2026年4月22日，第35届美国临床内分泌学会（AACE）年会在拉斯维加斯Caesars Forum开幕。官方主题定为“Viva Nutrition! Advancing Endocrine Practice From the Inside Out”，即营养被置于代谢内分泌实践的中心位置。
大会首日的基调演讲由西奈山Icahn医学院Jeffrey Mechanick教授以Joseph Campbell“英雄之旅”框架串联其数十年在营养、脂肪组织与血糖异常领域的研究。
然而，翻开三天议程的代谢与糖尿病部分，一个清晰的结构性反差却呈现在眼前，即营养只是旗帜，GLP-1口服化才是现场焦点。
其中，关于口服GLP-1、三靶点激动剂、Incretin扩展适应症（MASH/CKD/OSA）的相关的口头报告、海报与卫星会合计占据代谢领域议程的主要份额。直播预告的“AACE 2026必看7项研究”中，Incretin相关研究占据显著比例：包括SURMOUNT-5网络荟萃分析、司美格鲁肽血糖/PRO亚组分析，以及GLP-1在1型糖尿病中的DKA安全性研究。
口服化的外部驱动：依从性
GLP-1注射剂的临床效果无可争议——司美格鲁肽2.4mg（Wegovy）在STEP系列试验中实现约15%的体重降幅，替尔泊肽（Zepbound）在SURMOUNT系列中可达20%以上。但一个长期被产业数据低估的指标来自真实世界依从性。
12个月治疗依从性（PDC≥80%，商业保险数据库，n≈78,000）：
口服司美格鲁肽：65.1%。
注射司美格鲁肽：38.8%。
每日注射利拉鲁肽/胰岛素德谷：34.9%。
这意味着注射GLP-1患者中，六成以上在首年已事实性停药。Aon 2026医疗经济学分析进一步显示：维持PDC≥80%高依从性的患者，其长期医疗支出增长率相比对照组改善——减重队列约7个百分点，糖尿病队列约9个百分点。对一个2030年预期规模庞大的慢病市场，这一成本差足以驱动支付方将口服剂型置于处方优先层级。Foundayo上市时定价策略已清晰地反映这一逻辑：商业保险患者自付低至$25/月，自付最低剂量$149/月，Medicare Part D自2026年7月1日起$50/月。
图1：注射与口服GLP-1的12个月依从性悬崖图
数据来源：公开数据整理、AACE大会
笔者的一点专业体验：2023年秋至年末，笔者在自我观察基础上接受了为期三个月的司美格鲁肽治疗（0.5mg四周、1.0mg四周、1.7mg四周），体重减轻约7kg。停药原因并非常见的胃肠道副作用，而是持续的乏力感——这一症状在STEP试验中的报告率约11%，但在临床讨论中常被恶心、腹泻等胃肠道事件所掩盖。停药半年后出现约3kg的体重反弹，与文献报告的停药后脂肪回调区间吻合。这段短暂经历让笔者对“减重疗效”与“患者实际用药意愿”之间的断层有了更直接的体会——单纯的疗效数字无法完全刻画长期用药决策。
口服GLP-1能否实现？早在2019年Rybelsus获批时就得到肯定回答。本届AACE年会现场的真正焦点在于：能否做到与注射剂同等量级的疗效与耐受性？
第一代口服多肽的三重妥协
Rybelsus以及2025年12月获批、2026年1月上市的Wegovy口服25mg版本（基于OASIS-4试验，64周治疗政策估算减重13.6%，充分依从性估算减重16.6%），代表了多肽口服化的工程学极限。
司美格鲁肽是一种31氨基酸的脂肪酸修饰肽。要使其穿越胃酸、逃避胃蛋白酶降解、再跨越胃上皮屏障，诺和诺德采用了SNAC（Salcaprozate Sodium）渗透促进剂方案——在片剂中加入300mg SNAC，局部将胃液pH提升至5以上使胃蛋白酶失活，同时改变上皮细胞膜脂质双分子层以促进多肽单体穿透。
这一机制在三个维度上付出代价：
生物利用度不足1%（约0.8%）。患者服用25mg实际进入循环的不足250μg。多肽API的固相肽合成（SPPS）每生产1kg需消耗约13,000kg溶剂与试剂——对亿级患者规模构成制造端硬约束。
严格用药条件：必须清晨空腹、饮水不超过4盎司（约120mL）、服药后禁食30分钟。任何食物残留都会稀释SNAC局部pH缓冲效应。
API需求量为注射剂约10倍。这直接解释了2022–2024年间注射GLP-1的全球供应链紧张。
图2：SNAC渗透促进机制三步骤；片剂侵蚀、局部pH缓冲、膜流动化。系统生物利用度不足1%
数据来源：公开数据整理、AACE大会
三重妥协促使药物化学界提出一个基础性问题：为什么一定要用多肽？
为什么是GPCR
GLP-1受体属于Class B家族的G蛋白偶联受体，其标志性结构是一个通过三对保守二硫键稳定的N端细胞外结构域（ECD）。天然GLP-1及所有肽类激动剂均以ECD为初始识别面启动受体活化，这一结合面横跨数十个氨基酸残基——长期以来被认为是小分子的“禁区”。药化学界此前的共识是：Class B GPCR无法被小分子有效激动。
2020年11月发表于《PNAS》的一篇冷冻电镜研究打破了这一共识。Zhang等人在3.0 Å分辨率下解析了礼来候选分子LY3502970（即后来的Orforglipron/Foundayo）与活化态GLP-1R的复合物结构，揭示这一小分子完全绕开ECD，直接结合于跨膜螺旋TM1、TM2、TM3、TM7与细胞外环2（ECL2）围成的“上螺旋束”口袋。该口袋在肽类激动剂结合时并未被占据。
图3：Orforglipron与肽类激动剂的受体结合模式对比：前者结合上螺旋束跨膜口袋，后者依赖ECD抓手
数据来源：公开数据整理、AACE大会
这一发现对药化学界有三层意义：
小分子可稳定Class B GPCR的活化构象——开辟了全新的可成药空间。
Orforglipron表现为部分激动剂，对人GLP-1R亲和力Ki=1 nM，功能效能低于天然肽全激动剂。
高度偏向性信号：强力激活Gαs通路（驱动cAMP产生、胰岛素分泌与饱腹感），几乎不招募β-arrestin。
第三点在临床上意义尤其重要。β-arrestin通路介导受体内化、脱敏以及相当一部分胃肠道副作用——偏向性设计等同于让受体只走有效信号通路，规避内化与脱敏。Pratt等人2023年发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》的1a期数据即已显示，Orforglipron在达到同等药效剂量下，恶心/呕吐发生率低于全激动剂参照。
一个容易被忽视的BD节点：Orforglipron原研单位为日本中外制药（Chugai Pharmaceutical），礼来于2018年以许可引进方式获得全球权益。这笔交易在当年未引起广泛关注。2026年4月Foundayo获批上市后回顾，它已成为代谢药物领域过去十年最具回报率的授权交易之一。
ACHIEVE-3与ATTAIN-1：头对头交出减重答卷
本届AACE年会的现场讨论中，ACHIEVE-3与ATTAIN-1是被反复引用的两组数据，也是支撑Foundayo4月1日获批的两块核心证据基石。
2026年2月26日《柳叶刀》发表的ACHIEVE-3试验（NCT06045221），是首次在糖尿病人群中对口服小分子GLP-1与口服多肽GLP-1进行头对头比较的Ⅲ期研究。
设计：52周开放标签，4臂（Orforglipron 12/36mg vs Oral Semaglutide 7/14mg）。
样本：1,698例二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者。
多中心：阿根廷、中国、日本、墨西哥、美国、波多黎各六国。
表1：ACHIEVE-3 52周核心终点
指标
Oral Sema 14 mg
Orforglipron 36 mg
HbA1c降幅
−1.4 pp
−2.2 pp
体重降幅（%）
−5.3%
−9.2%
A1C<5.7%达标率
12.50%
37.10%
AE停药率
4.90%
9.70%
数据来源：公开数据整理
两组数据具有临床转化意义。
首先，9.2% vs 5.3%的减重差距：同为口服剂型，小分子组多减约3.9kg，且是在不空腹、不限制饮水、不服药后禁食的前提下获得。其次，37.1% vs 12.5%的HbA1c <5.7%达标率，意味着近四成高剂量组患者在52周内实现临床意义上的糖尿病缓解。主要研究者Julio Rosenstock（德州大学西南医学中心）在《柳叶刀》论文中指出，两剂量组的分化在第四周即开始显现，并在整个52周维持。
而代价则在于AE停药率约9.7%，接近口服司美格鲁肽的两倍。小分子的胃肠道耐受性仍是开发中的核心弱点，本次获批的Foundayo片剂最高剂量为17.2mg（与Ⅲ期胶囊36mg等效），采用从低剂量起步的阶梯滴定方案以降低早期不耐受。
减重适应症的答卷来自ATTAIN-1试验（NEJM 2025年9月，n=3,127）：Orforglipron 36mg 72周减重11.2%（安慰剂组2.1%），36mg组54.6%减重≥10%，18.4%减重≥20%，合并糖前期的1,127例患者中约91%实现血糖接近正常。ATTAIN-1主要研究者Louis Aronne（Weill Cornell Medicine）在NEJM论文讨论部分指出：心血管代谢改善与注射型司美格鲁肽相仿，尽管减重幅度略低——这一观察强化了10%以上减重的临床意义。Foundayo的获批标签采用了ATTAIN-1的充分依从性数据：最高剂量组平均减重12.4%。
需指出，FDA在4月1日的批准信中仍要求Lilly继续完成ACHIEVE-4试验（Orforglipron对比基础胰岛素在合并心血管高危的T2DM肥胖患者中的研究），并提交主要不良心血管事件（MACE）及药物性肝损伤（DILI）相关的补充安全性数据——表明监管层对长期心血管安全性与肝脏信号仍有观察窗口。Foundayo处方信息中包含甲状腺C细胞肿瘤（MTC）黑框警告。
图4：ACHIEVE-3与ATTAIN-1关键终点可视化
数据来源：公开数据整理、AACE大会
三靶点激动剂：疗效天花板的纵向突破
如果小分子化是横向突破（剂型便利性），三靶点激动剂则代表纵向突破（疗效天花板）。
GLP-1受体作用于下丘脑摄食中枢抑制食欲；GIP受体增强胰岛素分泌并缓冲GLP-1介导的恶心反应；而胰高血糖素受体（GCG）——长期以糖尿病治疗视角被视为“升糖靶点”——却具有独特价值：增加静息能量消耗，促进肝脏脂肪氧化。三条通路的组合在机制上将代谢干预从“减少摄入”延伸至“增加消耗”。
这里需要补充一个药化层面的观察：能量消耗增加对临床终点的贡献是双刃的。一方面它突破了单靶GLP-1的减重平台期，另一方面持续的能量赤字状态可能带来主观疲劳、肌肉量下降等非减重性代谢影响。这也是为何受试者主观能量/疲劳评分与瘦体重保留比在未来三靶点Ⅲ期研究中将成为关键次要终点。
礼来的Retatrutide（LY3437943）是这一路径的标杆分子。39氨基酸合成肽，体外受体结合EC50：GIPR 0.0643 nM、GLP-1R 0.775 nM、GCGR 5.79 nM（最弱，符合“辅助性能量消耗”的设计哲学）。2025年12月11日公布的TRIUMPH-4试验（n=445，肥胖合并膝骨关节炎，68周）核心数据：
12mg组平均减重28.7%（约71.2磅）。
同步达到疼痛评分与物理功能双重主要终点。
表2：从单靶到三靶——减重天花板的逐级跨越
机制
代表分子
最高减重
单靶（GLP-1R）
Semaglutide 2.4 mg
~15%
单靶增强
Semaglutide 7.2 mg
~18.7%
双靶（GLP-1/GIP）
Tirzepatide 15 mg
~22.5%
双靶（GLP-1/GCG）
Mazdutide 16 mg
~21%
三靶（GLP-1/GIP/GCG）
Retatrutide 12 mg
~28.7%
数据来源：公开数据整理
需指出另一个药化层面的关键问题：越深度的减重意味着越显著的骨骼肌流失。Retatrutide在TRIUMPH-4高剂量组的瘦体重保留比成为后续分析热点，Protagonist PN-477、Structure Therapeutics ACCG-2671（行业首个口服小分子胰淀素受体激动剂）等下一代候选物均将“保肌减脂”作为核心优化目标。这一方向很可能成为2026–2028年代谢药物研发的新战场：也是下届AACE 2027大会大概率会集中讨论的核心议题。
图5：多靶点减重药物的得与失
数据来源：公开数据整理、AACE大会
超越GLP-1的新靶点和大挑战
回望口服GLP-1的两条路线：口服多肽与口服小分子，各自的机制短板已在近年的临床数据中逐步暴露。
以Rybelsus/Wegovy为代表的口服多肽依赖SNAC等渗透促进剂在胃部局部中和胃酸以打开吸收通道，但实际生物利用度仅约1%，需严格晨起空腹、限水120毫升、服后禁食30分钟——原料药消耗约为注射剂的10倍，服药依从性在真实世界首当其冲。为绕开多肽吸收瓶颈，非肽类口服小分子（如礼来Orforglipron）被寄予厚望，但辉瑞Danuglipron、Lotiglipron与Terns的TERN-601相继因潜在药物性肝损伤（DILI）或转氨酶异常终止或暂停推进，化学骨架的脱靶毒性由此成为这条路线的核心风控点。再加上口服小分子经胃肠道快速吸收（Tmax约30分钟至2小时）带来的血药浓度剧烈波动，恶心、呕吐发生率普遍高于注射剂：Danuglipron恶心率达 73%、呕吐47%，TERN-601恶心率56%、呕吐近27%、停药率超11%，均属典型。而短半衰期与每日给药的组合意味着一旦漏服、食欲即刻反弹；叠加GLP-1停药后普遍存在的代谢反跳与体重回升，口服剂在长期维持期的依从性仍是悬而未决的问题。
表3：除GLP-1以外的活跃的肥胖靶点
靶点
机制要点
代表药物
GIP受体
增强胰岛素分泌、改善脂代谢；缓冲高剂量GLP-1的胃肠道副作用
替尔泊肽（Tirzepatide）、VK2735（双靶点）
胰高血糖素（GCG）受体
提高静息能量消耗、促进肝脏脂肪氧化；用以突破减重平台期
Retatrutide、PN-477（三靶点）
胰淀素（Amylin）受体
走非肠促胰岛素通路促饱腹、延缓胃排空
Cagrilintide/CagriSema、Petrelintide；口服小分子 ACCG-2671、ACCG-3535
降钙素受体
常与 Amylin 受体组合为双受体激动剂（DACRAs）
DACRAs 系列
INHBE基因
寡核苷酸沉默INHBE，减脂同时保留瘦体重
WVE-007（Wave Life Sciences）
数据来源：公开数据整理
这张表的背后，是一个正在悄然成形的判断：减重赛道正从GLP-1独大，走向“多受体协同 + 非肠促胰岛素机制 + 基因沉默”的多元格局。GIP与GCG的加入让三靶点激动剂得以突破单靶点的平台期；Amylin走的是与GLP-1并行的饱腹通路，机制上与GLP-1互补而非竞争；而INHBE这类基因层面的介入，则直接回应了GLP-1减重伴随肌肉流失这一长期悬而未决的争议。口服GLP-1所面临的生物利用度、肝毒性、胃肠道刺激与依从性问题，并不只是GLP-1一条路径的内部工程挑战，它同时也是这些替代机制进入市场的时间窗口。
而站在AACE 2026这一重要节点，笔者认为接下来有几个重要阶段：
2026年Q2至Q4：Foundayo已于4月1日获批、4月6日起开始发货，下一个观察窗口是上市后6–12个月的真实世界处方量、长期依从性数据，以及ACHIEVE-4的MACE/DILI补充安全性报告。FDA批准信中要求补交的哺乳期母乳浓度研究等上市后承诺也需跟踪。“是否获批”已不是问题，“在多大规模的真实人群中维持临床试验观察到的疗效与安全性”才是问题。
2026年全年：Retatrutide七项TRIUMPH Ⅲ期剩余数据将陆续揭盲。三靶点真实世界疗效与耐受性的平衡评估需要完整数据集支撑，仅依据TRIUMPH-4单一试验不足以得出定论。瘦体重保留比与主观疲劳评分将是关键次要观察指标。
2027–2028年：中国本土口服GLP-1（HRS-7535、HDM1002、ASC30）若按当前节奏推进，可能开始递交全球Ⅲ期申请。Ⅲ期样本规模、开发成本，以及与礼来/诺和诺德已有全球数据的对比压力，是国内企业必须面对的现实门槛。
支付方政策、专利悬崖节奏，以及下一代尚未充分进入临床的靶点（胰淀素/Amylin、FGF21、瘦素抵抗通路等）等多重变量相互叠加，更长期的市场前瞻判断还是有很大的不确定性。
另一个角度从药化学层面观察：Orforglipron获批证明Class B GPCR可以被小分子活化，这一技术先例的外溢效应可能比Foundayo本身更具长期意义。胰高血糖素受体（GCGR）、降钙素受体（CTR）、胰淀素受体（AMYR）——这些此前被认为“仅肽可激活”的靶点——小分子成药窗口已经重新打开。未来十年代谢药物研发的深层范式转变，可能不止于“把多肽做成口服”，而是从头设计一套覆盖多靶点的口服小分子组合。
图6：给药途径的突破也将激励更多系统代谢调控的药物创新
数据来源：公开数据整理、AACE大会
回到本届AACE年会现场：当2,200余名临床医生、研究者与产业观察者同时聚焦口服GLP-1的议程时，这种集体关注本身即构成一个历史时刻的见证。从“每周一针”到“每日一片”的过渡并非“即将发生”，在2026年4月的此刻，它已经是一个正在发生、正在铺货、正在改写临床决策的现实。剩下的则是这一转变能以多快的速度、多大的规模触达实际患者群体。
而在口服GLP-1铺开的同时，另一条时间线也已悄然启动：口服Amylin激动剂（ACCG-2671、ACCG-3535）正处于早期临床推进阶段，DACRAs双受体激动剂与INHBE寡核苷酸疗法的口服化尝试也在布局之中。未来数年，当患者从诊室走出、手中握着的那一片药丸，其作用机制未必再局限于GLP-1。更多非肠促胰岛素通路、更多基因层面的干预、更多机制互补的药物组合，将在可预见的窗口期陆续进入大众视野。今天我们所谈论的“口服时代”，或许只是这场代谢疾病治疗未来十年的序幕。
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