HRS-7535

8月5日，辉瑞公布2025第二季度业绩，同时更新了管线信息，公司终止8个临床项目，包括一款名为PF-06954522的口服GLP-1激动剂。 辉瑞是最早开发口服小分子GLP-1的大厂，曾不止一次在公开场合表示“肥胖产品是公司应对80亿美元的专利危机的潜力增长点”。辉瑞曾算过一笔账：到2030年，全球GLP-1口服药能达到300亿美元。目前全球只有诺和诺德的口服版司美格鲁肽Rybelsus在美国获批，连礼来都没口服版GLP-1上市。 全球都在等能和诺和诺德、礼来“对打”的第三家出现。PF-06954522已是辉瑞口服GLP-1管线中的“独苗苗”，这个时候，辉瑞却主动终止了。 辉瑞官方表示，这次PF-06954522的终止不是由于安全问题，而是基于对“I期试验数据和GLP-1市场格局”的评估。这也说明，这次口服GLP-1的“清盘行动”完全是公司战略主导，辉瑞是否认为口服GLP-1已经不吃香了？ 口服的百亿美元市场，兑现是个难题 从诺和诺德开发司美格鲁肽开始，众多大制药企业都想着如何规避传统GLP-1注射液在生产、运输的问题，开发口服制剂。 GLP-1口服药的整体研发路径可以大致分为多肽类和小分子类。辉瑞是最早布局小分子GLP-1口服制剂的大厂。 辉瑞有意跟诺和诺德、礼来错位竞争，从一开始就重点在小分子GLP-1上布局，开发两条管线分别是Lotiglipron和Danuglipron。但2023年，已步入II期临床的Lotiglipron因肝损伤率先失利，辉瑞转而押注有潜力挑战诺和诺德、礼来的大单品Danuglipron。可惜今年4月，Danuglipron也因肝损伤问题终止了。 这次辉瑞没有说PF-06954522也存在毒性问题，退出口服小分子GLP-1的开发，可能是因为这类制剂的市场并不如想象中的那么好。 据辉瑞发布的《Near-Term Launches High-Value Pipeline Day》预测，2030年，GLP-1市场的规模将达到约900亿美元，而口服GLP-1将占据总GLP-1市场的30%，达到300亿美元。但实际市场需求存在很大泡沫，口服制剂整体上不如注射剂。 目前，诺和诺德GLP-1口服药Rybelsus的降糖适应症就已在美国、中国上市，可以说一家独大。即便如此，今年口服版GLP-1的销售增长仍有疲软趋势。据财报数据，2024年上半年，Rybelsus的销售额约合16.0亿美元，同比增长31%；到了今年上半年，Rybelsus的销售额约合16.79亿美元，和去年比增长不多。 辉瑞手中的管线还刚刚到I期，安全性这一关都还没过，就已经看到了市场表现的颓势。如果继续开发，辉瑞CEO估计又要被行业非议了。 格局生变，搅动一池春水 跨国大药企向来嗅觉敏锐，当断则断。不过这一次，辉瑞并没把话说死，表示在肥胖症领域将通过外部合作与收购来补充。 辉瑞研发思路的变化，向行业散发了一个鲜明信号：GLP-1小分子口服制剂可能要迎来巨大变化，届时，口服制剂的产业危机或将沿着GLP-1的生态链向下传导。 整体上GLP-1口服制剂的开发难度都很大，以至于到现在都没有出现第二个上市品种。但就是因为有巨大的利益诱惑，市场的火药味一直十分浓郁。全球范围有约十余款的口服GLP-1在研，大多数为小分子，礼来、罗氏、阿斯利康企业都在开发。 这次辉瑞溜得最快，可能和公司业务调整也有关系。辉瑞将在2025年底削减57亿美元成本，为潜在交易储备资金。减少不必要的开支，可以节约不少资金。另一方面，竞争对手下手速度比辉瑞快得多，辉瑞再砸钱意义不大。 口服小分子GLP-1中，目前进展最快的礼来Orforglipron，预计将在今年年底提交减重适应症上市申请，2026年提交糖尿病适应症上市申请。今年4月，诺和诺德的Rybelsus减重适应症的上市申请也已提交。花旗银行预测，2030年，Orforglipron的销售额将超过400亿美元，远高于300亿美元的市场共识。 国内市场也十分火热，恒瑞医药一马当先，其HRS-7535已推进至临床III期；8月5日，信达生物的口服小分子GLP-1R激动剂IBI3032获美国FDA新药临床试验申请批准，将在中美同步推进；其余，还有像翰森制药、华东医药、诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等。 辉瑞GLP-1小分子口服制剂管线全军覆没，主要是因为不良反应问题。这一状况似乎在其他小分子口服GLP-1中还未出现。不过，如果不良反应是普遍问题，倒有可能连带CDMO行业也受到影响。 GLP-1小分子口服制剂是CDMO大订单来源。在行业向好时，国盛证券曾测算，仅减重适应症，按最低剂量服用Orforglipron，每位病人年需求量为1095mg，2030年，全球对应到CDMO产业的规模就能达到1122.4吨。 如今，随着GLP-1小分子口服产品受挫，CXO行业的估值恐怕也要打上个问号了。 撰稿丨苗苗 编辑丨江芸 贾亭 运营丨晨曦 插图丨视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 狂涨230%的医药牛股，启动“跨界”BD 一半中国人感染！丹诺医药赴港IPO，开发幽门螺旋杆菌新药 阿斯利康抗体新药在中国获批新适应症

石药此前的BD预告如今正在得到兑现。7月30日晚间，Madrigal Pharmaceuticals 宣布，以1.2 亿美元的预付款从石药集团获得 SYH2086的全球独家许可协议。SYH2086——一款GLP-1小分子口服激动剂，再一次展现出了它独特的魅力。国内GLP-1小分子BD已经在最近一年内接连出现，例如2024年12月底，翰森和默沙东关于GLP-1小分子激动剂——HS-10535的巨额BD，例如此前诚益生物与阿斯利康的BD。在减重数据日益内卷的当下，GLP-1小分子确实是一个非常值得去掘金的机会。01Madrigal的考虑本次的BD的金额在GLP-1小分子中算中规中矩的水平，1.2亿美元预付款，19.55亿美元里程碑付款，以及双位数百分比的销售分成。相比之下，翰森和默沙东的BD金额为1.12亿美元首付款，里程碑付款最高为19亿美元，二者相差不大。在此前市场案例较少，GLP-1小分子激动剂出海还未充分定价的时代，诚益生物的小分子激动剂一度奇货可居，卖出了1.85亿美元的首付款。当然，这只是其中一个方面，另一个方面是石药和翰森的分子都还在临床前阶段，而ECC5004 的临床在2022 年底就已经开展，BD 时距离临床开展已经过去一年，药企内部可以看到临床的初步数据。为什么选择GLP-1小分子进行BD？Madrigal给出的解释是SYH2086的临床前数据“展现出优异的体外激动活性，以及体内降糖和减重效果，在多种动物模型中，在广泛的剂量范围内具有线性药代动力学特征，且未观察到显著的安全风险。”并且最重要的，Madrigal计划将其与自身的MASH药物——Rezdiffra联用。众所周知，MASH是药物研发黑洞，而Rezdiffra是这个研发黑洞的第一缕曙光。但是，目前MASH市场，真的呈现出愈发内卷的局势。FGF21受体激动剂虎视眈眈，目前安进的efruxifermin已经到了临床三期阶段，而GSK在今年5月份买下了Efimosfermin alfa（一款FGF21）融合蛋白以布局MASH适应症，收购金额达到12亿美元+8亿美元里程碑付款，此外，2024年11月东阳光药将自主研发的FGF21/GLP-1双特异性融合蛋白HEC88473的大中华区以外权益授予Apollo，交易条款为：1200万美元首付款+最高可达9.26亿美元里程碑付款。而哪怕是与Rezdiffra同靶点的THRβ激动剂，国内还有海思科和歌礼的管线正在嗷嗷待哺等待BD。不可否认Rezdiffra商业化开局还不错，但是居安思危，长线来看，总要找到当前内卷的破局之法。而联用其它药物，或许会是一个不错的选择。Madrigal首席医疗官David Soergel 医学博士表示：“开发Rezdiffra与口服GLP-1联合疗法的临床理由很明确：我们希望通过每日一次口服药丸，平衡 GLP-1 带来的减重效果、与Rezdiffra 的抗纤维化+降脂作用，以优化MASH 治疗的疗效和耐受性。在关键的3 期Maestro-NASH 试验中，即使再多5%的减重，也能增强Rezdiffra的抗纤维化益处，因此我们有信心 SYH2086 联合Rezdiffra的疗法有潜力为MASH 患者提供更强的疗效。”意图很明显，就是希望通过抗纤维化+减重打出更漂亮的组合拳。02BD机会——MNC需求正如前文所说，国内的GLP-1小分子药物BD也不是一次两次了，只是战略意图上，这次的BD是最为明显的。但是有一点我们不可否认，GLP-1小分子激动剂确实有它极大的优势所在，它的口服便捷性以及它作为化药适宜量产的能力，都让许多MNC对它趋之若鹜。礼来不用说，奥格列龙一开始是中外制药研发的，礼来2018年就以5000万美元首付款拿到了该药的全球开发和商业化权利。而它目前已经在糖尿病适应症的三期临床试验上获得了成功：试验结果显示，Orforglipron在不同剂量下使患者的糖化血红蛋白平均降低了1.3%至1.6%。此外次要临床终点上，在最高剂量下，Orforglipron使患者体重平均降低了16.0磅（约7.9%）。该药在肥胖适应症上的主要终点预期将在2025年12月达到。阿斯利康从诚益生物收来的AZD5004目前已经出了临床I期的数据，探索性疗效分析显示，接受剂量为50 mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。目前其已经进入了临床IIb期状态。默沙东拿到了翰森的HS-10535，目前还处于临床前阶段，没看到临床试验的记录，根据默沙东二季报会议纪要，它将在今年进入临床试验阶段，一切在按计划进行中。诺和诺德虽然有cagrisema这一复方口服制剂主打，并且也在开发胰淀素/GLP-1双靶点药物——Amycretin的口服版本，但是也没有放弃GLP-1小分子这个领域，2025年5月14日，诺和诺德宣布与Septerna达成合作，共同开发多款针对G蛋白偶联受体（GPCR）的小分子口服药物。根据协议条款，双方将在合作初期启动四个研发项目，重点开发靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素等关键GPCR受体的口服小分子疗法。MNC们在GLP-1领域打的如火如荼已经是事实，而GLP-1小分子口服激动剂又是其中最为火热的赛道之一，还有众多MNC没有布局，国内药企还有非常多的机会去BD。03BD的国内机会与挑战国内方面，走Orforglipron技术路线的不仅有诚益生物，还有硕迪生物的GSBR-1290，目前已经进入了临床II期阶段。歌礼则更不用说，它在美国进行IIa期临床目前已经完成了首例受试者给药。华东医药的HDM1002目前在过内糖尿病适应症也进入到了三期临床阶段，在美国IND批件也已经得到受理；此外还有follow辉瑞Danuglipron路线的数家企业，但众所周知Danuglipron被终止开发，因此follow该路线出来的管线基本没有了BD的可能。而根据公开资料，信达也在开发GLP-1小分子激动剂，2024年12月专利申请，今年6月公开了专利。除此之外，还有一个大巨头恒瑞，它的HRS-7535目前国内已经进入到了三期临床阶段，但该药物在海外的进展一直不明朗，目前真的还看不明白恒瑞把它授权打包Newco给Kailera但是海外临床推进不明确的目的所在。现在Kailera这个情况看来，可以把它看做是嗷嗷待哺等待被收购的状态。它握着管线资产却不去推进临床，那么它的这个管线资产只有想方设法BD出去一种可能，用国内数据印证药物的潜力，吸引买家。当然，GLP-1小分子BD目前来看也充满着挑战，它的疗效目前来看和司美格鲁肽相比都显得有些吃力，更别说和双靶点乃至三靶点药物相比了。而目前有众多的患者打司美格鲁肽很容易遇到平台期，减不下来，在这种情况之下，GLP-1小分子激动剂效果会如何？会不会还要更次？数据方面如下图所示，口服的Amycretin光芒万丈，而Orforglipron也就和司美格鲁肽差不多的水平。不过歌礼的ASC30数据还算不错，在4周时间内做到了小分子激动剂的极限——6.2%，恒瑞的数据稍微次一些，4周的话做到了5.45%。但跟口服的多肽——VK2735相比，还是稍有差距。这个差距会不会随着治疗时间的延长而拉大，我们拭目以待。但是不可否认的是，它仍然是目前来看减重板块最吃香的领域之一，发生BD的可能性还是非常大的。并且目前BD的价格也已经几乎是市场定价的明牌——临床早期分子首付款1亿美元-1.2亿美元，总的付款20亿美元左右。之后早期分子的BD定价都可以以此为参考。而有了临床数据的分子可能可以稍微卖贵一些。这也是恒瑞的海外几条管线目前被赋予很大想象力的原因所在——国内数据都已经出来了，明牌等买家了。结语：说到底，本次的BD说明的还是GLP-1小分子激动剂的市场火热，MNC现在大部分手里都还没有这么一款管线，并且从默沙东的感觉来看，似乎此前没有减重布局的MNC捏着一款GLP-1小分子激动剂是较为前沿不落伍的选择，并且也较为稳妥，在未来还可以有一定的市场可以去占领。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。