减重时间曲线 此外，胰淀素通路则是诺和诺德重点布局的第二增长曲线。胰淀素与GLP-1协同调控中枢食欲，同时影响胃排空与血糖波动。CagriSema采用司美格鲁肽联合cagrilintide的复方策略，III期减重幅度超越单药司美格鲁肽，且对食物成瘾、暴食行为的改善更显著；而新一代双功能分子amycretin则实现了单分子同时激动GLP-1与胰淀素受体，给药更便捷，目前处于II期临床。 图6. GLP-1、Amylin协同代谢通路图 在全新靶点方面，GDF-15、ActRII 受体、FGF21、甲状腺激素β受体等均有管线推进。其中安进的bimagrumab靶向ActRIIB，在减少脂肪的同时增加肌肉量，针对肌少症肥胖人群形成差异化；FGF21类似物则在脂肪肝与血脂异常领域展现出独特价值，与GLP-1通路形成互补。四、研发失败案例的原因 2025-2026年，全球就有超过15款GLP-1相关管线终止开发，失败原因主要可归纳为三类核心问题。 图7. GLP-1及代谢药物研发失败典型案例 第一类是安全性。多肽类GLP-1主要经肾脏代谢，肝脏暴露量低，肝毒性风险小；而口服小分子需经肝脏CYP酶代谢，高剂量下易造成肝细胞应激与酶学升高。辉瑞danuglipron、Terns的TERN-601失败原因主要在肝毒性方面，且胃肠道不良反应发生率远高于注射剂，导致停药率居高不下。早期的他司鲁肽则因PEG修饰引发免疫原性，过敏反应频发，最终III期临床研究全面终止。 第二类是疗效没有达到预期，无法对标头部产品。礼来orforglipron的III期减重数据仅 12.4%，远低于市场此前15%的预期，也显著弱于注射剂型。这本质上暴露了小分子GLP-1的天花板——受受体结合方式与中枢暴露量限制，口服小分子的减重幅度很难媲美长效多肽。对于后来者而言，如果最高剂量减重幅度达不到15%，在当前市场已基本失去商业化价值。 第三类是难以进行商业化。通化东宝THDBH110、以及多家企业的早期GLP-1单靶管线，并非技术上做不出来，而是进度落后头部3年以上，且分子本身没有任何差异化优势——疗效差不多、安全性没优势、给药方式没创新，即便最终成功上市，也会面临价格战与市场挤压，在“上市即亏损”的预期情况下，提前止损是各大药企理性选择。五、国内外研发的路径差异 对比全球与国内研发管线，其实能够很能清晰地看到两条截然不同的发展路径。 海外巨头走的是“源头创新+全适应症拓展”路线。诺和诺德、礼来从靶点发现、分子设计到临床开发全流程完全是自主掌控，每一代产品都有机制上的实质创新——从长效化技术到双靶点配比，再到三靶点平衡，始终引领行业发展的方向。 相比较而言，国内企业目前整体处于fast follow的阶段，进度普遍落后海外3-5年。优势在于临床开发效率高、患者招募快、成本低，能够快速跟进验证过的靶点，部分企业实现了me better。例如，博瑞医药BGM0504的减重数据接近替尔泊肽，耐受性更优；华东医药 DR10624差异化布局FGF21三靶点，聚焦血脂与肝病共病。但国内管线的劣势也较为明显：绝大多数管线集中在GLP-1单靶和GIP双靶，靶点选择高度同质化，没有真正的first in class靶点。 当然，国内最近也出现了积极的信号。例如，联邦制药UBT251的出海，证明了国产分子设计能力得到海外巨头的认可；华东医药、恒瑞等企业开始布局脂肪肝、高甘油三酯血症等细分共病适应症，不再单纯卷减重幅度；来凯医药等也开始探索GDF-15、ActRII等全新靶点，尝试走出fast follow的舒适区。六、下一代代谢疗法的研发方向 GLP-1赛道的上半场已经结束，单靶与双靶的格局基本定型；下半场的竞争还是将围绕分子精准化、适应症细分化、给药便利化展开。 第一，分子设计从靶点堆叠转向精准平衡。多靶点不是靶点越多越好，而是要在疗效与安全性之间找到最优解。三靶点药物的核心难点是 GCGR的剂量窗口，激动不足则减重增效不明显，激动过度则带来高血糖、肌肉流失与肝酶升高。下一代分子需要更精细的受体效价配比，同时优化组织选择性——提高中枢暴露增强减重，降低肝脏暴露减少副作用，通过受体信号偏向性设计分离疗效与胃肠道不良反应。 第二，给药方式创新不能以牺牲疗效为代价。口服、透皮、每月一次甚至更长周期的制剂，本质都是提升患者依从性。但过去几年的研发实践证明，便利性必须建立在足够疗效的基础上——如果减重幅度从 20%掉到12%，哪怕是口服，临床和市场价值也会大打折扣。下一代制剂创新的目标，应该是“疗效不弱于主流注射剂的前提下提升便利性”，而不是为了口服而口服。 第三，安全性评估必须前置且长期化。代谢疾病药物是终身用药，安全性的优先级远高于肿瘤药。过去行业普遍关注胃肠道反应，但随着用药人群扩大，胰腺炎、甲状腺C细胞肿瘤风险、胆囊疾病、肠梗阻、精神异常等长期安全性问题逐步暴露。因此，下一代药物在临床前阶段就要全面评估长期毒性，II期阶段就应开展足够样本量的安全性暴露，不能等到III期才发现问题。 第四，精准医疗依然是长期突破方向。当前GLP-1药物的响应异质性极强，约20%的患者减重不足5%，但临床上无法提前预判疗效。未来伴随生物标志物的发现，基于肠道菌群、代谢组、基因型对患者分层，匹配不同机制的药物，将大幅提升治疗有效率。这也意味着，下一代疗法未必需要追求普适性，针对特定亚型人群做高效药物，同样具备市场和商业价值。 参考文献： [1] Mahtani K, et al. Unlocking the multifaceted roles of GLP-1: Physiological functions and therapeutic potential. Heliyon, 2025. [2] Figure X. Percent change in body weight over 80 weeks in the TRIUMPH‑1 trial of retatrutide. Reproduced from Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. N Engl J Med, 2026, 395:1041-1053. [3] Sandoval DA, et al. Incretins and Amylin: Neuroendocrine Communication between the Gut, Pancreas, and Brain in Control of Food Intake and Blood Glucose. Front Endocrinol (Lausanne), 2016, PMC4458367. [4] FDA官网 [5] 各大药企官网 药事纵横长期征稿，欢迎广大读者投稿

诺和诺德2026三季报：口服Wegovy快速增长，中国市场销售额下滑 2026年11月4日，诺和诺德（Novo Nordisk）发布2026年第三季度财务业绩。公司营业收入为 792亿丹麦克朗（120.3亿美元），同比增长4%（按固定汇率计算，下同）。前三季度调整后营业收入达2277.5亿丹麦克朗（345.9亿美元），同比增长2%。 基于对GLP-1药物销售预期的升高，诺和诺德将全年调整后净销售额和营业利润增长预期从原先的−6%~0%调高至−2%~2%。首席执行官迈克·杜斯达尔（Mike Doustdar）表示，美国市场及国际市场均实现了季度销售额增长。 口服Wegovy（司美格鲁肽）在第三季度贡献了53.9亿丹麦克朗（8.19亿美元）的营收，推动前三季度该药销售额达108.7亿丹麦克朗（16.5亿美元）。然而，注射型Wegovy销售额同比下降2%至204.1亿丹麦克朗（31.0亿美元）；注射型Ozempic（司美格鲁肽）下降5%至297.1亿丹麦克朗（45.1亿美元）；Ozempic口服片剂/Rybelsus的合并销售额则下降10%至49.4亿丹麦克朗（7.50亿美元）。 中国市场依然承压。包含中国大陆和港台地区的大中华区第三季度营业收入同比下降5%至50.3亿丹麦克朗（7.65亿美元）；前三季度收入下降2%至147.8亿丹麦克朗（22.4亿美元）。从中国市场的具体产品销售额来看，第三季度Ozempic销售额大跌22%至12.7亿丹麦克朗（1.93亿美元），而Ozempic口服片剂/Rybelsus更是暴跌89%至4,600万丹麦克朗（700万美元）。注射型Wegovy虽增长184%至3.27亿丹麦克朗（5,000万美元），但诺和诺德特别指出，受2025年底中国市场挂网价格下调的影响，实际价格有所下降。胰岛素仍是大中华区最大的收入贡献来源，增长17%至29.3亿丹麦克朗（4.44亿美元）。 诺和诺德在积极扩展其抗肥胖产品组合的同时，也在为应对中国市场进一步加剧的竞争压力做准备。截至业绩发布，口服Wegovy已进入全球8个市场，并计划于2027年期间在20多个市场上市。由卡格列林肽（cagrilintide）与司美格鲁肽构成的复方制剂CagriSema针对体重管理的上市申请仍在美国和中国处于审评状态——诺和诺德预计美国将于第四季度做出决定，若获得批准，将于2027年初上市。 此外，诺和诺德还推进了口服zenagamtide（此前称为amycretin）的开发，这是一款单分子GLP-1/胰淀素受体双重激动剂，旨在拓展其下一代抗肥胖产品管线。临床Ⅲ期AMAZE9临床试验将在约950例无合并糖尿病的肥胖人群中评估其76周内的减重效果，预计将于2028年下半年获取结果。相反，其心血管管线遭遇挫折：抗IL-6单抗ziltivekimab在ZEUS试验中未能减少主要心血管不良事件，随后数据监查委员会建议终止HERMES和ATHENA两项心力衰竭研究。临床受挫后，诺和诺德将其资产负债表中记入的ziltivekimab账面价值削减了46亿丹麦克朗（6.99亿美元）；同时因调整生产网络，将其生产资产的记入价值削减了41亿丹麦克朗（6.23亿美元）。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 安进2026Q3销售额增长8%，新品牌抵消生物类似药压力 安进公布2026年第三季度营收为104亿美元，同比增长8%；产品销售额增长8%至98.8亿美元。全年营收指引设定为389亿至397亿美元。 Repatha（依洛尤单抗）销售额增长37%至10.9亿美元。其他表现强劲的产品包括Evenity/易稳泰（罗莫索珠单抗），销售额增长39%至7.51亿美元；Uplizna/昕越（伊奈利珠单抗），销售额增长191%至4.51亿美元；以及Imdelltra/Imdylltra/安泰适（塔拉妥单抗），销售额增长128%至4.06亿美元。相比之下，生物类似药竞争导致Prolia/普罗力（地舒单抗60mg）销售额下降45%至6.32亿美元，Xgeva/安加维（地舒单抗120mg）下降47%至2.88亿美元。Otezla/欧泰乐（阿普米司特）下降18%至4.81亿美元。 在研管线方面，安进启动了一项III期试验，在2型糖尿病患者中比较MariTide（maridebart cafraglutide）与司美格鲁肽；其肥胖项目包括评估每八周或每季度给药方案的研究。与此同时，Tavneos/特福尼（阿伐可泮）仍处于监管审查之下：在安进主动申请撤回后，公司继续与FDA进行沟通，同时坚持认为该药物具有有利的获益-风险特征。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ olivia.xu@generalbiologic.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻