HRS-7535

GLP-1受体激动剂作为当前代谢性疾病治疗领域的革命性药物，其创新开发策略正围绕疗效提升、依从性优化、适应症拓展及技术突破四大核心方向展开。 一、技术路径创新：从多肽到小分子，突破给药限制 1.口服小分子药物 传统减重药物多为注射剂型，给患者带来了一定的不便。因此，口服制剂的研发成为新的热点。例如，诺和诺德的口服司美格鲁肽治疗2型糖尿病的适应症已于2024年1月在国内获批上市，其减重适应症也在III期临床研究中。礼来制药的口服非肽类GLP-1R激动剂LY3502970也在进行减重适应症的III期临床研究。口服制剂的研发将极大地提高患者的用药便利性，推动减重药物的普及和应用。 小分子药物具有分子量小、易被酶分解、吸收迅速等特点，在药物研发中具有重要地位。近年来，国内创新药企也在积极探索小分子减重药物的研发。例如，闻泰医药的VCT220片、恒瑞医药/盛迪医药的HRS-7535片等小分子GLP-1R激动剂已进入临床研究阶段。小分子药物的研发将突破多肽药物的局限性，为减重药物的研发提供新的思路。 口服版司美格鲁肽（商品名：口服Wegovy）于2026年1月在美国上市，成为全球首个获批用于体重管理的口服GLP-1受体激动剂。上市仅三周，处方量便实现爆发式增长，第二周处方量环比首周暴涨超500%，展现出极强的市场接受度。诺和诺德采取了积极的定价策略，现金起始价为每月149美元，并通过优惠计划降低商业保险患者的自付费用。公司预计，到2030年，口服GLP-1药物可能占据全球GLP-1市场的三分之一以上。‌ 礼来正在开发其口服GLP-1药物orforglipron。该药物预计将在2026年春季获得美国批准。与诺和诺德的多肽类药物不同，orforglipron是一种非肽类小分子药物，理论上服用时不受进食和饮水限制，且可能具有更优的副作用控制，这被视为其潜在的竞争优势。‌ 优势：相比注射型多肽药物，口服小分子可大幅提升患者依从性，降低使用门槛。例如，礼来的Orforglipron和辉瑞的Danuglipron作为全球主流技术路线，已展示出潜力。 国内进展：恒瑞医药、华东医药等企业的口服小分子GLP-1R已进入II期临床，通过结构优化（如罗氏的CT-996路线）提升药效和安全性。中国医药企业正加速布局口服GLP-1赛道，多家公司已进入临床阶段。例如，恒瑞医药的HRS-7535片已获国家药监局批准开展临床试验；歌礼制药的ASC30是全球首款兼具口服和长效皮下注射给药方式的小分子GLP-1R激动剂，其治疗肥胖症的II期研究已完成；硕迪生物的Aleniglipron在IIb期临床试验中展现出显著的减重效果。此外，先为达生物、复星医药、华东医药等企业也在该领域有研发布局。‌ AI助力：德睿智药通过AI技术加速研发，其口服小分子MDR-001在19个月内完成临床前到II期研究，成本降低50%以上。 2.GLP-1RA长效化 GLP-1类药物的长效化是提升患者用药依从性和治疗效果的关键发展方向，主要通过优化药物分子结构以延长半衰期、减少给药频率来实现。近年来，该领域取得了显著进展，从每日注射发展至每周甚至更长间隔给药。   长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺 AM树脂，Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，层析设备，DAC柱及制备色谱装置。联系：15771973009（微信同）。 GLP-1类药物长效化的主要方法 ‌ 分子结构改造‌：这是实现长效化的核心策略。通过基因工程技术对GLP-1分子进行修饰，例如：  ‌Fc融合技术‌：将GLP-1类似物与免疫球蛋白G（IgG）的Fc片段融合，利用FcRn受体的再循环机制，显著延长药物在体内的半衰期。例如，依苏帕格鲁肽α就采用了IgG2 Fc片段设计，使其半衰期长达204小时‌ 。 ‌ 脂肪酸化/脂质化‌：在GLP-1分子上连接脂肪酸链，增加其与血浆蛋白（如白蛋白）的结合力，从而减缓肾脏清除和酶降解速度。 ‌氨基酸序列修饰‌：替换易被酶（如DPP-4）降解的氨基酸位点，提高分子的稳定性。 ‌制剂技术‌：开发缓释或控释制剂，如将药物包裹在可生物降解的聚合物微球中，实现药物在皮下组织的缓慢释放。 2025年1月获批的‌依苏帕格鲁肽α‌，作为我国首个拥有自主知识产权的人源超长效GLP-1RA，其半衰期长达204小时，为实现‌每周一次或每两周一次‌的给药频率提供了可能，极大提升了患者的用药便利性‌ 。 ‌真实世界研究证实，与日制剂相比，周制剂能显著提高患者的治疗依从性和持续性，并带来更优的血糖控制效果‌ 。目前，业界正积极研发半衰期更长、给药间隔更久的下一代GLP-1RA，以进一步解放患者，改善长期管理体验‌。 二、多靶点设计：从单靶点到多靶点协同增效 1.双靶点及三靶点药物 当前已上市的多靶点GLP-1药物主要为GLP-1/GIP双靶点激动剂（如替尔泊肽）和GLP-1/GCG双靶点激动剂（如玛仕度肽）。‌ 未来研发趋势正朝着更长效、更便捷的给药方式（如口服剂型）以及三靶点激动剂等方向发展。‌ ‌GLP-1/GIP 双靶点激动剂‌：这是目前临床应用最成熟的双靶点设计。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体激动与GLP-1受体激动协同作用，能显著增强减重效果并改善血糖控制。‌替尔泊肽‌（Tirzepatide，商品名：Zepbound/Mounjaro）是全球首个获批的此类药物，由礼来公司开发，已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖症。‌ 国内多家企业如豪森药业（HS-20094）、华东医药（HRS9531）、博瑞医药（BGM0504）等也正在开发同类产品。‌  GLP-1/GCG 双靶点激动剂‌：GCG（胰高血糖素）受体激动主要促进肝脏脂肪分解和能量消耗，因此该类药物在改善脂肪肝、降低内脏脂肪方面可能更具优势。‌玛仕度肽‌（Mazdutide）是这一类别的代表性药物，由信达生物开发，其设计更适合合并脂肪肝、腹型肥胖的患者。‌  GLP-1/GCG/GIP 三靶点激动剂‌：这是更前沿的开发方向，旨在通过同时激活三个受体，实现更全面的代谢调控。目前全球范围内已有多个三靶点激动剂进入临床研究阶段，但尚未有药物获批上市 2.适应症扩展 目前已上市或申报临床适应症主要集中在糖尿病及减重中，还更多的适应症只有及格别的临床阶段候选药物在开发中。 ‌2型糖尿病（T2DM）‌：作为核心适应证，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已广泛用于单用或联用二甲双胍、磺酰脲类等口服降糖药疗效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制。‌  肥胖症或超重管理‌：部分GLP-1RA（如利拉鲁肽3.0mg/d、司美格鲁肽2.4mg/w）已获批准用于成人体质量管理，适用于BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²伴有并发症的患者，通过增强饱腹感、减少摄食实现减重。‌  心血管保护‌：利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽等被批准用于降低伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（如心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）风险。‌ 高血压合并超重或肥胖‌：恒瑞医药自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535已于2026年1月获批开展Ⅲ期临床研究，旨在探索其对高血压合并超重或肥胖患者的降压与减重双重获益。‌ 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）‌：临床研究证实，利拉鲁肽和司美格鲁肽可通过改善高血糖和减轻体重，减缓T2DM合并NAFLD患者的肝纤维化进程。‌  多囊卵巢综合征（PCOS）‌：GLP-1RA因能减轻体重、改善高雄激素血症及代谢参数，已被探索用于PCOS的治疗。‌  肾脏保护‌：对于合并慢性肾病的2型糖尿病患者，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等具有肾脏获益证据的GLP-1RA可被推荐使用，以延缓肾病进展。‌ 三、产业链与商业化策略 1.上游原料药需求激增 GLP-1RR多肽药物产能扩张带动保护氨基酸、脂肪酸侧链等原料需求，多肽固相合成树脂，DAC柱及工业制备色谱装置，纯化填料及反向色谱纯化时所需的各种有机溶剂等市场激增。长期大量供应各种多肽固相合成树脂：如2-CTC树脂，wang树脂，Rink 酰胺 AM树脂，Sieber 树脂等，同时供应各种多肽、重组蛋白、抗体纯化填料，层析设备，DAC柱及制备色谱装置。联系：15771973009（微信同）。 2.价格与市场定位 价格策略：参考胰岛素年费用约8000元，GLP-1药物需平衡成本与定价，尤其是在医保覆盖有限的情况下。同时国内已提交上市申请的司美格鲁肽就有9款（国产申报上市的9款司美格鲁肽），还有几十款GLP-1RA在临床开发阶段，这些候选药物在近几年会集中上市，未来3年预估会有超过20款GLP-1RA药物获批上市，市场竞争非常激烈，合理的市场定位及价格机制，一定程度上能保持一定的竞争力。 消费属性拓展：针对健康人群的减重需求，开发安全性更高的产品（如减少肌肉流失、降低停药反弹风险）。针对不同的消费需求，需平衡好消费的偏好性，用药便利性，安全性，副作用最小化的药物设计及制剂类型。 四、未来趋势与挑战 1.未来发展挑战‌ ‌ 可及性与高昂费用‌：GLP-1类药物价格昂贵，例如在美国，部分减重药物的月费用超过1300美元，而许多保险计划并不覆盖其减肥适应症，这导致了严重的区域不平等和患者负担问题，限制了药物的广泛可及性‌ 。 ‌ 副作用与长期安全性‌：常见的胃肠道副作用（如恶心、呕吐、便秘）发生率高达20%-30%‌ 。此外，药物存在严重禁忌症，例如禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者。长期使用后的停药反弹问题也备受关注，研究显示停药后普遍会出现体重反弹，可能需要终身用药‌ 。 ‌ 供应与市场管理‌：市场需求爆发式增长，曾导致供应短缺（如诺和诺德2021年经历的教训），如何平衡产能、避免短缺，同时应对仿制药和竞争对手的挑战，是药企需要持续应对的难题‌ 。 ‌ 2.核心发展趋势‌ ‌ 口服制剂的崛起‌：口服给药是提升患者依从性和扩大患者群体的关键方向。诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）已上市，而礼来的口服GLP-1药物Orforglipron等在研产品在临床试验中展现出优异的减重效果（如36周减重达14.7%），预计将在未来几年内获批‌ 。诺和诺德预测，到2030年，口服GLP-1药物可能占据全球GLP-1市场的三分之一以上‌ 。 ‌ 多靶点激动剂的突破‌：开发作用于多个受体的药物以增强疗效是重要趋势。礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，GIP/GLP-1双靶点激动剂）已上市，其减重效果优于单靶点药物。诺和诺德也在推进CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽）等复方制剂，临床试验中实现了平均减重22.7%的显著效果‌ 。 ‌ 长效化与新型给药系统‌：为减少注射频率、提升患者依从性，超长效注射剂（如实现每月一次注射）和新型口服制剂是研发重点‌ 。 ‌ 适应症的拓展‌：GLP-1类药物的潜力正从糖尿病和肥胖，向心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默病及慢性肾脏病等领域拓展，有望为更多患者带来获益‌ 总结 GLP-1药物的创新开发已进入“疗效+便利性+可及性+技术突破”综合竞争阶段。未来，小分子口服剂型、长效多靶点药物、AI驱动的研发模式将成为核心方向，而适应症拓展和全球化布局则是企业实现差异化突围的关键。随着银诺医药等本土企业的突破，中国在GLP-1领域的全球影响力有望进一步提升。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，部分内容摘自网络及AI生成。此公众号任何时候都不保证文中描述内容的可靠性，不可直接作为决策内容，生物制药合伙人不对任何主体因使用本文内容而导致的任何结果承担责任。 公众号已建立“生物药工艺开发技术交流”微信群，添加小编微信514099167 加入，加微信时备注姓名-单位-岗位，非生物制药行业人员勿扰。 生物制药合伙人 扫码关注我们 ID：zpt_Partner W：514099167 分享，点赞，在看！为生物制药人三连击！