Amycretin

世界卫生组织曾制定了一个目标——“到2025年，全球肥胖率不超过2010年”。现在看来，这个目标已经落空。 在中国，肥胖症造成的负担日益加重。据统计，中国成年人肥胖人群比例为16.4%[1]，约1.8亿成年人患有肥胖症[2]。更紧迫的一点是，肥胖症已成为我国第六大致死致残主要危险因素[3]。然而，长期以来公众对于肥胖症的认知不足，临床上治疗手段较有限，长期体重管理策略不完善……多重需求缺口之下，一款变革性创新药物亟待出现。 11月17日，诺和盈®（用于长期体重管理的司美格鲁肽注射液）正式在中国商业化上市，用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，患者初始体重指数（BMI）≥30kg/m²（肥胖）或≥27kg/m²至<30kg/m²（超重）且存在至少一种体重相关合并症（例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等）。 诺和盈®的上市，意味着一个减重新时代开始了。作为全球首个用于长期体重管理的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂，诺和盈®改变了过往肥胖症治疗范式，带来超越减重的多重健康获益。这也是诺和诺德变革、深耕中国肥胖症领域的决心的象征。 面对中国肥胖症领域的未尽之需，诺和诺德已做好准备。产能供应方面，诺和诺德在诺和盈®上市发布会上表示将合理计划产品供应，守护患者用药的连续性。为了提升药物的可及性，诺和诺德将根据肥胖症患者的分布进行多渠道布局，包括公立医院、私立医院和药店渠道。此外，公司已经开始申请诺和盈®的省级招标挂网，销售价格将参考省挂网价格。 中国肥胖症治疗有了新标杆 近些年，肥胖症领域成为各路玩家竞争的蛋糕。根据医药魔方数据库，目前全球肥胖症相关的创新管线共有919条，而诺和盈®实现了领跑，成为标杆。它不仅获得了多个国际肥胖指南的推荐，还被写进了中国的指南，诺和盈®之于超重和肥胖患者的长期体重管理价值已得到《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)》的肯定。 之所以能够成为标杆，是因为诺和诺德在创新的多个维度都做深做透了。 首先从作用机制上看，诺和盈®的活性成分司美格鲁肽通过调节饥饿驱动的稳态进食和追求愉悦的享乐进食双管齐下，这也是影响进食行为的两大因素[4]。简单来说，司美格鲁肽2.4mg可以增加饱腹感、减少饥饿感，降低能量摄入以及控制食物渴求和偏好。 在分子设计上，司美格鲁肽高度人源化，与人GLP-1氨基酸序列的同源性达94%，降低了免疫原性；此外，其半衰期约为1周，支持每周一次皮下注射，相对较低的给药频率和较便捷的给药方式有助于患者进行长期体重管理。 差异化的源头设计已转化为诺和盈®的临床价值：减重的疗效足够显著，安全性也足够好。这一结论建立在全球14项超过2.5万超重或肥胖患者的临床试验以及大量真实世界证据的验证之上。截至目前，司美格鲁肽已累积起超过2200万患者暴露年的使用经验。 以不同的临床需求为导向，诺和诺德开展了STEP系列研究，覆盖不同的患者群体和不同的减重场景，逐步明确诺和盈®的减重实力和健康获益。数据表明，无论是否合并2型糖尿病，对于全球不同人种、不同年龄、不同性别的成人超重和肥胖患者，诺和盈®平均减重约17%[5,6,7]。 来源：诺和诺德2024Q3财报 聚焦中国人群，诺和诺德有着精准的布局。由中国学者牵头的STEP 7研究应运而生，该研究共入组375例受试者，其中中国受试者300例。在第44周时，诺和盈®使患者体重平均减轻12.1%[8]。对应不同的减重幅度指标，诺和盈®均有不错表现，可使超过85%的受试者减重≥5%，70%的受试者减重≥10%，超过一半的受试者减重≥15%。 事实上，减重不光要关注体重变化，明确究竟是以减脂还是减肌为主至关重要，两者对患者体型和健康的影响完全不同。通过患者的亚组分析可知，诺和盈®带来的体重减轻是以脂肪组织的减少为主。 瘦身成功后，如何维持体重稳定保证不反弹，是临床上体重管理的一大难题。而这或许正是诺和盈®能够渗透长期应用场景的竞争力来源之一。据STEP 5研究长周期的随访结果，其减重效果可以持续至少2年[7]。 长期应用也对减重药物的安全性提出了很高的要求。此前曾有包括氯卡色林、西布曲明等在内的药物获批用于肥胖症治疗，但由于各种严重不良反应最终撤市。在这一方面，诺和盈®整体不良反应发生情况与安慰剂相似，最常见的不良反应为轻中度、一过性的胃肠道反应。 多重获益，已是明牌 一款变革性药物的出现，背后肯定有多维的价值体系在托举。如果仅依靠单纯减重的逻辑，诺和盈®可能还不足以重新定义肥胖症治疗，相当关键的一点在于，它具备多重获益，可以改善患者的整体健康。 在STEP系列研究中，诺和盈®使受试者腰围显著减少，68周治疗的最高降幅达14.6cm[9]；内脏脂肪面积亦显著减少,68周治疗的最高降幅达40%[10]；还能全面地改善血脂水平，体现在总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）较安慰剂的显著降低；同时产生较强的降压作用，收缩压可显著降低5-10mmHg，舒张压降幅在3-5mmHg[11]。 腰围、血脂、血压等指标的共同改善，都指向一个事实——诺和盈®可改善多种心血管风险因素。 对STEP 1、3、4事后分析表明[12]，与安慰剂相比，接受诺和盈®治疗68周后80-90%糖尿病前期患者的血糖恢复正常，也就是说，诺和盈®实现了糖尿病前期“逆转”；另有研究发现[13]，使用诺和盈®68周后,超过半数患者的合并代谢综合征缓解。 司美格鲁肽更大的治疗潜能由此显露。肥胖症是一种复杂的全身性疾病，与200多种合并症相关[14]。而司美格鲁肽明确的多重获益，相对应地使合并症和其他疾病治疗成为可能，带来更多的适应症拓展机会。这也改写了GLP-1赛道的叙事逻辑，一举推高了赛道开发的热度。 今年3月，司美格鲁肽2.4mg（Wegovy®，诺和盈®的境外商品名）已获FDA批准新适应症，用于降低心血管疾病合并肥胖或超重成年人发生心血管死亡、非致死性心脏病发作和非致死性卒中的风险，成为首个获批用于降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险的肥胖症治疗药物[15]。 此次获批主要基于SELECT研究的积极结果。这项研究耗时长达5年，覆盖41个国家与地区，纳入17604例患者，是诺和诺德历史上规模最大的一项临床试验[16]。在研究的主要终点上，司美格鲁肽2.4mg可使已确诊心血管疾病（CVD）且无糖尿病病史的成年超重或肥胖症患者MACE风险降低20%[17]。 此外，凭借STEP HFpEF研究，司美格鲁肽2.4mg在心血管疾病领域树立了又一重要里程碑。该研究提示，司美格鲁肽2.4mg在肥胖合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中带来心衰相关症状及活动能力的显著改善。 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）领域，司美格鲁肽2.4mg也打响了突围的前奏。III期ESSENCE研究第一部分已成功，证实其显著改善肝纤维化并使脂肪性肝炎消退的疗效。 诺和诺德在深耕中变革 回溯司美格鲁肽的开发历程，诺和诺德带来的一场场“教科书式”创新，改变了业界对于肥胖症的认知，不断打破GLP-1药物的应用天花板。 或许，其他玩家很难复制司美格鲁肽的成功，但透过该药物，诺和诺德所演绎的创新哲学值得学习：只有足够的深耕于某个赛道或领域，才能带来引领，同时在深耕中不断变革、进化。这也决定了诺和诺德会在肥胖症领域持续前进。而且诺和诺德前进的步伐，与赛道发展的趋势十分一致。 从皮下注射迭代到更便捷的口服给药，创造治疗体验和依从性方面的优势，是很多GLP-1类减重药物瞄准的破局点。 诺和诺德已率先突破，口服司美格鲁肽50mg 68周减重的III期OASIS 1研究及其针对东亚患者的III期OASIS 2研究，还有口服司美格鲁肽25mg 64周减重的III期OASIS 4研究先后成功，离上市越来越近。值得一提的是，在探索口服司美格鲁肽减重的4项OASIS系列研究中，诺和诺德还为中国患者留下一席之地，推进了OASIS 3研究，预计将于明年完成。 来源：诺和诺德2024Q3财报 为了追寻更好的减重效果，诺和诺德采用协同增效的布局思路，重点尝试打通复方制剂的开发路径。 CagriSema是诺和诺德开发的一种固定剂量组合疗法，由长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide和司美格鲁肽组成。在一项II期研究中，CagriSema亮出了它的组合拳，展现比司美格鲁肽更强劲的减重效果[18]。接下来，CagriSema用于减重的多项III期REDEFINE研究将陆续公布结果，其中也包括与替尔泊肽的头对头之战。 来源：诺和诺德2024Q3财报 围绕GLP-1和胰淀素的协同效应，诺和诺德还开发了其双受体激动剂amycretin，并配置了每日一次口服（NN9487）和每周一次皮下注射（NN9490）两个版本，目前已有亮眼的初步数据露出。口服amycretin治疗12周，最高可减重13.1%[19]。 当然，想要“战胜肥胖症”，真正满足患者多样化的治疗需求，仅在药物开发上推陈出新还不够，还需要有全方位的生态支持，覆盖药物供应、可及性、患者教育、长期管理等关键环节，这也就形成了诺和诺德另一个布局重心——与各方伙伴加深合作，从更多元化、多方位的角度开展中国肥胖防治工作，助力“健康中国2030”建设。 同步于诺和盈®的上市，诺和诺德推出了数字化患者支持平台——诺和关怀诺和盈®专属版本，为患者提供专业用药指导、疾病教育内容、智能陪伴健康管理工具等定制化服务。通过数字化赋能，助力患者的长期管理将变得更简单。 未来，我们也期待有越来越多的中国患者能够受益于诺和盈®，从而走向肥胖症治疗的终极目标——健康。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》 [2] Zhao, H., Jia, R. and Leng, A. (2022) ‘EPH55 the prevalence of obesity and its implications in China: A narrative review of literature’, Value in Health, 25(12). doi:10.1016/j.jval.2022.09.977.  [3]《肥胖症诊疗指南（2024年版）》 [4] Hailan Liu, Jonathan C. Bean, et al. Distinct basal forebrain-originated neural circuits promote homoeostatic feeding and suppress hedonic feeding in male mice. Nature Metabolism 6, 1775–1790 (2024). [5] 基于试验药物估计目标 [6] Wilding et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002 [7] Garvey WT, et al. Nat Med. 2022 Oct; 28(10):2083-2091 [8]Yiming Mu, et al. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2·4 mg for weight management in a predominantly east Asian population with overweight or obesity (STEP 7): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):184-195. [9] Wadden TA, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413.-2 [10] Kadowaki T, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206. [11] https://mp.weixin.qq.com/s/tb_oAbNNZkQh75bh-wT9QQ [12] Perreault et al. Changes in Glucose Metabolism and Glycemic Status With Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide 2.4 mg Among Participants With Prediabetes in the STEP Program. Diabetes Care 2022;45:2396-2405. [13] Le Roux C, et al. Presented at the European and International Congress on Obesity (ECO) virtual meeting, May 10-13, 2021 [14] 中国医疗保健国际交流促进会营养与代谢管理分会,中国营养学会临床营养分会,中华医学会糖尿病学分会,中华医学会肠外肠内营养学分会,中国医师协会营养医师专业委员会,中国超重/肥胖医学营养治疗指南(2021).中国医学前沿杂志(电子版).2021;13(1):1-55. [15]https://www.prnewswire.com/news-releases/wegovy-receives-fda-approval-for-cardiovascular-risk-reduction-in-adults-with-known-heart-disease-and-overweight-or-obesity-302084454.html [16]https://www.novonordisk.com.cn/content/dam/nncorp/cn/zh_cn/ir-materials/pdfs/2023/2023111401.pdf [17] A. Michael Lincoff, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. [18]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=131155 [19]https://upload.easd.org/download/EASD2024/EASD2024_AbstractVolume.pdf Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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